练习要点
囊性纤维化(Cystic fibrosis, CF)是一种外分泌腺功能疾病，涉及多个器官系统，但在未经治疗的患者中，主要导致慢性呼吸道感染、胰腺酶功能不足和相关并发症。肺受累(见下图)发生在90%的新生儿期幸存的患者。终末期肺病是死亡的主要原因。
患有晚期囊性纤维化的患者的胸部射线照片。注意标记过的流血，血频加厚和双侧渗透，具有支气管扩张的证据，尤其是上裂片。
症状和体征
诊断时的中位年龄为6-8个月;然而，诊断年龄差异很大。临床表现因患者的年龄而异。
胃肠道症状可能包括以下几种:
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Mechonium Ileus.
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腹部膨胀
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肠梗阻
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增加粪便频率
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没有茁壮成长(尽管有足够的胃口)
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胀气或臭味的扁平扁平扁平，脂肪斑
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复发性腹痛
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黄疸
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Gi Bleeding.
呼吸道症状可能包括:
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咳嗽
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经常发生的喘息
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复发性肺炎
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非典型哮喘
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呼吸困难的呼吸困难
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胸痛
泌尿生殖系统症状可能包括以下几种:
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隐睾或鞘膜积液
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延迟二级性发展
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闭经
身体迹象依赖于各种器官的参与程度和疾病的进展，如下：
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鼻子 - 鼻炎，鼻息肉
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肺系统-呼吸急促，呼吸窘迫伴收缩，喘息或噼啪，咳嗽(干燥或产生粘液或化脓痰)，胸径前后增大，杵状突起，发绀，叩诊时胸部超共振
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胃道 - 腹胀，肝脾肿大，直肠脱垂，皮肤干燥，嵌入式
看到临床表现有关详细信息。
诊断
CF诊断的要求包括基因检测阳性或汗液氯化物检测阳性，以及以下条件之一:
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典型的慢性阻塞性肺疾病（COPD）
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记录的外分泌胰腺功能不全
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阳性家族史(通常是受影响的兄弟姐妹)
汗液氯化物试验的参数如下:
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参考值小于40 mmol / l
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高于60 mmol/L的氯化物与CF是一致的
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40-60 mmol/L被认为是临界值，必须重复试验
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在3个月或更小的婴儿中，30-60 mEq/L被认为是临界值，需要重新检测 [1]
可能有帮助的影像学研究包括以下内容:
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射线照相（胸部，窦，腹部）
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胸部CT检查(未建议作为CF的常规检查方式)
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超声检查
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对比钡灌肠
可能有保证的其他测试如下：
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基因分型
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鼻势差测量
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肺功能测试
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支气管肺泡灌洗
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痰液微生物学
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免疫反应性的胰蛋白酶原
看到检查有关详细信息。
管理
CF治疗的主要目标包括:
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通过控制呼吸道感染和清除呼吸道粘液，尽可能保持肺功能接近正常
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提供营养治疗(如补充酶、多种维生素和矿物质)以维持适当的生长
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管理的并发症
CF的轻度急性肺加重可通过以下措施在家成功治疗:
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增加气道清理的频率
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吸入支气管扩张剂治疗
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胸部物理治疗和体位引流
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增加粘液溶解剂多纳酶的剂量
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使用口服抗生素(如氟喹诺酮类)
治疗CF的药物包括:
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胰酶补充剂
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多种维生素(包括脂溶性维生素)
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黏液溶解的
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雾化，吸入，口服或静脉抗生素
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支气管扩张剂
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抗炎剂
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治疗相关疾病或并发症的药物(如胰岛素、双磷酸盐)
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设计为氯化物运输中的异常（例如，Ivacafacter [2]）
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吸入食盐水
治疗以下呼吸并发症可能需要外科治疗：
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呼吸-气胸，大量复发或持续性咯血，鼻息肉，持续性和慢性鼻窦炎
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肠-胎粪肠梗阻，肠套叠，胃造瘘管放置补充喂养，直肠脱垂
肺移植适用于终末期肺病的治疗。 [3.]
