小儿混合性结缔组织病

Sharp等人首次提出混合性结缔组织病(MCTD)作为一种单独的自身免疫性疾病最初的定义确定了具有特定自身抗体谱的患者，高滴度的抗u1核糖核蛋白(70-kD)自身抗体(抗rnp Ab)，但没有抗smith自身抗体(抗sm Ab)，与特定的临床标准相关。Alarcon-Segovia, Villareal和Kasukawa等人随后提出了两套备选标准。[2,3]对比上述三组标准和由Kahn等人开发的第四组标准的敏感性和特异性，表明Kahn和Alarcon-Segovia标准对疾病诊断的敏感性和特异性最高。[4]

在儿科，Kasukawa标准在已发表的系列中使用最频繁，要求更保守。混合性结缔组织病仍然是一种有争议的诊断。一些风湿病学家将混合性结缔组织病视为一种单独的疾病;另一些人将这种疾病归类为未分化结缔组织疾病或重叠综合征，它可能具有狼疮、进行性系统性硬化症、类风湿关节炎和肌炎的特征，但不应该有自己的单独名称。(5、6)

1993年，Mairesse等人描述了一种特异性73-kD热休克蛋白的自身抗体，这种抗体仅在混合性结缔组织病患者中高水平存在，为混合性结缔组织病作为一个独特实体的概念提供了支持这种自身抗体在进行性系统性硬化症和类风湿性关节炎患者中被发现水平降低。在系统性红斑狼疮(SLE)或肌炎患者中未发现大量的自身抗体。这一发现没有被重复，必须谨慎解释。然而，作者将混合性结缔组织病重新定义为“一种与抗u1 - 68kd抗体显著相关的核心轻微症状(如雷诺现象、肿胀的手指、轻度肌炎和关节炎)，定义为一种最终可能与主要结缔组织病特征重叠的未分化结缔组织(UCTD)疾病。”

混合结缔组织病虽然令人困惑，但可能最好的方法是将其视为主要以雷诺现象和抗rnp抗体为代表的未分化结缔组织病。

这种疾病可能演变为几种主要结缔组织疾病之一或主要结缔组织疾病的重叠综合征。这种疾病的发展需要医生仔细评估并不断重新评估患者，以预测变化，并提供早期干预和适当的药物治疗。

混合性结缔组织病具有几种自身免疫性疾病的特征更多详情请参见青少年类风湿性关节炎，新生儿狼疮和儿童皮肤性红斑狼疮，系统性红斑狼疮，系统性硬化症，干燥综合征，皮肌炎和骨化性肌炎。

混合性结缔组织病的具体病因尚不明确研究表明，许多因素，包括遗传、激素和环境，有助于自身免疫综合征的发展。

混合结缔组织病的标志是存在自身抗体的U1小核核糖核蛋白，特别是70 kda的U1蛋白。在细胞死亡或凋亡过程中，70-kDa蛋白被caspase-3切割成一个小的40-kDa蛋白。几个研究小组已经描述了这种凋亡形式。

特异性抗rnp自身抗体优先结合凋亡形式的U1蛋白已在一组混合性结缔组织疾病患者(53名测试中的29名)中得到证实。此外，自身抗体的浓度在疾病早期很高，并随着时间的推移而降低，这表明它与疾病发病相关或代表了一个煽动事件。

美国数据

在一篇文献综述中，Michels统计了224例混合性结缔组织病。[9]儿科发病的混合性结缔组织病估计占所有病例的四分之一。主要城市的大多数大型儿科风湿病中心都有5-15个活跃的儿科病例，尽管一些研究估计混合性结缔组织病占所有儿科风湿病患者的0.6%。

美国的数据来源于国际数据。

与种族，性别和年龄相关的人口统计数据

儿童混合性结缔组织病的种族分布尚未见报道。文献表明，没有基于种族的特定保护或倾向。

混合性结缔组织病以女性为主，这是其他自身免疫性疾病的典型特征。三篇已发表的儿童混合性结缔组织病系列报道称，105例患者中有89例为女性，或男女比例约为6:1。

根据定义，儿童发病的年龄范围小于16岁。不排除具体发病年龄。根据报道的儿科系列，发病的中位年龄为12岁。最年轻的发病年龄为2岁。最近一项15年的回顾性研究得出的结论是，疾病发病的平均年龄为10.7岁

