儿科肝移植术

更新日期:2019年3月17日
  • 作者:F Brian Boudi,医学博士,FACP;主编:斯图尔特·M·格林斯坦医学博士更多…
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练习要点

肝移植是一种治疗,用于适当选择的患者,急性和慢性肝衰竭因为任何原因。不表明是否有可接受的替代方案或是否存在禁忌症(例如,一些恶性病例,终末期情况,预期结局质量差)。肝移植候补名单上大约有500名候选人。1 - 5岁和11岁及以上的儿童占最大年龄组,各占30%,其次是1岁以下儿童(22.4%)和6 - 10岁儿童(14.6%)。 1

儿童肝脏移植的数量在2008年达到顶峰,为613例,2016年为573例。大多数移植来自于已故捐赠者(90%)。活体供体移植也从2015年的峰值79例减少到2016年的62例,其中大多数供体与受者关系密切。6岁以下的受术者接受14%的活体肝脏。 1

结果显示,在过去的十年中,死亡和活体供肝接受者的情况持续改善。死亡和活体供肝移植的移植失败率总结如下表1所示。经初步诊断,代谢性疾病和胆汁淤积性胆道闭锁与最佳患者生存相关。死亡供体移植受者的5年死亡率为12.1%,主要死亡原因是感染(2.0%),其次是心/脑血管并发症(1.5%)。 1

表1.移植失效率(在新窗口中打开表)

已故的

捐赠者

生活

捐赠者

6个月 8.9% 4.4%
1年 10.5% 5.1%
3年 16.1% 8.5%
5年 18.5% 14.0%
10年 29.9% 18.4%

肝移植已经成功地扩展到新生儿。 2来自血管瘤症的急性肝衰竭,导致巨细胞肝炎的组织学诊断,是新生儿患者肝移植的主要指示。新生儿通常接受来自婴儿和较小的儿童的左侧段移植物,尽管单核移植物已被使用一些成功。在这些患者中,不能轻易评估脑病,并且颅内出血是常见的,预期的结果不佳。 3.

由于新生儿对主要血型抗原没有预先的敏感性,他们可以成功地接受ABO不相容的同种异体移植物,而不会增加患者或移植物存活、胆道并发症、血管并发症或排斥反应的风险。虽然新生儿似乎对移植器官有更强的免疫耐受,但他们不成熟的免疫系统结合免疫抑制增加了感染并发症的风险。

比较13,179儿科原位肝移植(OTL)受者的研究结果为2岁以下的OLT接受者发现了优异的结果(P <0.01)。此外,在少于2岁的儿童中,ABO-Indompatible和Abo-且Abo-且Abo-且Abo-且Abo-且Abo-且Abo-相同的生存结果是相同的:Abo-indompatible为91.8%(1年)和88.4%(5年),Abo-且相同的是91.5%(1年)和86.7%(5年)(P = 0.94)。 4

当儿科患者可能需要肝移植时,医疗管理通常分为移植前和移植后阶段,移植后阶段进一步分为早期和晚期时间段。

医疗,手术和后勤护理可以分为4个基本步骤:

  1. 候选人的评估

  2. 等待期

  3. 外科手术

  4. 手术后的护理

小儿暴发性肝衰竭有关此主题的更多信息。

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肝脏解剖学

肝脏位于腹腔右上方,就在横膈膜下面,被胸腔保护着。它位于胃、右肾和肠子的上方。它由门静脉提供血液,门静脉流经脾脏、肠道和结肠区域,是肠道吸收的营养和物质的丰富来源。

它也由肝动脉(通常是腹腔动脉的分支),其提供大部分肝脏的含氧血液。肝脏由2个主要裂片组成,这些主要裂片由成千上万的小叶组成。这些小叶连接到与较大管道连接的小管道,最终形成常见的肝脏管道。常见的肝脏管道将由肝细胞产生的胆汁输送到胆囊和十二指肠。 5(见下图)