背景
囊性纤维化(CF)是白人最常见的致命遗传性疾病。 [4]囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，大多数基因携带者无症状。
囊性纤维化是一种外分泌腺功能疾病，涉及多个器官系统，但在未经治疗的患者中，主要导致慢性呼吸道感染、胰腺酶功能不足和相关并发症(见临床)。90%新生儿期存活的患者发生肺部累及。终末期肺病是死亡的主要原因。
囊性纤维化的诊断是基于典型的肺表现、胃肠道表现、家族史和汗液氯化物检测结果阳性(见检查结果)。新生儿囊性纤维化筛查在美国是普遍的。由于囊性纤维化的复杂性和多系统累及以及需要专家的护理，建议在具有多学科护理团队的专科中心(即囊性纤维化中心)进行治疗和后续护理(见治疗)。
病理生理学
囊性纤维化是由囊性纤维化基因缺陷引起的，该基因编码一种蛋白质跨膜电导调节因子(雌性生殖道)，作为氯离子通道，受环磷酸腺苷(cAMP)调节。突变雌性生殖道基因导致camp调节的氯离子在粘膜表面上皮细胞间的转运异常。
六类缺陷的产生雌性生殖道突变已经描述如下 [5]：
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完全没有合成CFTR蛋白
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蛋白质成熟缺陷和早期降解(由最常见的突变引起，ΔF508)
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紊乱的调节（减少ATP结合和水解）
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氯化物电导或沟道门控有缺陷
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由于启动子或剪接异常而导致的转录减少
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加速细胞表面通道的转换
雌性生殖道突变的外显率很低。这意味着基因型不能预测疾病的模式或严重程度。
有缺陷的CFTR导致氯化物分泌减少，并在上皮细胞上增加了钠和水的重吸收。由此产生的上皮衬里液的高度降低，减少粘液的水合，粘液粘贴到细菌的粘液，其促进感染和炎症。分泌物在呼吸道，胰腺，胃肠道，汗腺和其他外分泌组织增加粘度，这使得它们难以清晰。
大多数囊性纤维化患者具有严重的慢性肺病和外分泌胰腺功能不全。其他表现形式包括以下内容：
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鼻息肉病
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Pansinusitis.
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直肠脱垂
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慢性腹泻
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胰腺炎
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胆石病
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肝硬化或其他形式的肝功能障碍
鼻窦病
CFTR故障导致鼻窦疾病的确切机制尚不完全清楚。氯离子不能排出体外，钠离子被过度吸收，水被被动吸收。这会使粘膜表面干燥，改变正常黏液层的黏度，从而导致窦口阻塞。 [6]
这些患者中存在额外的异常，包括睫状体功能障碍，增加的炎症介质，增加殖民化假单胞菌铜绿假单胞菌，所有这些都进一步损害正常的鼻窦间隙和通气。 [7]慢性窦感染和炎症是净结果。
肺部疾病
大多数与囊性纤维化相关的死亡是由进行性和终末期肺部疾病引起的。囊性纤维化患者的肺在子宫内、出生时、出生后、感染和炎症发作前均正常(呼吸道粘膜下腺管扩张除外)。出生后不久，许多囊性纤维化患者会发生肺部感染，引发炎症反应。感染形成了一种独特的菌群。感染和中性粒细胞炎症循环往复。
中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)切割补体受体CR1、C3bi和免疫球蛋白G (IgG)导致调理吞噬失败，导致细菌持续存在。NE还导致上皮细胞产生中性粒细胞趋化性白细胞介素(IL) -8和弹性蛋白降解，并作为分泌剂，从而导致炎症和感染、结构损伤、气体交换受损，并最终导致终末期肺病和早期死亡。
一项研究报告称，暴露于二手烟对囊性纤维化患者肺功能的横断面和纵向测量均有不利影响。 [8]的变化雌性生殖道囊性纤维化修饰基因(转化生长因子β1)会放大吸入二手烟的负面影响。
肠疾病
缺陷雌性生殖道随着水进入肠道，氯的分泌会减少。这可能导致出生时的胎粪性肠梗阻和生活后期的远端肠梗阻综合征(DIOS)。
此外，其他病理疾病使顶氯化物和水分泌与疾病之间的简单关系使其复杂化。胰腺功能不全降低了肠内容物的吸收。
与炎症、瘢痕和狭窄相关的机械性问题可能使患者容易产生肠内容物淤积，导致粪便嵌塞引起肠梗阻或肠套叠。可能形成粘连，导致完全阻塞。完全梗阻可能需要切除，导致回肠远端吸收上皮丧失。
Mechonium Ileus.