一般认为预后与小儿狼疮相似。混合结缔组织疾病的初步描述不包括肾脏疾病，而且预后被认为比主要结缔组织疾病要好得多。然而，符合混合性结缔组织病标准的患者有肾脏疾病，主要器官表现的发病率和死亡率相当高。在混合性结缔组织病中，儿童的情况似乎比成人好。

个别患者似乎有严重或轻微的病程。

预后也取决于哪种疾病表现更突出(如心肌炎、肺部疾病、肾脏疾病)。

发病率和死亡率

文献描述了小儿混合性结缔组织病，从个案报告到小系列。死亡率为0-50%。米歇尔斯的研究发现，死亡率为7.6%最近的数据估计，儿童死亡率为每千人口3-4人，成人死亡率为每千人口12-23人。严重器官受累包括47%的肾脏疾病患者，54%的限制性肺部疾病患者和29%的胃肠道疾病患者。虽然罕见，但据报道，由脑病、心肌病、心包炎和肺动脉高压引起的发病率与显著的死亡风险相关。

并发症

混合性结缔组织病的并发症取决于所涉及的器官系统和免疫抑制治疗的不良反应和风险。混合性结缔组织病患者有感染、心血管疾病和狼疮、进行性系统性硬化症和肌炎并发症的风险。

Witczak等人研究了50例儿童混合性结缔组织病患者15年的心功能。左、右心室功能不全。左心室功能障碍与较高的疾病活动性和较长的泼尼松龙治疗时间显著相关

患者和家属必须对疾病、潜在的严重程度、疾病和治疗的并发症有全面的了解。混合性结缔组织病患者的治疗很困难，尤其是青少年患者。医生、父母和/或护理人员应该预料到包括抑郁和不服从的问题。他们必须准备好与患者一起努力，以获得更好的结果。

Knight等人旨在分析儿童系统性红斑狼疮和混合性结缔组织疾病患者抑郁和焦虑的患病率，并确定其与医疗保健利用的关系。抑郁和焦虑症状在SLE/MCTD患者中普遍存在，自杀意念在SLE/MCTD患者中明显比健康受试者更常见。尽管症状普遍，但先前的心理健康治疗率很低，有抑郁症状的PCP就诊频率较低。作者得出结论，需要进一步调查有症状的青少年SLE/MCTD的精神卫生保健障碍和干预策略

混合性结缔组织病(MCTD)最常见的表现是儿童多发性关节炎、全身不适和雷诺现象。

患者可能出现以下症状:

• 皮肤硬化(通常局限于手指，但可以更广泛)

• 腊肠的手指

• 近端肌肉无力

• 皮疹(手指溃疡或凹坑，哥特伦丘疹)

• 血管性皮疹(通常是可触及的紫癜性皮疹)

• 吞咽困难

• 胃食管反流病(GERD)症状

• 发热

• 类风湿结节

• 淋巴结病

• 脱发

• 毛细管扩张

• 头疼

详细的体检是至关重要的除自身抗体状态外的分类标准依赖于临床检查和诊断试验。考虑以下因素进行诊断:

• 脱发

• 胸膜炎性胸痛

• 心包摩擦音

• 关节炎

• 雷诺现象的现象

• 颧骨的皮疹

• 瘀斑的皮疹

• 肌肉无力

• 手部肿胀(尤其是背部)

• 三叉神经病变

• 肢端硬化或硬化性皮肤变化

• 上腹部压痛

诊断标准

以下是几位作者发表的诊断混合性结缔组织病的标准。[1,2,3,14]

锋利的标准

• 明确诊断需要4个主要标准，抗U1 RNP阳性大于1:4000，抗sm Ab阴性。U1 RNP是与本证相关的特异性RNP蛋白。

• 可能诊断需要3个主要标准或2个主要标准(必须来自列出的前3个主要标准)和2个次要标准加上抗u1 RNP大于1:1000。

• 可能的诊断需要3个主要标准，而没有疾病的血清学证据，如果抗u1 RNP大于1:100，则需要2个主要标准或1个主要标准和3个次要标准。

  • 主要标准包括严重肌炎、肺受累(肺对一氧化碳的扩散能力为正常的70%、肺动脉高压、肺活检显示增生血管病变)、雷诺现象或食管动力障碍、手部肿胀或手硬、抗u1 RNP最高(>1:10 000)且抗sm Ab阴性。