肝脏前视图。一个大的右拳和一个右拳 肝脏前视图。一个大的右和较小的左叶弥补了肝脏。胆囊有时可以看到肝脏下面。肝脏(灭绝的脐静脉)的圆形韧带(韧带韧带)将右侧叶与肝的左侧叶分开。隔膜优于肝脏的2个裂片。
肝脏表面。权利的一部分 肝脏表面。位于裂前的右叶部分称为方叶。
肝脏后侧面图。下ven 肝脏后侧面图。深沟内可见下腔静脉(IVC)。右侧由一层纤维组织保护。各种韧带的作用是将肝脏连接到附近的解剖区域,如横膈膜。(RHV =肝右静脉,LHV =肝左静脉,MHV =肝中静脉)。
肝按功能分节,s 根据功能分裂的肝脏段,在腹部的正常解剖位置观察到。
肝按功能分节,s 肝节段按功能划分,可见正常外解剖位置。

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肝移植的适应症和禁忌症

迹象

胆汁淤积性胆道闭锁是肝移植候选者最常见的诊断。在儿童患者中,其他进展为终末期肝病并需要肝移植的疾病包括代谢紊乱、进行性肝内胆汁淤积、肝母细胞瘤和急性肝衰竭。 1

代谢紊乱的例子包括肝豆状核变性、α -抗胰蛋白酶缺乏、酪氨酸血症和血色素沉着症。导致肝功能障碍的其他代谢性疾病包括 6

  • Cregler-Najjar综合征

  • 糖原病

  • 高冻土

  • 代谢呼吸链缺陷

  • 家族性高胆固醇血症

  • 甲基丙酮核核

禁忌症

如果有可接受的替代选择,或者存在禁忌症,如恶性肿瘤,终末期疾病,或预期预后差,则不提示移植。

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候选评估

候选人的评估

一旦考虑肝移植,一组经过专门训练的工作人员通常会评估患者,以确定患者是否适合肝移植。该小组包括下列专家:

  • 肝病学家(内科肝病专家)

  • 移植外科医生

  • 社会工作者

  • 心理学家,精神病学家,或者两者兼而有之

  • 护士

  • 移植协调员

当儿科患者可能需要肝移植时,医学管理通常分为预体和后翻转期,后移植后续随访进一步分离为早期和晚期。

等待期

一旦发现一名儿科患者是肝脏移植的合适人选,该患者的名字就会被列入器官等待名单。不幸的是,每年等待移植的器官数量远远超过可供移植的器官数量。

在大多数移植中心,是否列入等候名单是由多学科委员会决定的。一项观察性多中心研究报告称,虽然不是针对儿童的,但决策过程主要涉及审查患者排除的可能原因,其中可能包括病情不够严重、太严重或太老的患者;其他报道的因素包括非肝共病、物质滥用问题或其他社会心理障碍。 7

需要分层

等待接受供体肝脏的候选者根据病情的严重程度和血型进行分层。器官分配通常基于医疗紧急情况,而不是一个人在等候名单上的时间长短。暴发性肝功能衰竭(状态1)的候选者比其他候诊患者提前分配器官。

由联合网络制定死者的器官捐赠的分层,用于器官分享(UNOS)。 8该系统使用基于移植前3个月评估风险概况的风险确定,为病情最严重的患者分配优先级和器官分配。

有资格获得肝移植的患者基于全国范围的排名系统分配得分。该系统称为成人末期肝病(MELD)的模型和小于12年龄患者的儿科终期肝病(PELD)。

融合在2002年揭开的融合,取代了前3个医学严重性分期系统,为成人肝脏移植候选者与慢性肝病。融合使用基于患者的肌酐水平,国际标准化比(INR)的数学公式,用于凝血酶原时间和胆红素。融资评分在3个月内量化了死亡风险(得分越高,死亡率越高)。

PELD评分的不同之处在于其计算还包括白蛋白水平,生长衰竭和第一次放在等待名单上时的年龄,并且它不包括肌酐水平。 69看到融合得分计算器PELD评分计算器

PELD评分计算方法如下(为了计算PELD评分,将实验值< 1设为1):

PELD评分= 0.480 × Loge(胆红素mg/dL) + 1.857 × Loge(INR) - 0.687×LOGe(白蛋白g/dL) + 0.436,如果患者< 1 y(肝移植患者评分< 1 y;继续包括年龄< 1 y的值,直到患者实际年龄为2 y) + 0.667(如果患者有生长失败(< -2标准差)× 10(然后四舍五到最接近的整数)。

