慢性咳嗽
2020年9月18日更新
作者:陈海培，医学博士，MBA;主编:阿伦·D·迈耶斯，医学博士，MBA
慢性咳嗽的管理对临床医生来说是一个挑战。通常定义为持续超过8周的咳嗽，这是在门诊就医的成年人中最常见的症状。[1,2]据估计，40%的人口患有慢性咳嗽。(3、4)
传统上，二分法将上气道和下气道分开，上气道是耳鼻喉科医生的领域，下气道是肺科医生的领域。最近的研究表明，哮喘和过敏性鼻炎患者的比例很高，这为“一个气道”理论铺平了道路，在该理论中，涉及整个气道的连续炎症可以被认为是疾病的基本机制，从鼻子和嘴巴开始，延伸到肺的最远端。[5,6,7]
事实上，在鼻后滴涕综合征、咳嗽变异性哮喘和胃食管反流病(GERD)患者中，下气道炎症介质升高。由于慢性咳嗽的病因可以发生在气管支气管树的任何地方，因此通常需要多学科的方法，由初级保健提供者协调护理，适当转诊到耳鼻喉科医生、肺病科医生或两者兼顾(视情况而定)。其他的专家在检查中也很重要，包括胃肠病学家、过敏症专科医生和免疫学家、神经科医生和语言治疗师。
Won等人利用2010-2016年韩国国民健康和营养调查和EuroQol五维三级指数评分(EQ-5D-3L)进行的一项研究表明，在成年人中，慢性咳嗽影响与健康相关的生活质量(QOL)。该研究调查了40岁及以上的人群，发现这一群体中慢性咳嗽的患病率为3.48%。慢性咳嗽患者的EQ-5D-3L指数总分明显低于非慢性咳嗽患者，对生活质量的影响在65岁及以上的女性中尤为明显。慢性咳嗽与焦虑/抑郁、疼痛/不适和日常活动之间的联系比与自我护理或行动能力之间的联系更大
咳嗽是一种保护反射，具有正常的生理功能，可以清除肺部过多的分泌物和碎片。
咳嗽反射有三个组成部分:传入感觉肢体，中央处理中心和传出肢体
三叉神经、舌咽神经和迷走神经为咳嗽感受器提供传入通路;迷走神经通过它的咽支、喉上支和肺支供应绝大多数的这些受体。
受体分布在从咽部到细支气管末端的整个气道中，其中在喉、隆突和较大支气管的分叉处的受体浓度最高
三种类型的受体是主要的[10,11,12]:
对机械刺激、香烟烟雾、氨、酸性和碱性溶液、低渗和高渗盐水、肺充血、肺不张和支气管收缩做出反应的快速适应受体(RARs)
缓慢适应受体(sar)
c纤维上的伤害感受器，对化学刺激以及炎症和免疫介质，如组胺、缓激肽、前列腺素、P物质、辣椒素和酸性pH值作出反应
传入脉冲被传送到大脑的咳嗽中枢，位于脑干髓质的孤束核，与中枢呼吸发生器相连。
为了完成反射弧，传出脉冲离开髓质，通过迷走神经到达喉部和气管支气管树，而C3到S2的膈神经和脊髓运动神经供应肋间肌、腹壁、膈肌和盆底
这种咳嗽反射已被证明具有神经可塑性，随着时间的推移，由于咳嗽本身引起的慢性刺激、炎症和组织重塑，会引发一种高度敏感的反应外周(咳嗽感受器的敏感性增加)和中枢(脑干中枢处理的变化)的敏化都可以解释咳嗽反应的夸大，这在患者中很常见，并进一步有助于慢性咳嗽的维持
最近，由于导致慢性咳嗽的潜在异常是异常敏感的咳嗽反射，术语慢性咳嗽超敏综合征被提出作为标记慢性咳嗽的新方法。[13, 14, 15]事实上，有证据表明瞬时受体电位(TRP)离子通道家族的成员，特别是香兰素1 (TRPV1)和锚蛋白1 (TRPA1)通道，是介导咳嗽的受体慢性咳嗽过敏综合征患者的检查结果为阴性，对常见的治疗方法无反应，其特征是喉咙有发痒或瘙痒的感觉，以及对冷空气、食物和气味等诱因敏感