  • 次要标准包括脱发、白细胞减少(4000 WBC/mL)、贫血(女性< 10 g/dL，男性< 12 g/dL)、胸膜炎、心包炎、关节炎、三神经痛、颧疹、血小板减少(< 10万/mL)、轻度肌炎和手部肿胀史。

Alarcon-Segovia和Villareal分类

• 血清学标准为滴度1:1600或更高的抗rnp阳性。

• 临床标准(至少3个)为手部水肿，雷诺现象(即2或3种颜色变化)，肢端硬化，滑膜炎和肌炎(实验室或活检证据)。

Kasukawa标准

• 诊断需要满足以下3个条件:(1)2种常见症状中的1种阳性，(2)抗rnp抗体阳性，(3)在A、B、C 3种疾病类别中的2种疾病中1项或2项以上表现阳性。

  • sles样疾病(多发性关节炎、淋巴结病、面部红斑、心包炎或胸膜炎、白细胞减少[< 4000/mL]或血小板减少[< 100,000/mL])

  • 进行性系统性硬化症样表现(指手性硬化症、肺纤维化、限制性肺病[肺活量< 80%]或弥散能力降低[< 70%]、动力障碍或食管扩张)

  • 多发性肌炎样表现(肌无力，血清肌原酶[肌酸激酶]水平升高，肌电图上的肌原性模式)

• 常见症状包括雷诺现象和手指或手肿胀。

日本共识小组标准

2019年，日本的一个共识小组提出了一套修订后的MCTD诊断标准，将该疾病的特征分为以下四类:

1. 常见表现:雷诺现象，手指浮肿和/或手肿
2. 免疫表现:抗u1 - rnp抗体阳性
3. 特征性器官受累:肺动脉高压、无菌性脑膜炎、三叉神经病变
4. 重叠表现:(A) sles样，(B)系统性硬化样，(C)多发性肌炎/皮肌炎样

类sles表现包括:

• 多发性关节炎
• 淋巴结病
• 颧骨的皮疹
• 心包炎或胸膜炎
• 白细胞减少(4000 /μL或以下)或血小板减少(100,000/μL或以下)

系统性硬化样表现包括:

• 指硬皮病
• 间质性肺病
• 食道运动障碍或扩张

多发性肌炎/皮肌炎样表现如下:

• 肌肉无力
• 肌原酶水平升高
• 肌电图上的肌源性异常

要诊断MCTD，患者必须具备以下条件:

• 至少有一种常见的表现
• Anti-U1-RNP抗体
• 至少有一个典型的器官参与，或在重叠表现类别(A, B, C)的三种疾病中至少有两种的至少一种特征

在鉴别诊断MCTD时需要考虑的其他条件包括:

• 胸膜炎
• 呼吸窘迫综合征
• 中风

混合结缔组织病(MCTD)的初步实验室评估应包括以下内容:

• 全血细胞(CBC)计数与血小板和网织红细胞计数:白细胞减少、血小板减少和溶血性贫血是常见的表现。如果患者同时出现上述症状，应仔细考虑白血病的可能性。

• 完整的化学测试以评估电解质、肝脏和肾脏功能

  • 根据肝功能升高试验(LFT)结果，可能发现不明原因的自身免疫性肝炎。

  • 肾炎患者可能有肌酐升高和电解质水平异常。

  • 肾病患者可能有低白蛋白和高胆固醇水平。

• 尿液分析

  • 混合性结缔组织病和肾炎患者尿中可能有蛋白质、红细胞(rbc)、白细胞(WBCs)或石膏。

  • 肾病综合征患者尿蛋白水平高。

• 肌肉酶:肌炎可以通过测量肌酸激酶，醛缩酶，天冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶水平来发现。

• 急性期反应物:用红细胞沉降率或c反应蛋白测定急性期反应物。

诊断实验室研究包括以下内容:

• 抗核抗体:该试验结果通常在高滴度时呈阳性

• 抗双链DNA:该检测结果通常为阴性，但在混合性结缔组织病患者中偶尔为阳性。

• 自身抗体组，包括抗核糖核蛋白(RNP)、Smith、Ro(SSA)、La(SSB)、Scl-70、磷脂、心磷脂和组蛋白、总溶血补体、C3、C4、定量免疫球蛋白和甲状腺研究