等待期间的照顾

移植前护理需要考虑到患者可能面临漫长的等待期,并提前很长时间预测何时可能需要移植。不幸的是,由于肝脏缺陷而需要进行肝移植的儿童数量远远超过了通过捐赠获得的数量。2016年,在器官厅候选名单上的儿童死亡率估计为4.7%。 1

通过尽早开始移植前检查,可以最大限度地提高营养状况,这是影响移植前和移植后结果的一个因素,特别是在儿童人群中,因为胆汁淤积性肝病(如胆道闭锁)的发病率增加。在慢性疾病的背景下,脂肪衍生的热量和脂溶性维生素的吸收不良会导致各种代谢和疾病进展问题。 10.911.胆汁肝病的儿童比健康儿童更高高达80%的卡路里,以实现充分的体育发展和增长。 12.

如所示,儿科患者可以大大受益于热量评估和补充管喂料。此外,肠胃外喂养有时在最营养的贫民肝病患者中保证。儿科患者的营养状况优化转化为移植后的提高,感染较少,减少手术并发症。 10.12.

肝移植的替代方案

目前正在研究的肝移植的替代方案包括肝脏支持装置,人造器官结构和肝细胞移植。

肝脏支持设备

虽然人工肝脏的开发是一个活跃的研究领域,但目前还没有这样的替代品。肝支持装置,包括生物人工肝和体外肝辅助装置,是通过含有肝细胞的装置灌注血液或血浆以去除细胞毒性成分的系统。两者都经历了一期临床评估,但结果好坏参半。

在德国开发的分子吸收性再循环系统(MARS)从血液中除去有毒物质,就像人造肝脏一样。该装置通过过滤器将患者的血液传输,其中与“粘性”白蛋白混合。白蛋白结合许多化合物(例如,胆红素,尿毒症毒素),并且具有许多用于各种毒素的非特异性结合位点以及重金属。血液中的毒素然后附着于白蛋白分子,从而除去它们。

人造器官建筑

肝脏组织器官的构建目前仍处于实验阶段,人们希望有朝一日它能成为现有治疗方法的另一种选择。

肝细胞移植

还研究了人肝细胞移植(HTX)作为对正交肝移植(OLT)的潜在未来替代物,并且许多病例报告使用HTX作为成功的OLT桥。HTX是一种能够直接移植供体肝细胞的肝功能,而不是移植整个器官。虽然已经评估了许多疾病,但先天性代谢障碍似乎持有HTX的最佳许可。然而,尚未观察到持续的益处,但实践中的改进可能会导致更大的时间效益。 13.

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技术

儿科肝移植的麻醉

生活捐赠者收到全身麻醉并立即将它们的一部分肝脏移植到受体中。 14.15.因此,接受移植的患者与供体在同一时间内准备手术。

来自死者供体的肝脏必须在12-18小时内移植到受体中。一支外科医生和麻醉药物的团队进行操作以从捐赠者中去除肝脏。然后保存肝脏并包装运输。这些程序是使用标准手术实践和无菌技术进行的。在完成操作后,切口已关闭,供体的身体准备用于丧葬或火葬。如有需要,开放式棺材葬礼仍然可能。

肝移植

大多数肝移植都是原位手术,这意味着新的肝脏和病变的肝脏被放置在同一个位置。这就要求将病变的肝脏摘除。手术的这一部分至关重要,可能需要几个小时,这取决于之前手术的程度以及发生的粘连和疤痕组织。

如果新肝脏是一个完整的肝脏,也可以将下腔静脉的肝内部分切除,或者将其留在受体内,让新肝脏“背载”在下腔静脉上。如果新肝脏来自活体供者,或者是已故供者肝脏缩小或分裂的结果,那么必须保留下腔静脉,并将新肝脏与原有的腔静脉吻合。新肝脏的最佳保存时间小于12小时,尽管据报道最长保存时间为24小时。

植入需要通过门静脉和肝动脉重建对肝脏的血液流动,并通过肝静脉重建血液流离失所。血流恢复后,必须建立胆管与GI道的连续性。在儿科移植中,通常通过肝脏jenososomyy。

