小儿肝移植

更新日期:2019年3月17日
作者:F Brian Boudi,MD,FACP;主编:斯图尔特M格林斯坦,MD

练习要点

肝移植是一种治疗方法,适用于适当选择的患者,用于任何原因引起的急性和慢性肝衰竭。不表明是否有可接受的替代方案或是否存在禁忌症(例如,一些恶性病例,终末期情况,预期结局质量差)。肝移植候补名单上大约有500名候选人。1 - 5岁和11岁及以上的儿童占最大年龄组的30%,其次是1岁以下的22.4%和6 - 10岁的14.6%

儿童肝脏移植的数量在2008年达到顶峰,为613例,2016年为573例。大多数移植来自于已故捐赠者(90%)。活体供体移植也从2015年的峰值79例减少到2016年的62例,其中大多数供体与受者关系密切。小于6岁的受术者接受14%的活体供者肝脏

结果显示,在过去的十年中,死亡和活体供肝接受者的情况持续改善。死亡和活体供肝移植的移植失败率总结如下表1所示。经初步诊断,代谢性疾病和胆汁淤积性胆道闭锁与最佳患者生存相关。死亡供体移植受者的5年死亡率为12.1%,主要死亡原因是感染(2.0%),其次是心/脑血管并发症(1.5%)

表1。移植失败率(在新窗口中打开Table)

时期

死者

捐赠者

生活

捐赠者

6个月 8.9% 4.4%
1年 10.5% 5.1%
3年 16.1% 8.5%
5年 18.5% 14.0%
10年 29.9% 18.4%

肝移植已被成功地延伸到新生儿。[2]从血色病急性肝功能衰竭,导致巨细胞性肝炎的组织学诊断,是在新生儿群体肝移植的主要指征。新生儿共同接收左旋从婴儿和较小的儿童移植段,虽然monosegment移植已经取得了一些成功使用。脑病不能在这些患者中容易评估和颅内出血是常见的,预示着预后较差。[3]

由于新生儿对主要血型抗原没有预先的敏感性,他们可以成功地接受ABO不相容的同种异体移植物,而不会增加患者或移植物存活、胆道并发症、血管并发症或排斥反应的风险。虽然新生儿似乎对移植器官有更强的免疫耐受,但他们不成熟的免疫系统结合免疫抑制增加了感染并发症的风险。

一项比较13,179名儿童原位肝移植(OTL)受者的研究发现,2岁以下的原位肝移植受者预后较好(p < 0.01)。此外,在小于2岁的儿童中,abo血型不相容和abo血型相同的OLTs的生存结果是相同的:abo血型不相容分别为91.8%(1年)和88.4%(5年),而abo血型相同分别为91.5%(1年)和86.7%(5年)(p = 0.94)。[4]

当儿科患者可能需要肝移植时,医疗管理通常分为移植前和移植后阶段,移植后阶段进一步分为早期和晚期时间段。

医疗、手术和术后护理可分为4个基本步骤:

  1. 候选评估

  2. 等待期

  3. 外科手术

  4. 术后护理

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肝脏解剖学

肝脏位于腹腔的右上部分,位于隔膜下方,并受到肋骨的保护。它坐在胃,右肾和肠的顶部。它由门静脉提供血液,其排出脾,肠道和结肠区域,并且是一种丰富的营养素来源和从肠道吸收的物质。

它也由肝动脉(通常是腹腔动脉的分支),其提供大部分肝脏的含氧血液。肝脏由2个主要裂片组成,这些主要裂片由成千上万的小叶组成。这些小叶连接到与较大管道连接的小管道,最终形成常见的肝脏管道。常见的肝脏管道将由肝细胞产生的胆汁输送到胆囊和十二指肠。[5](见下面的图像。)

肝脏前视图。一个大的右拳和一个右拳 肝脏前视图。肝脏由一个大的右叶和一个小的左叶组成。有时可以看到胆囊位于肝脏的下面。肝圆韧带(圆韧带)(隐脐静脉)将肝左叶和右叶分开。横膈膜位于肝脏的两个叶的上方。
肝脏的内表面。一部分的一部分 肝脏的内表面。右侧叶片位于裂缝的右侧部分称为Quadrate Lobe。
肝脏后侧面图。下ven 肝脏后侧面图。深沟内可见下腔静脉(IVC)。右侧由一层纤维组织保护。各种韧带的作用是将肝脏连接到附近的解剖区域,如横膈膜。(RHV =肝右静脉,LHV =肝左静脉,MHV =肝中静脉)。
肝脏段根据功能划分,S 根据功能分裂的肝脏段,在腹部的正常解剖位置观察到。
肝脏段根据功能划分,S 肝脏段根据功能分裂,在正常解剖位置外看到。