  • 除抗rnp和抗sm外，这些实验室检测结果可能是阳性或阴性，这取决于个别患者的疾病特征。

  • 根据定义，anti-RNP应该是正的，anti-Sm应该是负的。抗sm和抗rnp抗体可以通过双扩散、反免疫电泳、被动血凝和酶免疫测定来测定。双扩散试验使用粗抗原，阳性是基于测试标准和测试血清的沉淀线的一致性。这种测试是特异性的，但不敏感。

  • 纯化的Sm蛋白可用于检测;然而，RNP抗原并没有从Sm中分离出来，而是作为复合物被检测出来。

  • 反免疫电泳和被动血凝通过修饰抗原提取物提高了区分抗sm和抗rnp的能力。

  • 抗sm抗体的抗原用RNase处理，从制备中去除RNP。

  • RNase消化前后滴度降低约5管(或更多)稀释是混合结缔组织病血清的特征。

  • 酶免疫分析中的抗原采用免疫亲和层析法，利用人自身抗体和鼠单克隆抗体将Sm从RNP/Sm抗原复合体中分离出来，对抗RNP抗体检测敏感。

• 甲状腺研究(促甲状腺激素[TSH]，游离T4，甲状腺自身抗体筛查)。在一项对1517名成年风湿性疾病患者的研究中，21%的混合性结缔组织病患者患有桥本甲状腺炎，2.5%患有Graves病，患病率分别是普通人群的556倍和76倍。

初步影像学检查应包括以下内容:

• 应进行胸部x线摄影。

• 食道运动应行吞钡检查。

• 应进行超声心动图评估心肌和瓣膜功能，并获得肺动脉压的估计值。获取基线超声心动图，寻找心肌炎、瓣膜炎和肺动脉高压的证据。尤其重要的是，长期监测肺动脉高压。早期诊断可能导致对皮质类固醇治疗的更好反应。目前，西地那非的使用正在研究中，以确定其治疗效果。

除了胸片、肺功能检查和临床症状外，高分辨率肺部CT扫描可能是确定是否存在肺纤维化的必要条件。间质性肺疾病的存在往往被遗漏筛查这个问题很重要，因为在病程早期更容易治疗。

其他影像学检查应以临床表现为指导，包括:

• 脑部核磁共振成像

• 肾超声检查，核医学肾功能评估，或两者兼有

• 平片评估关节炎

应获得Tc 99m标记的五乙酸二乙烯三胺(Tc 99m-DTPA)吸入气溶胶的清除时间，以评估肺间质纤维化和治疗后的改善情况。

获得基线肺功能测试，包括肺对一氧化碳的扩散能力。

甲襞毛细血管镜检查是有帮助的，因为它与混合性结缔组织病有关，特别是在有更多硬皮病特征的患者中。[17,18,19]