移植的显着提前一直是使用活体供体和分裂肝移植物。技术挑战包括血管解剖,足够的患者代谢需求体积和胆道引流。

从死者捐赠者和生活捐赠者部分移植物中使用分裂肝脏在接枝活力方面产生了令人鼓舞的结果。已经提倡仔细的捐赠者和接受选择过程,以降低分裂肝移植物中初级无功能的风险。在儿科移植中使用生活捐赠是很好的,并且已被证明与孩子的优异成果相关,并且通常对供体的安全性(20%的发病率,0.01%死亡率)。

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后程序

立即手术后护理

伴随肝脏移植手术后,患者经常在前24-48小时内留在呼吸机上。患者在几天内移出小儿ICU(PICU),具体取决于他们的康复。

术后一周内可以开始口服。一般来说,住院时间为1-2周。在移植后的最初几周内进行血液测试,以确认正确的药物水平。

在出院之前,移植团队提供后续护理和药物说明。患者和护理人员的问题得到回答,并以适当的方式和家人与患者讨论抑制迹象。应指示患者和家庭继续进行康复计划,包括运动,适当的营养和免疫抑制和其他药物的延续。

一般来说,由于肝脏捐赠,生活捐赠者没有任何限制或特定的药物或特殊饮食。

后移植免疫抑制

免疫抑制方案侧重于钙调磷酸酶抑制剂的使用,如他克莫司、环孢素(CSA)和静脉注射皮质类固醇(如甲基强的松龙[溶剂型])。这些药物之所以有用,是因为它们能促进T细胞的下调。

他克莫司大多代替CSA,因为研究表明随机试验中的类固醇急性排斥率降低。在接受肝脏移植患者中使用的躯干司已被证明是一个独立的变量,在5年期间受到的受体中的优势。

有趣的是,与其他移植器官相比,肝脏是相对耐受性的,其允许在贫困的HLA匹配之间成功移植,甚至患者甚至不相容的患者。一项研究的结果指出,ABO-NOPATIVE肝移植可以安全地在婴儿体重低于5千克的婴儿中使用。在患者存活,移植物存活,血管并发症或胆道并发症中没有注意到显着差异,并且抑制率类似于接受ABO相容性肝脏移植的人;经过34个月的中位随访后,一个不相容的5名患者都活着,没有移植物失败。 16.

由于具有钙素抑制剂的识别的CNS干扰和肾毒性,临床医生正在研究肝移植受者的其他药物方案。一种这样的药物是霉酚酸酯MofeTil(MMF; Cellcept),其是肾移植后免疫抑制的一部分。

MMF的活性是通过嘌呤生物合成途径中对肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的非竞争性可逆抑制。抑制IMPDH导致鸟苷三磷酸和脱氧鸟苷三磷酸耗尽,从而抑制T细胞和b细胞的增殖,细胞毒性T细胞的产生和抗体分泌。

研究表明,随着MMF治疗的开始和钙调磷酸酶抑制剂剂量的减少(与单独的钙调磷酸酶抑制相比),肌酐清除率有所改善。虽然MMF不会引起肾脏毒性,但它与胃肠道功能障碍和骨髓抑制有关。MMF作为儿童患者免疫抑制剂的确切作用尚未阐明。 17.

Sirolimus还被引入肝移植受者的免疫抑制方案中。由于围绕肝动脉血栓形成的风险增加,外移植物后不立即推荐西罗莫司。在移植后立即接受西罗莫司的患者报道了伤口并发症的较高发病率。后来移植后,可以介绍西罗莫司,目的是减少环孢菌素或躯干血清的剂量以改善肾功能。在6个月的最低随访后,一项研究的数据指出,西罗莫司可有效拯救肝移植后患有急性和慢性同种异体移植排斥的小儿患者;那些钙素抑制剂诱导的肾病意识到改善肾功能。 18.