肝移植的适应症和禁忌症

迹象

胆汁淤积胆道闭锁是肝移植最常见的诊断。其他疾病状态的进展儿科患者的终末期肝病和需要肝移植包括代谢性疾病,进行性肝内胆汁淤积,hepatobastoma和急性肝功能衰竭。[1]

代谢紊乱的例子包括肝豆状核变性、α -抗胰蛋白酶缺乏、酪氨酸血症和血色素沉着症。导致肝功能障碍的其他代谢性疾病包括以下[6]:

  • Crigler-Najjar综合症

  • 糖原病

  • 高冻土

  • 代谢呼吸链缺陷

  • 家族性高胆固醇血症

  • Methylmalonyl酸尿

禁忌症

如果有可接受的替代选择,或者存在禁忌症,如恶性肿瘤,终末期疾病,或预期预后差,则不提示移植。

候选评估

候选评估

一旦肝移植被认为是,一个团队专门培训的工作人员通常评估患者建立患者是否将是肝脏移植一个很好的候选人。该团队包括以下专业人员:

  • 肝病学家(内科肝病专家)

  • 移植外科医生

  • 社会工作者

  • 心理学家,精神病学家,或者两者兼而有之

  • 护士

  • 移植协调员

当儿科患者可能需要肝移植时,医疗管理一般分为移植前期和移植后期,移植后随访进一步分为早期和晚期。

等待期

一旦发现一名儿科患者是肝脏移植的合适人选,该患者的名字就会被列入器官等待名单。不幸的是,每年等待移植的器官数量远远超过可供移植的器官数量。

在大多数移植中心,是否列入等候名单是由多学科委员会决定的。一项观察性多中心研究报告称,虽然不是针对儿童的,但决策过程主要涉及审查患者排除的可能原因,其中可能包括病情不够严重、太严重或太老的患者;其他报道的因素包括非肝共病、物质滥用问题或其他社会心理障碍

需要分层

等待接受捐赠患者的候选人根据他们的疾病和血型的严重程度分层。器官拨款通常基于医疗紧迫性,超过人们在等候名单上的时间长度。患有次要肝功能衰竭(地位1)的候选者在所有其他等待患者领先地分配器官。

死者器官捐献的分层由器官共享联合网络(UNOS)制定。[8]该系统使用基于移植前3个月评估风险概况的风险确定,为病情最严重的患者分配优先级和器官分配。

有资格接受肝移植的患者会根据全国排名系统进行评分。该系统被称为成人终末期肝病模型(MELD)和12岁以下儿童终末期肝病模型(PELD)。

融合在2002年揭开的融合,取代了前3个医学严重性分期系统,为成人肝脏移植候选者与慢性肝病。融合使用基于患者的肌酐水平,国际标准化比(INR)的数学公式,用于凝血酶原时间和胆红素。融资评分在3个月内量化了死亡风险(得分越高,死亡率越高)。

PELD评分的不同之处在于,当首次放在等待名单上时,其计算还包括白蛋白水平,生长失败和患者年龄,并且它不包括肌酐水平。[6,9]查看融合的分数计算器和PELD分数计算器。

PELD评分如下计算(实验室值<1被设定为1,以便PELD评分计算的目的):

如果患者< 1 y, PELD评分= 0.480 × Loge(胆红素mg/dL) + 1.857 × Loge (INR) - 0.687 × Loge(白蛋白g/dL) + 0.436(评分< 1 y的患者列入肝移植;继续包括年龄< 1 y的值,直到患者实际年龄为2 y) + 0.667(如果患者有生长失败(< -2标准差)× 10(然后四舍五到最接近的整数)。