慢性咳嗽的病因很多，可能包括从鼻子和鼻咽到远端支气管树的病理。吸烟和使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂等明显的病因很容易从病史中确定。在此之后，临床医生面临的挑战在于如何在不进行过度详尽的检查的情况下，高效、系统地对患者进行评估。更复杂的是，经常有不止一种情况同时出现。
前瞻性研究表明，在胸片检查结果正常的免疫功能正常的不吸烟患者中，92-100%的慢性咳嗽的病因是3种情况按出现频率排列如下:
上气道咳嗽综合征(UACS)，以前被称为鼻后滴涕综合征(PNDS)
哮喘
胃食管反流病(GERD)
这三种情况构成了所谓的慢性咳嗽的致病三联征。
第四个值得提及的病因是非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎(NAEB)，它相对常见，易于诊断和治疗，应该在诊断评估的早期考虑。
对病因进行分类的另一种方法是区分嗜酸性粒细胞性气道疾病(哮喘和NAEB)引起的咳嗽和非嗜酸性粒细胞性慢性咳嗽嗜酸性粒细胞性气道疾病有嗜酸性粒细胞引起的气道炎症，可通过诱导痰嗜酸性粒细胞计数升高和呼出一氧化氮水平升高进行诊断。它们还与良好的类固醇反应性有关
专注于诊断和治疗这些情况的医生可以非常成功地治疗慢性咳嗽。
Cash等人的一项研究发现，在58名到单一三级护理学术医疗中心耳鼻喉科诊所就诊的慢性咳嗽儿童患者中，他们病情的主要原因是感染(39.7%)、气道高反应(24.1%)和胃食管反流(24.1%)
PNDS指的是鼻子或鼻窦的分泌物流入咽的感觉，除了鼻分泌物和频繁的清喉。不幸的是，这在很大程度上是基于患者的主观症状，而这些症状往往没有显示出任何重要的体检结果。事实上，20%的pnds引起的咳嗽患者不知道鼻后滴涕的存在或其与咳嗽的联系甚至口咽粘液的存在或口咽粘膜的鹅卵石只表明这是一个原因。这些发现是敏感的，但不是具体的
PNDS最近被扩大到UACS，指的是与咳嗽有关的无数鼻腔疾病，[17]包括:
导航仪的
急性细菌性鼻窦炎
过敏性真菌鼻窦炎
过敏性鼻炎
Nonallergic鼻炎
非过敏性鼻炎伴嗜酸性粒细胞增多(NARES)
职业鼻炎
传染病后鼻炎
由解剖异常引起的鼻炎
由物理或化学刺激引起的鼻炎
鼻炎medicamentosa
妊娠鼻炎
血管舒缩性鼻炎
UACS被认为是慢性咳嗽最常见的原因，87%的患者都是由UACS引起的含有炎症介质的粘液样分泌物被认为刺激咽喉部位，引起咳嗽
虽然通常可以从患者的病史和症状学中提出鼻炎的病因，但UACS的特征是该综合征没有任何病理特征，诊断是基于对特定治疗的反应，包括抗组胺剂和解充血剂
哮喘的特征是可变的气流阻塞和气道高反应性，表现为呼吸短促、喘息、呼吸困难和咳嗽。咳嗽发生在所有哮喘中，在咳嗽变异性哮喘(CVA)患者的子集中，它是唯一的表现症状。哮喘的治疗，无论是否咳嗽变异，包括β -2激动剂和皮质类固醇。
以下两种机制被假设为与gerd相关的咳嗽:[21]
食管远端酸暴露，通过迷走神经刺激食管-气管支气管咳嗽反射
食管内容物微吸入喉咽和气管支气管树