应考虑超声心动图，因为患者可能有意外的肺动脉高压，应监测和治疗。

进行组织活检以评估疾病严重程度。

特别是，当存在低补体血症时，即使最初的尿液评估为阴性，也应考虑肾活检，因为一些研究表明混合性结缔组织病患者可能患有非临床肾炎。

组织学研究

没有特异性的组织学发现有助于混合性结缔组织病作为一种单独的自身免疫性疾病的诊断。例如，混合性结缔组织病中的肾炎通常与狼疮性肾炎难以区分。

暂存

混合性结缔组织病无分期。

医疗保健

治疗混合性结缔组织病(MCTD)最重要的工具包括定制医疗方案，及时参加疾病爆发，并进行仔细和频繁的临床和实验室评估，以测试新的疾病表现。

一些患者的身体检查结果和实验室研究结果更接近狼疮(特别是双链DNA和低补体血症)，治疗应针对狼疮样疾病进行调整。

强烈考虑每年进行超声心动图、肺功能检查和钡餐。

手术护理

不需要特殊的手术治疗。

磋商

风湿病专家应该是支持混合性结缔组织病患者的医疗护理团队中不可或缺的一部分。其他咨询师取决于涉及的器官系统和疾病严重程度。

饮食

饮食限制是由药物治疗和疾病表现驱动的。为接受皮质类固醇治疗的患者开出低脂、钙含量充足、不添加盐的饮食。

识别和评估非传统疗法以及传统药物的安全性和有效性。

活动

鼓励混合性结缔组织病患者保持健康的生活方式。限制只应发生在严重器官受累妨碍活动进行之后。

建议混合性结缔组织病患者避免疲劳。

建议混合性结缔组织疾病患者避免明显的寒冷暴露或相应的着装以减轻雷诺症状。

混合性结缔组织病(MCTD)儿童的治疗干预应在有经验的医生的指导或建议下进行。各种药物用于治疗混合性结缔组织疾病，并根据疾病表现选择。治疗的目标是控制疾病表现，使儿童有良好的生活质量，而不出现重大疾病恶化，并防止严重的器官损伤，对功能或寿命产生不利影响。与此同时，医生面临的挑战是防止治疗方案产生不可容忍的不良反应。

治疗前，确定诊断标准，排除其他可能的诊断。对于那些没有足够的诊断结果来满足诊断标准的患者，应根据医学判断确定行动方案，并留出时间与患者、家属和护理人员回答所有问题。因为他们可能会有帮助，提供文献和支持小组。

其中许多药物有严重的不良反应、禁忌症和药物相互作用。感染、不孕和未来心血管疾病的风险很高。大多数药物在怀孕期间是禁忌的。建议患有混合性结缔组织病的孕妇咨询产科医生和有治疗其他类似情况患者经验的风湿病专家。治疗混合性结缔组织病最重要的工具是对患者细致和频繁的重新评估。再评估包括临床和实验室评估，能够及时识别和治疗疾病发作，这对积极的结果至关重要。

与系统性红斑狼疮(SLE)患者一样，患者可能只需要很少或不需要药物治疗，也可能需要长期的免疫抑制。一些病人需要的药物可以在下面找到。如果患者有其他疾病表现为混合性结缔组织病，则可能适用其他特定药物。由于这种疾病的罕见性，建议患者咨询有治疗混合结缔组织病经验的医生。高血压患者应积极治疗。如果高血压是皮质类固醇治疗的结果，考虑免疫调节药物作为类固醇保留剂，以帮助控制高血压。用于治疗高血压的钙通道阻滞剂也可用于治疗雷诺现象。

更多信息请参见高血压。

课堂总结

对于表现为轻微疾病的儿童，应对症治疗并密切监测疾病进展的迹象。用非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗关节炎和肌肉骨骼疼痛。

根据患者对药物的反应、以前的药物过敏史或反应史以及使用的方便性选择特定的药物。这些药物具有镇痛和抗炎特性，可用于治疗关节痛和关节炎，并且安全性和有效性略有不同。

萘普生(Aleve, Naprelan, napprosyn, Anaprox)

缓解轻度至中度疼痛;抑制炎症反应和疼痛通过降低环加氧酶的活性，这是负责前列腺素合成。可在SR配方每日一次给药，如Naprelan。

甲苯酰吡啶乙酸(Tolectin)

缓解轻度至中度疼痛;抑制炎症反应和疼痛通过降低环加氧酶的活性，这是负责前列腺素合成。

双氯芬酸(Voltaren-XR)

通过降低环加氧酶的活性抑制前列腺素的合成，从而减少前列腺素前体的形成。

可在SR配方voltarenxr(100毫克)。

课堂总结

主要疾病表现为狼疮、皮疹等轻微症状的患者，可用羟氯喹治疗。

羟氯喹(氯奎宁)

抗疟药物通过与核酸相互作用抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。抗疟药物具有各种免疫抑制作用，可作为抗氧化剂，并干扰前列腺素。硫酸羟氯喹200毫克相当于155毫克羟氯喹碱和250毫克磷酸氯喹。

课堂总结

使用皮质类固醇治疗低补体血症和抗dna抗体水平升高的儿童，活动性肌炎的儿童，以及硬皮病有明显表现的儿童。剂量随疾病活动的强度而变化。考虑每日使用强的松(1 mg/kg/d)或更高剂量的隔天使用强的松(5 mg/kg/d，根据患者大小不超过150-250 mg)。或者，低剂量每日强的松(0.5 mg/kg)可与间歇性高剂量静脉注射甲基强的松龙(30 mg/kg/剂量，不超过1 g)每周联合使用。值得注意的是，最近的病例报告表明，在一名混合性结缔组织病和肺动脉高压患者中，3天的甲基强的松龙脉冲静脉注射后，中高剂量口服类固醇改善了肺动脉压。