囊性纤维化和胎粪肠梗阻胎儿的胎粪黏度增加，含水量降低。虽然CFTR离子通道缺陷可能导致肠内内容物脱水，但胎儿肠内黏液分泌的发育顺序尚不完全清楚。
胎粪性肠梗阻患者胎粪蛋白含量高于对照组，碳水化合物含量低于对照组。白蛋白是胎粪肠梗阻婴儿胎粪中的主要蛋白，其含量比正常高5-10倍。 [9]此外，肝脏的腔内谷氨酸转化酶（GGTP）和5'-核苷酸酶的产生显着增加，其进入胎核，并促进迁移迁移率。
将白蛋白添加到正常胎膜使其成为粘性;加入胰蛋白酶液化粘虫质量。这导致了这种信念，即胰酸的不足在梅诺伊利斯的发病机制中发挥了核心作用，尽管胰腺功能不全不是MeConium Ileus中胎膜异常的唯一原因。然而，1988年，Lands等人报告了2名患有囊性纤维化和患者的婴儿，年龄9岁和11个月，他们没有显示出胰腺功能不全的临床证据。 [10]
在1992年建立的囊性纤维化小鼠模型中，新生小鼠在出生时有严重的肠梗阻，肺或胰腺受累很小。这些动物研究支持胎粪性肠梗阻可能发生在胰腺活动充分的病人的概念。胎粪肠梗阻与胰腺疾病严重程度之间缺乏一致性，提示腔内肠内因素有助于胎粪肠梗阻的发展。
肠蠕动异常也可导致胎粪性肠梗阻的发生。部分囊性纤维化患者小肠转运时间延长。除囊肿性纤维化外的其他疾病，其中肠道蠕动异常(例如，Hirschsprung病慢性肠假性梗阻)与胎粪肠梗阻样疾病有关，提示肠蠕动减少可增加水的再吸收，从而有利于胎粪肠梗阻的发展。
胰腺疾病
作为正常消化的一部分，胃酸被胰腺碳酸氢盐中和，导致胰腺酶作用的最佳pH值。分泌素刺激引起的碳酸氢盐分泌减少已在胰腺功能不足和充分性囊性纤维化患者中得到证实。碳酸氢盐分泌减少影响消化，因此内源性或外源性胰酶都不能在其最佳pH下工作。
其他因素，如降低含水量的分泌物，蛋白质沉淀，以及导管和癌症的堵塞，防止胰酶到达肠道。胰腺的自化偶尔会导致胰腺炎。
大多数囊性纤维化患者（90-95％）具有胰腺功能不全，并存在消化症状和/或未能在生命中茁壮成长。然而，胰腺功能不全的发病变化，并且可能发生在6个月的患者中。有些患者从未产生胰腺功能不全。
胰腺功能不全的患者通常存在于与喂食后的恶臭，油腻的粪便，油腻，喂养后胀气和肠道疼痛的频繁粪便差。增加的能量摄入需求在基线上增加，增加了慢性病的能量摄入需求，难以缓和因吸收不良而持续的能量摄取，与持续肺炎相关的厌食导致体重增加差。
胰腺功能不全使患者容易对脂溶性维生素A、D、E和k吸收不良。这些维生素的任何一种缺乏症都可能在诊断前出现，也可能是该病的后期并发症。
肝脏疾病
衬里胆管衬里的上皮细胞中没有功能性CFTR导致氯化物分泌减少，减少水和氯化物的被动运输，导致胆汁粘度增加。胆管导管可以用分泌物堵塞。如果这种过程是广泛的，可能发生妨碍食管静脉曲张，脾肿大和过度抑制的阻塞性肝硬化。
由于其他器官的参与，肝脏的继发性也可能发生。例如，营养不良可能与肝脏脂肪变性有关，并且由慢性缺氧引起的右心力衰竭可能导致肝脏被动充血。
胆囊结石在囊性纤维化患者中比在年龄匹配的对照组中更为普遍。有囊性纤维化的年轻人中有15%的人患有胆结石，而与他们的胰腺功能状况无关。胆囊粘蛋白异常和胆汁酸吸收不良在PI患者导致较高的胆结石发生率。
泌尿生殖病疾病
先天性输精管缺乏可导致男性不育。男孩可出现隐睾或鞘膜积液。女性的生育能力可能下降。严重营养不良或肺受累的女性可发生闭经。
病因
囊性纤维化是由缺陷引起的常染色体隐性疾病雌性生殖道基因，它编码一种作为氯离子通道的蛋白质，也调节其他离子在上皮细胞顶端表面的流动。1989年，通过连锁分析，将CF位点定位到人类7号染色体长臂q31波段。 [11]