第二个实体是指喉咽反流(LPR)或食管外反流，它与传统的反流不同之处在于它不表现为胃灼热，往往发生在患者直立而不是平躺时。这种无症状的胃反流可出现在多达75%的慢性咳嗽患者中LPR的症状包括清喉咙、声音嘶哑和球状感。经验性治疗包括抑制胃酸和改变生活方式和饮食习惯。
NAEB在13-33%的患者中被认为是慢性咳嗽的病因其特征是支气管树嗜酸性粒细胞浸润，无可变气流阻塞和气道高反应性。这种疾病对吸入皮质类固醇有高度反应。
剩余的5-10%是其他原因造成的。它们包括:
支气管扩张
细支气管炎
支气管癌
长期的愿望
慢性阻塞性肺疾病
充血性心力衰竭
气道异物
间质性肺疾病
神经肌肉疾病
百日咳
心因性咳嗽
结节病
气管食管瘘
肺结核
泽克憩室
止咳药，如可待因和右美沙芬，已被证明对慢性咳嗽的治疗效果有限或没有效果，任何有益的效果主要是由于安慰剂效应。[12,3,23]因此，临床医生应该努力阐明和确定咳嗽的潜在原因，以有效地控制它。
作为评估的一部分，每一个慢性咳嗽患者都需要进行详尽的病史和体检。每个病人还应该拍胸片。
令人惊讶的是，病史(根据患者对特征、时间、有无痰的描述)几乎没有或没有诊断价值。[24,25]病史中有价值的是病人是否吸烟或曾经吸烟;正在服用ACE抑制剂;居住在结核病或某些真菌疾病流行的地理区域;有任何全身症状，有癌症、结核病或艾滋病史;或者在胸片上有大的肺部肿块。
对于那些有戒烟史或使用血管紧张素转换酶抑制剂的患者，治疗应从戒烟或使用血管紧张素转换酶抑制剂开始。大多数病人的咳嗽在戒烟后4周内消失与ACE抑制剂使用相关的咳嗽通常在2周内消退，但据报道中位数时间为26天
如果胸片发现异常，进一步的检查取决于具体的发现。如果发现肺部病变，胸部CT扫描、支气管镜检查、针活检和痰检查都是潜在的必要研究。
对于不使用ACE抑制剂且胸片检查结果正常的免疫功能良好的非吸烟者，有必要对慢性咳嗽最常见的原因进行系统处理，但要记住可能存在不止一种原因。关于具体治疗和预期见效时间的文献非常多，诊断的准确性是由患者对这些治疗的反应来确认的。从理论和成本效益的角度来看，对3种最常见的咳嗽原因进行经验性治疗优于一开始的广泛测试。[26,27]此外，由于咳嗽的病因往往不止一种，因此可能需要连续的和相加的治疗。
因为上气道咳嗽综合征(UACS)是慢性咳嗽最常见的原因，所以应该首先治疗。对于uacs引起咳嗽的原因明显的患者，应该针对这种情况制定专门的治疗方法。这包括避免环境刺激物和累赘抗原，用抗生素治疗鼻窦炎，以及为治疗鼻炎药物停用鼻塞充血剂。进一步的检查可能包括过敏性鼻炎的过敏测试或鼻窦炎的鼻窦CT扫描。
对于原因不明显的患者，经验性治疗应采用抗组胺药和解充血药的组合。第一代抗组胺药，如阿扎他定和右溴苯那敏加伪麻黄碱，比镇静作用较弱的新抗组胺药更有效。[9,28]患者通常在开始治疗后2周内有反应，但有时可能需要数月
只有在完成UACS评估和经验治疗试验后，才应考虑哮喘。理想情况下，患者应该接受肺量测定和用乙酰胆碱刺激支气管，这可以发现可逆的气流阻塞。负面挑战的负面预测值接近100%。[25]
哮喘的初始治疗包括β -2激动剂和吸入皮质类固醇(ICS)，通常在1周内出现反应，完全缓解需要8周有些患者可能需要进行口服皮质类固醇的试验才能看到反应。然而，由于白三烯抑制剂已被证明对哮喘引起的咳嗽患者有效，因此应在口服皮质类固醇治疗之前尝试白三烯抑制剂