在等待期间护理

移植前护理需要考虑到患者可能面临漫长的等待期,并提前很长时间预测何时可能需要移植。不幸的是,由于肝脏缺陷而需要进行肝移植的儿童数量远远超过了通过捐赠获得的数量。2016年,器官厅等待名单上的儿童死亡率估计为4.7%。[1]

通过尽早开始移植前检查,可以最大限度地提高营养状况,这是影响移植前和移植后结果的一个因素,特别是在儿童人群中,因为胆汁淤积性肝病(如胆道闭锁)的发病率增加。在慢性疾病的背景下,脂肪衍生的热量和脂溶性维生素的吸收不良会导致各种代谢和疾病进展问题。[10,9,11]患有胆汁淤积性肝病的儿童需要比健康儿童多80%的热量才能达到充分的身体发育和生长

儿科患者可以从热量评估和补充管喂养中获益。此外,肠外喂养有时对最缺乏营养的终末期肝病患者是必要的。儿童患者营养状况的优化已转化为移植后生存率的提高、感染的减少和手术并发症的减少。(10、12)

肝移植的替代品

目前正在研究的肝移植替代方案包括肝支持装置、人工器官构建和肝细胞移植。

肝脏支持设备

虽然人工肝脏的开发是一个活跃的研究领域,但目前还没有这样的替代品。肝支持装置,包括生物人工肝和体外肝辅助装置,是通过含有肝细胞的装置灌注血液或血浆以去除细胞毒性成分的系统。两者都经历了一期临床评估,但结果好坏参半。

在德国开发的分子吸收性再循环系统(MARS)从血液中除去有毒物质,就像人造肝脏一样。该装置通过过滤器将患者的血液传输,其中与“粘性”白蛋白混合。白蛋白结合许多化合物(例如,胆红素,尿毒症毒素),并且具有许多用于各种毒素的非特异性结合位点以及重金属。血液中的毒素然后附着于白蛋白分子,从而除去它们。

人造器官结构

肝脏组织器官的构建目前仍处于实验阶段,人们希望有朝一日它能成为现有治疗方法的另一种选择。

肝细胞移植

人类肝细胞移植(HTx)也正在被研究作为一种潜在的未来替代正交异性肝移植(OLT),许多病例报告使用HTx作为成功的桥到OLT。HTx是一种通过直接移植供肝细胞而不是移植整个器官来改善肝功能的技术。虽然已经对一些疾病进行了评估,但先天性代谢疾病似乎是HTx应用的最大希望。目前还没有观察到持续效益,但是实践中的改进可能带来更大的短期效益

技术

小儿肝移植的麻醉

活体供体接受全身麻醉,并立即将部分肝脏移植到受者体内。[14, 15]因此,接受移植的患者与供体在同一时间内准备手术。

来自死者供体的肝脏必须在12-18小时内移植到受体中。一支外科医生和麻醉药物的团队进行操作以从捐赠者中去除肝脏。然后保存肝脏并包装运输。这些程序是使用标准手术实践和无菌技术进行的。在完成操作后,切口已关闭,供体的身体准备用于丧葬或火葬。如有需要,开放式棺材葬礼仍然可能。

肝移植

大多数肝脏移植都是原位进行,这意味着新的肝脏被放置在相同的位置病肝。这需要病肝被删除。的操作的这一部分是关键的,并且可能需要几个小时,这取决于先前的外科手术以及粘连和疤痕组织所开发的程度。

如果新的肝脏是一个整个肝脏,也可以除去下腔静脉的肝内部分,或者它可以留在接受者中,并将新的肝脏“捎带”到CAVA中。如果新肝脏来自生物捐赠者,或者是减少死者的供体肝脏的结果,那么较低的腔静脉必须留在原位,新肝脏将吻合到天然腔静脉上。新肝脏的优选保存时间小于12小时,尽管报告的最大时间是24小时。

植入需要重建经门静脉和肝动脉流入肝脏的血液,以及重建经肝静脉流出肝脏的血液。血流恢复后,必须建立胆管与胃肠道的连续性。在小儿肝移植中,通常采用肝空肠吻合术。

在移植显著进展是使用活体和分肝移植。技术挑战包括血管解剖,充足体积以用于患者的代谢需求,和胆汁引流。

使用从已故供者分离的肝脏和从活体供者部分移植的肝脏在移植存活率方面取得了令人鼓舞的结果。在裂肝移植中,精心选择供体和受体可以降低原发性无功能风险。在儿童移植中使用活体捐献已经得到很好的证实,并已被证明与儿童良好的结果相关,而且对供体一般来说是安全的(20%的发病率,0.01%的死亡率)。