强的松(Deltasone, Orasone)，甲基强的松(Adlone，溶剂型美卓醇)

通过抑制免疫系统减少炎症:减少淋巴细胞的体积和活性;PMN迁移减少;毛细血管通透性降低或逆转。大剂量，特别是超过2-3周，会抑制肾上腺功能。

课堂总结

评估有活动性肾炎迹象的儿童，以确定世界卫生组织(WHO)对其肾炎的分类类别。对于IV类肾炎患者和部分III类肾炎患者，使用糖皮质激素和环磷酰胺治疗。对肾炎较轻的患者使用硫唑嘌呤。甲氨蝶呤用于非甾体抗炎药无法控制的关节炎患者和纤维化患者，尤其是硬化性皮肤。对于其他重要器官，特别是脑和肺，有严重全身性受累的患者，可以考虑使用环磷酰胺。当标准疗法无效时，可以考虑其他药物(如霉酚酸酯、环孢素)。其他正在研究的治疗方法包括激素疗法、靶向细胞因子产生的生物制剂和抗dna抗体。对于严重顽固性疾病患者，自体和干细胞移植正在研究中。

环磷酰胺(环磷酰胺，Neosar)

通过烷基化和交联DNA链以及可能的蛋白质修饰干扰DNA的正常功能。

咪唑硫嘌呤(硫唑嘌呤)

拮抗嘌呤代谢，并可能抑制蛋白质、RNA和DNA的合成。可能干扰有丝分裂和细胞代谢。

甲氨蝶呤(Rheumatrex)

二氢叶酸还原酶一种干扰二氢叶酸还原酶的抗代谢物，导致DNA前体的耗尽和抑制DNA和嘌呤的合成，特别是腺苷

课堂总结

所有使用皮质类固醇或患有关节炎的患者都有更大的骨质减少及其并发症的风险。饮食和适当补充维生素D和钙是这些患者骨骼健康的重要工具。

碳酸钙(牡蛎、Caltrate)

用作抗酸剂和防止钙消耗。

骨化二醇(Calderol)

维生素D调节钙稳态，促进肠道对钙的吸收，肾脏对钙的再吸收，增加骨矿物质代谢。

课堂总结

这些药物用于改善外周血流量和改善氧气输送到患有周围血管疾病的组织。对混合性结缔组织疾病患者，用于减轻雷诺现象引起的症状和损害。

Pentoxifylline(弥撒)

甲基黄嘌呤用作血液流变剂，通过降低粘度来改善血液的流动特性，从而改善外周组织的氧合。没有明确的行动模式;但产生剂量相关的血液流变学效应，降低血液黏度，改善红细胞柔韧性。另一个好处是能够增加白细胞的变形能力和抑制中性粒细胞粘附和激活。

课堂总结

这些药物可增加周围血管舒张，可能有助于治疗雷诺病相关症状。

西地那非(Revatio)

抑制肺血管平滑肌中的磷酸二酯酶5型，其中磷酸二酯酶5型负责cGMP的降解。cGMP浓度升高导致肺血管舒张;可发生肺床和体循环的血管舒张(程度较轻)。全身血管舒张可能有助于减轻雷诺病症状。

进一步的门诊治疗

根据病情严重程度和表现，定期观察患者1-3个月。在就诊期间根据疾病表现和药物不良反应进行适当的实验室检查。

实验室数据包括狼疮血清学、肾脏评估、肌肉酶和血液学评估。

根据肌肉骨骼症状的需要，使用物理或职业疗法。

继续监测肺动脉高压、间质性肺疾病、食管运动障碍和骨质疏松的早期证据。

进一步的住院治疗

接受混合性结缔组织病(MCTD)患者到医院进行诊断评估或根据需要进行化疗。大多数情况下，这是一个门诊评估。

转移

因为混合性结缔组织病患者往往有复杂的医疗问题，请到三级医疗中心进行评估和治疗。

威慑和预防

除了如上所述的疾病表现的医疗管理和筛查新的疾病表现外，目前已知没有阻止疾病发作或改变进展的干预措施。