到目前为止,1893年雌性生殖道已识别突变。 [12]北欧血症患者的一半是ΔF508突变的纯合，这是缺失在氨基酸508处的单一苯丙氨酸残基的缺失雌性生殖道基因(II类缺陷)。另外25%-30%有一个ΔF508的副本加上另一个突变。 [13]
某些等位基因在特定群体中以较高的频率聚集。例如，W1282X在德系犹太人中很常见，而A455E在荷兰人和魁北克北部的个人中也很常见。Δ1152H是德系犹太人和其他犹太族群中第三普遍的等位基因。Δ1152突变在犹太人群中的流行率占所有人群的5.2%雌性生殖道突变。
雌性生殖道突变导致camp调节的氯离子在粘膜表面上皮细胞间的转运异常。上皮细胞的氯离子传导失败和相关的水运输异常导致呼吸道、胰腺、胃肠道、汗腺和其他外分泌组织的粘性分泌物。这些分泌物粘度的增加使它们难以清除。
基因型 - 表型相关性证明ΔF508纯合子几乎总是赋予胰腺外分泌功能不全。具有1或2份的畸形突变拷贝（例如，R117H）的个体往往是胰腺足够的并且具有较温和的疾病。
胎粪性肠梗阻的发生率在ΔF508纯合子或ΔF508 + G542X的患者中较高．相反，并不是所有具有这些基因型的患者都有胎粪性肠梗阻，所以其他的非雌性生殖道因素必须参与Meconium Ileus发病机制。
基因型与表型的不完全相关性表明，器官功能障碍的环境因素或最近才被发现的修饰基因。 [14]改性剂基因的作用得到了肠梗阻肠梗阻最常具有2或更多CFTR改性剂基因异常的新生儿的作用。相比之下，老年儿童主要因环境因素而发展梗阻，例如引入造成狭窄的胰酶。 [15，16]
鼠CF模型的研究表明，肥大细胞和中性粒细胞的增加作为免疫应答的一部分。例如，Kitl.基因在肥大细胞的分化中起着至关重要的作用MCPT2．另一个研究重点是促进中性粒细胞外渗的蛋白选择素和细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)。中性粒细胞和肥大细胞释放蛋白酶、前列腺素和组胺，影响粘液的产生。
一种研究模型CFTR-基因敲除小鼠强调了MCLCA3在脚杯细胞中的表达。该基因影响粘液产生以及其他活性，并注意到这些小鼠中的表达减少。这种缺陷的校正增加生存和肠道疾病减少。在人类中，该发现可以转化为诸如校正修饰基因的应用（例如，HCLCA1)，以改善CF患者的预后。 [17]
其他的基因修饰包括a129 / sv.在小鼠中产生较温和的CF炎症反应的等位基因贡献，可能与染色体1、9和10有关。这些基因和过程的调控有助于解释类似基因突变的表型变异性范围。
流行病学
囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病。据估计，白种人的杂合子频率高达二十分之一。2个杂合子双亲的每个后代都有25%的机会发展成囊性纤维化。
囊性纤维化是白人人口中最常见的致死性遗传疾病。在美国，普遍存在如下：
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北欧白人-每3,200-3,500人1例
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西班牙裔-每9,200-9,500人1例
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非洲裔美国人每15000 - 17000人1例
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亚裔美国人 - 每31,000人口1例
全球发病率在英格兰地区的每377家每377份活产率均为每90,000名亚洲夏威夷的亚洲活产。与亚洲人或非亚洲人或非人类相比，亚裔美国人或非洲裔美国人群的频率更高，反映了白色的混合物。 [18]
