背景
的发病率恶性黑色素瘤在过去十年中，死亡率以每年2-4%的速度快速增长，而在过去十年中，死亡率以每年2-3%的速度缓慢增长。恶性黑色素瘤通常影响年轻患者（中位年龄48岁）。据估计，在美国出生的人一生中罹患黑色素瘤的风险男性为27分之一，女性为42分之一。 ［1］
从历史上看，恶性黑素瘤的治疗主要是手术治疗，而且对于早期疾病仍然主要是手术治疗，而系统疗法的令人振奋的进展正在改变更晚期疾病的治疗范式。
皮肤黑色素瘤的自然史通常是由原发部位的侵袭，通过真皮淋巴管到局部淋巴结，然后再到远处部位的有序进展。如果在早期发现并治疗黑色素瘤，同步淋巴结转移的可能性非常低，患者通常只接受广泛的局部切除治疗。虽然很多努力都指向了使用分子、细胞和生化标志物来确定黑色素瘤的预后和适当的治疗， ［2，3.，4，5，6］是否有淋巴结转移，是否有远处转移，仍然是预后最有力的预测因素。大量研究支持前哨淋巴结状态是关于疾病进展和黑色素瘤特异性生存的最重要的独立预后因素。 ［7，8，9，10］此外，前哨淋巴结手术提供的微分期进一步改善了III期黑色素瘤患者的预后。 ［11］
根据美国癌症联合委员会(AJCC)的黑色素瘤分期指南的演变，从2004年开始，有选择性淋巴结清扫的前哨淋巴结活检在黑色素瘤分期和治疗中被接受的程度的一个指标是，结合淋巴结的微分期，区分显微镜下和肉眼可见的淋巴结疾病。 ［12］此外，国家综合癌症网络(NCCN)的黑色素瘤治疗指南包括前哨淋巴结活检和选择性淋巴结清扫的治疗算法，这种技术已经得到了世界卫生组织(WHO)以及多个其他国家和国际癌症治疗组织的认可。多年来，随着这种技术被接受，它得到了改进。
前哨淋巴结活检的基本原理和目的
前哨淋巴结的概念是指一个原发或前哨淋巴结(或多个淋巴结)的存在，来自某一部位原发肿瘤的肿瘤细胞必须首先通过这个前哨淋巴结转移到某一特定区域的淋巴结池。在原发肿瘤部位的真皮注射示踪物质，可提供通往前哨淋巴结的路线图。此外，前哨淋巴结的仔细检查表明整个淋巴结池的状态的假设已经在一些研究中得到验证。因此，对于有淋巴结转移风险的临床阴性区域淋巴结患者，前哨淋巴结活检结合选择性淋巴结清扫已被视为选择性淋巴结切除术或观察的替代选择。
临床实践中前哨淋巴结活检联合或不联合选择性淋巴结切除术的目的包括减少选定患者的手术范围和提高隐匿性淋巴结转移的识别率，因此，通过向病理学家提供最有可能包含转移性疾病的淋巴结(或淋巴结)来提高分期的准确性。历史证据表明，选择性淋巴结清扫对特定黑色素瘤患者的生存有利，以及对标准组织病理学阴性淋巴结转移性黑色素瘤的免疫组化和分子检测，意味着一些患者在传统技术下分期不足。
世界卫生组织的截断型黑色素瘤试验(第14位)发现5年生存率显著提高(48% vs 26%，P= .04)，对于在广泛局部切除时进行选择性淋巴结清扫的临床隐匿性转移淋巴结患者与在出现临床可检测淋巴结病变后进行治疗性淋巴结清扫的患者。 ［13］
此外，另一项随机、前瞻性、多机构研究——组间黑色素瘤试验(Intergroup Melanoma Trial)显示，在几个前瞻性分层亚组中，选择性淋巴结清扫患者的10年总生存率显著优于广泛淋巴结清扫患者。 ［14］结果表明，非溃疡性黑色素瘤患者的10年死亡率降低了30%（总生存率为84%对77%，P=0.03），厚度为1-2mm的黑色素瘤患者的10年死亡率降低27%（总生存率为86%对80%，P= .3)，四肢黑色素瘤患者10年死亡率降低27%(总生存率84% vs 78%)。