需要术后

立即术后护理

肝移植手术后,患者在最初的24-48小时内经常需要使用呼吸机。根据患者的康复情况,患者在几天内会被转移出儿科ICU (PICU)。

口服摄入的重新引入可以在手术后的一周内开始。通常,医院住宿范围从1-2周。在移植后的前几周内进行血液测试以确认正确的药物水平。

出院前,移植团队提供后续治疗和用药指导。患者和护理人员问题的答案,和拒绝的迹象,在与年龄相适应的方式,以家庭病人讨论。患者及家属应指示继续康复计划,包括运动,适当的营养和免疫抑制等药物的延续。

一般情况下,活体供者没有任何限制或特定药物或特殊饮食捐肝的结果。

移植后的免疫抑制

免疫抑制方案侧重于钙调磷酸酶抑制剂的使用,如他克莫司、环孢素(CSA)和静脉注射皮质类固醇(如甲基强的松龙[溶剂型])。这些药物之所以有用,是因为它们能促进T细胞的下调。

他克莫司已经基本上取代了CSA,因为研究表明在随机试验中降低了类固醇耐药急性排斥反应的发生率。接受肝移植的患者使用他克莫司已被证明是一个独立变量,在5年的时间内对受者具有生存优势。

有趣的是,与其他移植器官相比,肝脏是相对耐受性的,其允许在贫困的HLA匹配之间成功移植,甚至患者甚至不相容的患者。一项研究的结果指出,ABO-NOPATIVE肝移植可以安全地在婴儿体重低于5千克的婴儿中使用。在患者存活,移植物存活,血管并发症或胆道并发症中没有注意到显着差异,并且抑制率类似于接受ABO相容性肝脏移植的人;在34个月的中位随访后,5名是不相容的5例患者都活着,没有移植物失败。[16]

由于具有钙素抑制剂的识别的CNS干扰和肾毒性,临床医生正在研究肝移植受者的其他药物方案。一种这样的药物是霉酚酸酯MofeTil(MMF; Cellcept),其是肾移植后免疫抑制的一部分。

MMF的活性通过嘌呤生物合成途径中的Inosine单磷酸脱氢酶(ImPhDH)的非竞争性可逆抑制。对IMPH的抑制导致鸟氨酸三磷酸和三磷酸脱氧胍的枯竭,从而抑制T-和B细胞增殖,细胞毒性T细胞产生和抗体分泌。

研究表明,随着MMF治疗的开始和钙调磷酸酶抑制剂剂量的减少(与单独的钙调磷酸酶抑制相比),肌酐清除率有所改善。虽然MMF不会引起肾脏毒性,但它与胃肠道功能障碍和骨髓抑制有关。MMF作为儿童患者免疫抑制剂的确切作用尚未阐明

Sirolimus还被引入肝移植受者的免疫抑制方案中。由于围绕肝动脉血栓形成的风险增加,外移植物后不立即推荐西罗莫司。在移植后立即接受西罗莫司的患者报道了伤口并发症的较高发病率。后来移植后,可以介绍西罗莫司,目的是减少环孢菌素或躯干血清的剂量以改善肾功能。在6个月的最低随访后,一项研究的数据指出,西罗莫司可有效拯救肝移植后患有急性和慢性同种异体移植排斥的小儿患者;具有钙素抑制剂诱导的肾病的人实现了改善的肾功能。[18]

长期协议的重点是维持移植物的接受,同时限制发病率。移植中心报告的免疫成功撤离的情况下,同时实现延长移植物的存活。此外,积极的尝试限制类固醇已经证明长期的有利影响。