种族人口统计学
的分布雌性生殖道突变因患者的背景而异;例如，ΔF508是北欧北欧的白人人口中最常见的突变。尚未报告尚未报告不同种族素的不同种族的临床特征的变异性。
黑人和白人的临床表现相似，但黑人患者的营养状况较差。与白人相比，黑人囊性纤维化患者诊断时更年轻，营养状况和肺功能更差。这是遗传因素还是社会经济因素尚不清楚;低社会经济地位与囊性纤维化患者的肺预后显著恶化相关。
性别人口统计学
与雄性相比，患有囊性纤维化的女性患有肺功能的恶化，随着死亡的增加和年龄的平均年龄而增加。 [19]尽管已经有人提出，女性青春期激素分泌的增加可能会干扰免疫系统的防御机制，从而促进进行性肺累及，但囊性纤维化患者的免疫系统基本上是完整的。
预后
在世界范围内，囊性纤维化患者的中位生存年龄因国家而异;在美国是最高的。 [20.]中位生存年龄为36.9岁，但在过去几十年里，内科和外科治疗方案的进步改善了预后。今天在美国出生的囊性纤维化患者预计可以存活40年以上。 [21]男性中位生存期比女性更高。
按照目前的治疗策略，80%的患者应该会成年。然而，囊性纤维化仍然是一种限制生命的疾病，而且治疗这种疾病的方法仍然难以捉摸。
临床介绍，诊断，症状严重程度的年龄和疾病的疾病进展涉及均广泛变化。汗液异常可能导致中暑和盐耗尽，特别是在婴儿中。与慢性鼻窦炎和鼻息息肉相关的粘膜和粘膜胶质蛋白可引起窦壁的侵蚀，导致粘液含量的空间效果或相关并发症的CNS并发症。 [22]
GI道并发症包括胰腺受累。胰腺组织损伤导致糖尿病8-12％的糖尿病患者超过25年的患者。过量给予外源性胰酶酶可能导致纤溶血糖疗法。肠道并发症的范围从梅诺伊氏菌与新生儿期间的相关并发症（患有囊性纤维化的12％的新生儿）到远端肠梗阻综合征，直肠脱垂，消化性溃疡和胃食管反流．
肝脏受累可能导致脂肪肝（30-60％的患者），局灶性胆汁肝硬化，多环胆汁性肝硬化和相关门静脉高血压。门静脉高压偶尔通过食管别变导致死亡。囊性炎症患者患者患者患者患者患者患者患者患者比其他人更高。
青春期延迟和生育率下降是其他并发症;由于输精管发育不全，大多数雄性无精子症。女性的生育能力可能只是轻度受损，许多有囊性纤维化的女性成功怀孕的报道。
肺部疾病的严重程度决定预后和最终结果。肺受累是进行性的:开始时为支气管炎、细支气管炎，然后是支气管扩张，肺受累导致肺心病和终末期肺部疾病。死因通常是呼吸衰竭和肺心病
一项对1959年至2008年英格兰和威尔士因囊性纤维化而死亡的6750人的回顾报告称，与男性和高社会经济地位相比，女性和低社会经济地位与较差的结果相关。 [23]
对1517例囊性纤维化患者的研究患者在英国囊性纤维化登记处注册表明，较低的肌肉质量，较短的身材和低体重指数与增加的死亡率相关。 [24]
在一项前瞻性观察研究中，来自囊性纤维化基金会注册中心的3142名患者在4岁时的年龄百分位数体重与改善临床结局(包括肺功能、囊性纤维化并发症更少和18岁前更好的生存率)相关。 [25]
患者教育
在初次诊断时提供咨询，包括有关遗传和后续妊娠复发风险的信息，并指导患者和家长适当的气道清理技术和胸部物理治疗的需要。此外，指导患者和家长使用各种药物输送设备，如阀门保持室和雾化器，以及调整胰酶剂量的方法。
讨论何时与患者和父母联系囊性纤维化中心人员（例如，用于急性肺癌或并发症），并准备律师的家庭，了解诊断对父母，兄弟姐妹和大家庭成员的影响．
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患有晚期囊性纤维化的患者的胸部射线照片。注意标记过的流血，血频加厚和双侧渗透，具有支气管扩张的证据，尤其是上裂片。