长期方案的重点是维持移植物接受,同时限制发病率。移植中心已经报道了成功停用免疫抑制同时延长移植物存活时间的案例。此外,积极尝试限制类固醇已经证明了长期有益的效果。

诱导,维护和抗引发治疗

诱导免疫抑制治疗是指在移植后立即加大剂量给药,以防止急性排斥反应。尽管这些药物可以在移植后的前30天继续使用,但通常不用于长期维持免疫抑制。

胸腺球蛋白和巴利昔单抗已用于儿科诱导免疫抑制。使用的药物各不相同;临床情况决定了选择哪种药物。

维持性免疫抑制治疗包括移植前、期间或移植后的所有免疫调节药物,目的是长期维持这些药物。

抗引发免疫抑制疗法包括施用的所有免疫抑制药物,以便在初始后翻转期间或在特定的后续期间治疗急性排斥性发作,通常在急性排斥诊断后30天长。

三分之二的排斥反应发生在移植后的三个月内。排斥反应最常采用间歇剂量(即脉冲剂量)皮质类固醇治疗。 10.19.其他药物包括抗胸腺细胞球蛋白(抗胸腺细胞球蛋白)或单核细胞cd3。

肝移植并发症

肝移植的并发症包括:

  • 肝动脉血栓形成

  • 胆汁并发症

  • 感染

  • 肾毒性

  • 中枢神经系统毒性

  • 骨质疏松症

  • 心血管病

  • 淋巴增殖性疾病

  • 社会心理压力

肝动脉血栓形成

到目前为止,最严重的并发症是肝动脉血栓形成(帽子),如果发生血栓形成在移植的前2周内发生接枝损失。帽子经常需要手术干预,因为系统抗凝等医学策略通常证明不足。这种并发症与移植物存活障碍和可能的重新分析是独立相关的。 20.

HAT通常发生于小于3mm的吻合口。据报道,HAT的发生率高达4-6%。肝动脉的微血管吻合减少了这种破坏性并发症的发生率。

帽子可以作为急性肝衰竭,恶化胆红素,心理状态恶化。其他患者患有胆道泄漏,继发于与动脉血栓形成事件相关的缺血中断的吻合。

HAT常被临床诊断,通过超声双工评估证实动脉血栓形成。

如果检测与手术应急血管化,胆道介入放射学,胆道手术和/或重传染,则20年患者存活率为80%,与儿科移植受者相同,没有经历早期帽子。 21.

相比之下,门静脉血栓形成对器官接受者的危害较小。临床表现可局限于脾功能亢进。 10.

在肝移植后门静脉阻塞的病例中,通过经肝联合微创开窗的门静脉再通技术在技术上是可行的,效果良好。这种联合技术是微创的,是避免或延迟再次移植或外科治疗的一种选择。 22.

胆汁并发症

胆道并发症是肝移植术后最常见的技术性并发症。胆漏和吻合口狭窄是术后最显著的胆道问题。在某些系列中,70%的HAT患者并发胆道并发症。 20.胆道并发症也可能与保存时间延长、局部缺血或手术技术有关。

早期胆道泄漏通常通过重新进食来处理。狭窄(吻合口腔或肝内)可以经常使用管排水,支架放置或两者进行管理。

感染

肝移植术后感染具有相当一致的时间进程。术后早期以细菌感染为主。大约2周后,真菌感染是主要的担忧,然后,从移植后6周开始,病毒感染是患者余生中主要的感染性疾病担忧。 23.24.

在这个疗程中,大多数患者在移植时就开始服用预防性抗生素、抗真菌药物和抗病毒药物。如果没有细菌或真菌感染的迹象,抗生素和抗真菌药物通常在最初的几天到几周内停止使用。通常在头几个月服用抗病毒药物。

最常见的病毒感染是巨细胞病毒(CMV)、eb病毒(EBV)、腺病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)。EBV是一种特别重要的病毒,因为移植受体中EBV水平的升高可导致移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。 23.24.

预防免疫抑制中的病毒疾病是一个主要挑战。抗病毒预防与Ganciclovir已被证明对CMV感染有价值。CMV超显生球蛋白也可能对EBV有些保护。检测对于改善EBV和CMV相关疾病的负面影响至关重要。为此目的使用聚合酶链反应(PCR)是特别有用的。 14.

肾毒性

尽管钙调磷酸酶抑制剂(如他克莫司和环孢素)是移植后护理中必不可少的,但这些药物对肾功能有负面影响。这种现象与剂量有关。接受钙调磷酸酶抑制剂患者肾脏标本的组织学检查显示慢性进行性间质纤维化。重要的是,肌酐水平并没有被证明是肾功能的良好指标。肌酐水平只有在肾小球滤过率(GFR)降低50%后才会升高。 925.17.26.