由于诊断容易，非过敏性嗜酸性粒细胞性支气管炎(NAEB)是下一个要考虑的病因，尽管GERD更为常见。诱导痰检查显示嗜酸性粒细胞增多是首选的诊断程序治疗包括ICS，对难治性病例保留口服皮质类固醇。通常在4周内就会有反应。
前瞻性研究表明，在接受UACS、哮喘和NAEB经验性治疗且无反应或只有部分反应的患者中，有92%的可能性存在其慢性咳嗽是由GERD引起的GERD的诊断标准为双通道24小时pH探头监测。或者，柔性鼻咽镜可以显示与反流相关的声门变化。这些包括喉水肿和红斑，喉假沟，后连通性肥大或厚皮病。
仅仅因为百分比，经验性治疗与酸抑制和生活方式和饮食的改变被提倡作为初始管理，而不是检测，这是保留在难治性病例。改变生活方式包括限制脂肪摄入;避免咖啡因、巧克力、薄荷糖、柑橘类产品、酒精和吸烟;限制剧烈运动增加腹内压
抑酸药物的选择可以包括组胺2 (H2)阻滞剂、质子泵抑制剂(PPIs)和促动力剂。然而，请注意最大限度的药物治疗是指每天两次PPI，外加一种促动力剂，同时调整生活方式和饮食虽然在最短的2周内就可以看到反应，但至少需要6-8周的试验来充分评估治疗的反应，有些患者需要长达6个月。(28、29)
只有在对最常见的咳嗽原因进行了治疗后，咳嗽仍未得到解决时，才应开始进行更广泛的检查。这可以包括诱导痰抗酸杆菌测试，胸部高分辨率CT扫描和支气管镜检查。通常，这些测试应该由咳嗽专家进行。如果进一步的检查没有发现病因，那么患者极有可能患有慢性咳嗽过敏综合征。由于某些刺激原因引起的气道炎症和高反应性，组织重构已经发生，导致咳嗽反射增强，即使刺激原因已经消除，咳嗽仍然持续在这些真正特发性的病例中，治疗方法是有限的，但正在进行的研究集中在直接或间接影响咳嗽反射的药物上
神经性疼痛和慢性咳嗽之间有相似之处，中枢作用的神经调节剂如三环抗抑郁药(阿米替林，去甲替林)，加巴喷丁和普瑞巴林已显示出改善咳嗽的益处(尽管有副作用的风险)。[31,32,33] Vertigan等人的一项随机、安慰剂对照试验表明，语言病理治疗和普瑞巴林(每日300 mg)联合治疗难治性慢性咳嗽比语言病理治疗加安慰剂治疗更有效。该研究涉及40名患者，使用视觉模拟量表、莱斯特咳嗽监测仪和莱斯特咳嗽问卷来衡量改善程度
P2X3受体已被证明可以介导疼痛反应，从P2X3受体拮抗剂治疗慢性咳嗽的研究中获得了有希望的结果。Smith等和Morice及其同事的研究表明，P2X3受体拮抗剂MK-7264对难治性慢性咳嗽有效。(35、36)
在不服用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的免疫能力良好的非吸烟患者中，慢性咳嗽最常见的原因是上气道咳嗽综合征(UACS)、哮喘和胃食管反流病(GERD)。这些原因加在一起，占所有慢性咳嗽病例的90%以上。这些病因常常不止一种，咳嗽可能是唯一的表现。非喘息性嗜酸性粒细胞性支气管炎(NAEB)也应该在诊断评估的早期考虑，因为它很容易诊断和治疗。只有排除了这些最常见的慢性咳嗽原因后，才应该进行更广泛的检测，通常是在转诊给咳嗽专家后。为了系统评估和有效治疗慢性咳嗽患者，需要一种经验和综合的方法，采用顺序和相加疗法。