诱导、维持和抗排斥治疗

感应免疫抑制治疗是指移植后立即在加强剂量中给予的所有药物,以防止急性排斥。虽然在移植后前30天放电后,可能继续该药物,但通常不会长期使用免疫抑制维护。

胸腺球蛋白和巴利昔单抗已用于儿科诱导免疫抑制。使用的药物各不相同;临床情况决定了选择哪种药物。

维持免疫抑制疗法包括在移植前,期间或之后的所有免疫调节药物,其目的是长期维持它们。

抗排斥免疫抑制治疗包括在移植后的最初阶段或特定的随访期间(通常为急性排斥诊断后30天)为治疗急性排斥发作而使用的所有免疫抑制药物。

在移植的3个月内发生三分之二的抑制剧集。抑制剧集最常用皮质类固醇的间歇剂量(即脉冲剂量)治疗。[10,19]其他药物可包括抗静电细胞球蛋白[胸腺嘧啶-CD3。

肝移植的并发症

肝移植的并发症包括以下内容:

  • 肝动脉血栓形成

  • 胆道并发症

  • 感染

  • 肾毒性

  • 中枢神经系统毒性

  • 骨质疏松症

  • 心血管病

  • 淋巴抑制性疾病

  • 心理社会压力

肝动脉血栓形成

到目前为止,最严重的并发症是肝动脉血栓形成(HAT),如果在移植后的前两周内发生血栓,可导致移植物丢失。HAT通常需要手术干预,因为诸如全身抗凝等医疗策略常常被证明是不够的。这种并发症与移植物存活受损独立相关,可能需要再次移植

已经注意到帽子的饱和迹体尺寸小于3mm的吻合件更频繁。据报道,帽子的速度高达4-6%。肝动脉微血管吻合术减少了这种破坏性并发症的发生率。

帽子可以作为急性肝衰竭,恶化胆红素,心理状态恶化。其他患者患有胆道泄漏,继发于与动脉血栓形成事件相关的缺血中断的吻合。

帽子经常临床诊断,通过超声双相评估显示出现动脉血栓形成。

如果检测与手术应急血管化,胆道介入放射学,胆道手术和/或重传染,则20年患者存活率为80%,与儿科移植受者相同,没有经历早期帽子。[21]

相比之下,门静脉血栓形成已经证明是器官受体较少有害的。临床表现可以被限制为脾功能亢进。[10]

在肝移植后门静脉阻塞的情况下,通过良好的效果,通过组合方法通过组合方法进行门静脉重新组分的技术。这种组合技术是微创的,是避免或延迟重新分析或外科治疗的选择。[22]

胆道并发症

胆道并发症是肝移植术后最常见的技术性并发症。胆漏和吻合口狭窄是术后最显著的胆道问题。在某些系列中,70%的HAT患者并发胆道并发症胆道并发症也可能与保存时间延长、局部缺血或手术技术有关。

早期胆道泄漏通常通过重新进食来处理。狭窄(吻合口腔或肝内)可以经常使用管排水,支架放置或两者进行管理。

感染

肝移植后感染遵循相当一致的时间课程。在术后早期,细菌感染占主导地位。在大约2周后,真菌感染是主要关注点,然后,从移植后6周,病毒感染占患者生命的其余部分的传染病问题。[23,24]

鉴于此时间课程,大多数患者从移植时给予预防性抗生素,抗真菌和抗病毒药物。如果没有存在细菌或真菌感染的迹象,则抗生素和抗真菌通常在第一天内停止。抗病毒药物通常给出前几个月。

最常见的病毒感染是巨细胞病毒(CMV),EB病毒(EBV),腺病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)。EBV是一个特别重要的病毒,因为在移植接受者EBV水平升高会导致移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。[23,24]

预防由免疫抑制引起的病毒性疾病是一项重大挑战。更昔洛韦的抗病毒预防已被证明对巨细胞病毒感染有价值。巨细胞病毒超免疫球蛋白也可能对EBV有一定的保护作用。在改善EBV和cmv相关疾病的负面影响方面,检测是至关重要的。在这方面使用聚合酶链反应(PCR)特别有用

肾毒性

尽管钙调磷酸酶抑制剂(如他克莫司和环孢素)是移植后护理中必不可少的,但这些药物对肾功能有负面影响。这种现象与剂量有关。接受钙调磷酸酶抑制剂患者肾脏标本的组织学检查显示慢性进行性间质纤维化。重要的是,肌酐水平并没有被证明是肾功能的良好指标。肌酐水平只有在肾小球滤过率(GFR)降低50%后才会升高。[9, 25, 17, 26]