中枢神经系统毒性

已经显示使用Tacrolimus来诱发癫痫发作。该CNS毒性直接归因于升高的血清血清血清血清血清。 9

骨质疏松症

在肝移植后的3个月期间,骨质疏松症在成人中已被描述。骨质疏松症被认为是暂时性的高强度免疫抑制。儿童骨质疏松症的发病率仍不明确,但骨质疏松症在该人群中的长期后果是显著的。 9

心血管病

接受肝脏移植的患者存在发生心血管事件的潜在风险。这种关联被认为是由于移植后血脂水平升高导致动脉粥样硬化加速以及高血压加重。

淋巴增殖性疾病

免疫抑制已经导致了癌症的发展,对于某些肿瘤类型,移植接受者的癌症发病率可能是普通人群的100倍。皮肤癌占新诊断病例的大部分。

另一个被认为是免疫抑制的重要肿瘤是PTLD。PTLD在移植后的头2年最常见。这种疾病过程归因于EBV,继发于抑制免疫监测的药物方案。ebv相关PTLD在儿童移植受者的发病率和死亡率中起主要作用。

PTLD影响6-20%的后移植患者。对PTLD的治疗在很大程度上是以减少免疫抑制水平为中心。涉及使用Rituximab的新疗法,一种针对CD20的单克隆抗体,也可以证明有益。 10.6927.

心理社会考虑因素

在儿科患者中,可能存在一套独特的社会心理风险因素,导致对药物治疗的依从性差和随后的移植物功能障碍。不良依从性的风险因素包括儿童虐待、单亲家庭、药物滥用和患者辍学。必须对这些危险因素进行正式评估,以确定对患者术后治疗依从性的潜在影响。 28.

长期监测

在肝移植后,患者需要在家康复。建议取决于患者的年龄。一般来说,如果小儿患者能够走路,建议走路以恢复强度并预防肺部并发症。

需要进行随访检查。这些在病人回家后不久就开始了。最初,门诊病人可能每周来一次,甚至更频繁。随着时间的推移,随访频率通常会下降。

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药物和设备

药物概述

肝移植中使用的免疫抑制药物

环孢菌素(CSA,Sandimmune,Neoral,Gengraf)与细胞溶质转运蛋白,环旋蛋白结合。该络合物嵌段煅烧肽素并抑制活化T细胞(NFAT)的核因子的磷酸化,这可以防止NFAT的易位,预防白细胞介素2(IL-2)的转录。并发症包括牙龈增生和流氓主义。

他克莫司(FK506, Prograf)是一种免疫抑制剂Streptomyces tsukubaensis。它能抑制IL-2的产生。治疗状态通常在72小时内达到。他克莫司的吸收与胆汁吸收无关。并发症包括肾毒性、高血压、神经毒性、糖尿病(2%的儿童患者)和心脏毒性(罕见)。它在很大程度上取代了环孢霉素。

其他免疫抑制药物如下:

  • 硫唑嘌呤(Imuran)是6-巯基嘌呤(6-MP)的前体,嘌呤类似物作为抗代谢物干扰t细胞增殖

  • Basiliximab(Simulect)抑制IL-2受体

  • Daclizumab (Zenapax)是一种免疫球蛋白G (IgG)单克隆抗体,与IL-2受体结合,导致免疫系统下调(类似于巴利昔单抗);由于使用减少和其他有效疗法的出现,daclizumab已退出美国市场

  • Muromonab-CD3(Orthoclone OKT3)是针对T淋巴细胞的单克隆抗体

  • 霉酚酸酯MOFETIL(MMF,CELLCEPT)是鼻窦单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPHPH),其下调核苷酸的Novo合成,导致T-和B细胞增殖受损;它在肝脏中转化为活性分子,霉酚酸钠钠

  • 霉酚酸钠(Myfortic)是一种肠溶霉酚酸盐,与MMF没有区别

  • 泼尼松(DeltaOne,Orasone)是对免疫抑制方案的口腔皮质类固醇;它是一种有效的细胞因子抑制剂,可降低炎症反应

  • Sirolimus(rapamune),如tacrolimus,与fkbp-12结合,但具有不同的作用机制

  • 胸腺球蛋白是一种多克隆抗胸腺细胞球蛋白

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