中枢神经系统毒性

已经显示使用Tacrolimus来诱发癫痫发作。该CNS毒性直接归因于升高的血清Tacrolimus水平。[9]

骨质疏松症

在肝移植后的3个月期间,骨质疏松症在成人中已被描述。骨质疏松症被认为是暂时性的高强度免疫抑制。儿童骨质疏松的发生率尚不明确,但骨质疏松在这一人群中的长期后果是显著的

心血管病

接受肝脏移植的患者存在发生心血管事件的潜在风险。这种关联被认为是由于移植后血脂水平升高导致动脉粥样硬化加速以及高血压加重。

淋巴抑制性疾病

免疫抑制已经导致了癌症的发展,对于某些肿瘤类型,移植接受者的癌症发病率可能是普通人群的100倍。皮肤癌占新诊断病例的大部分。

另一个被认为是免疫抑制的重要肿瘤是PTLD。PTLD在移植后的头2年最常见。这种疾病过程归因于EBV,继发于抑制免疫监测的药物方案。ebv相关PTLD在儿童移植受者的发病率和死亡率中起主要作用。

PTLD移植后影响患者的6-20%。用于治疗PTLD在很大程度上集中在减少免疫抑制的水平。涉及使用利妥昔单抗的新疗法,抗CD20的单克隆抗体,也可证明是有益的。[10,6,9,27]

心理社会考虑因素

在儿科患者中,可能存在一套独特的社会心理风险因素,导致对药物治疗的依从性差和随后的移植物功能障碍。不良依从性的风险因素包括儿童虐待、单亲家庭、药物滥用和患者辍学。必须对这些危险因素进行正式评估,以确定对患者术后治疗依从性的潜在影响

长期监测

肝移植后,患者需要在家康复。根据患者年龄的不同,建议也有所不同。一般情况下,如果小儿患者能够行走,建议步行以恢复力量,防止肺部并发症。

检查需要进行后续访问。患者回家后很快就开始了。最初,门诊可能会每周或更频繁地发生。随着时间的推移,后续访问的频率通常会降低。

药物和设备

药物概述

肝移植中使用的免疫抑制药物

环孢素(CSA, Sandimmune, Neoral, Gengraf)与胞质转运蛋白——环孢素结合。这种复合物可以阻断钙调磷酸酶,抑制活化t细胞核因子(NFAT)的去磷酸化,从而阻止NFAT向细胞核的转移,从而阻止白介素2 (IL-2)的转录。并发症包括牙龈增生和多毛。

他克莫司(FK506, Prograf)是一种来自tsukubaensis链霉菌的免疫抑制剂。它能抑制IL-2的产生。治疗状态通常在72小时内达到。他克莫司的吸收与胆汁吸收无关。并发症包括肾毒性、高血压、神经毒性、糖尿病(2%的儿童患者)和心脏毒性(罕见)。它在很大程度上取代了环孢霉素。

其他免疫抑制药物如下:

  • Azathioprine(Imuran)是6-巯基嘌呤(6-MP)的前体,其作为干扰T细胞增殖的抗体标菌的嘌呤类似物

  • Basiliximab(Simulect)抑制IL-2受体

  • 达珠单抗(赛尼哌)是免疫球蛋白G(IgG)的单克隆抗体,其结合至IL-2受体,从而导致免疫系统的下调(类似于巴利昔单抗);赛尼哌是从美国撤出市场,因为减少使用和其他有效的治疗方法的出现,

  • 莫罗单抗CD3(OKT3 ORTHOCLONE)是针对T淋巴细胞的单克隆抗体

  • Mycophenolate mofetil (MMF, CellCept)是一种肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂(IMPPH),可下调核苷酸的从头合成,导致T-和b细胞增殖受损;它在肝脏中转化为活性分子霉酚酸钠

  • 霉酚酸钠(Myfortic)是一种肠溶霉酚酸盐,与MMF没有区别

  • 强的松(Deltasone, Orasone)是免疫抑制方案不可或缺的口服皮质类固醇;它是一种有效的细胞因子抑制剂,可减少炎症反应

  • 西罗莫司(Rapamune)与他克莫司一样,与FKBP-12结合,但作用机制不同

  • 胸腺球蛋白是一种多克隆抗胸腺细胞球蛋白