虽然这些试验早于黑色素瘤患者辅助全身治疗选择的快速变化，但它们为前哨淋巴结手术提供了合理的依据，以更好地分期选择临床淋巴结阴性患者。前哨淋巴结活检的目的是识别临床表现为隐匿性区域疾病的患者。前哨淋巴结活检(1)通过识别辅助治疗和/或淋巴结切除术最有可能获益的患者，降低淋巴水肿和其他并发症的风险，从而降低发病率，(2)识别患者可能受益于术后辅助治疗和那些可能避免辅助治疗,(3)提供了一种方法对均匀分层,在随机临床试验的患者,和(4)确定区域淋巴结状态,提供了一种方法来评估质量和健康结果的措施。
前哨淋巴结活检和选择性淋巴结清扫技术已被外科肿瘤学家广泛采用，并已用于治疗其他具有区域淋巴转移潜能的皮肤和非皮肤恶性肿瘤。
程序的历史
前哨淋巴结活检在50多年前首次被描述并用于分期阴茎癌．作为黑色素瘤选择性淋巴结清扫的另一种选择，前哨淋巴结活检是由Morton首次提出的，他使用蓝色染料在原发性黑色素瘤周围注射来识别前哨淋巴结。 ［15］1992年,在他最初的报告223例使用至关重要的蓝色染料,前哨淋巴结识别是194年(82%)的237个淋巴结盆地,40例(21%)患者在前哨淋巴结转移性疾病,和2患者错误的负面前哨淋巴结(精度99%,假阴性率4.8%)。
淋巴闪烁显像自20世纪50年代开始被用于描绘淋巴引流通路，首先使用放射性胶体金，目前使用锝Tc 99m硫胶体、白蛋白胶体或人血清白蛋白。硫化锑胶体在美国没有，但在澳大利亚普遍使用。1993年，Morton和Krag都描述了放射引导的前哨淋巴结活检，用伽玛探针定位前哨淋巴结。 ［16］这种方法允许经皮识别热前哨淋巴结和表现前哨淋巴结活检通过一个小切口;它还有助于限制识别前哨淋巴结所需的清扫范围。 ［17］蓝色染料加放射性胶体的联合使用似乎优于单独使用任何一种方法。 ［18］然而，最近，黑色素瘤专家外科医生可能认为蓝色染料是可选的，他们担心单独使用放射性示踪剂会有罕见的过敏反应和低漏诊率。 ［19］
迹象
黑素瘤
选择合适的病人进行前哨淋巴结活检和选择性淋巴结切除术是手术的一个重要方面。国家和国际黑色素瘤治疗指南推荐该方法用于临床结节阴性中厚(1- 4mm, AJCC T2和T3)黑色素瘤患者。 ［20.］对于较薄或较厚的肿瘤患者进行前哨淋巴结手术的合适性，外科肿瘤学家之间的争论仍在继续。
对中厚黑色素瘤患者进行前哨淋巴结活检和选择性淋巴结切除术的基本原理是，在这些患者中，隐匿性区域疾病的发生率显著，而远处转移疾病的可能性仍然相当低。一些研究表明，当淋巴结转移在临床上变得明显时，采用局部淋巴结切除术治疗临床隐蔽性疾病比延迟治疗性淋巴结清扫更有利于患者的生存。此外，准确的淋巴结分期对于适当计算辅助治疗的风险和益处非常重要。
对于临床淋巴结阴性的黑色素瘤患者，前哨淋巴结活检联合选择性淋巴结切除术并没有证明生存获益。然而，对于临床淋巴结阴性、病理淋巴结阳性的患者，与观察和延迟的治疗性淋巴结切除术相比，前哨淋巴结活检并完成淋巴结清扫可提高生存率。 ［9，21］
美国临床肿瘤学学会和外科肿瘤学学会关于黑色素瘤前哨淋巴结活检的指导方针如下，下面将详细讨论 ［22］：
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对于T1a（非溃疡性病变厚度<0.8 mm）的薄黑色素瘤患者，不建议常规前哨淋巴结活检
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对于T1b (0.8-1 mm布瑞斯洛厚度或< 0.8 mm布瑞斯洛厚度伴溃疡)的薄型黑色素瘤，在与患者充分讨论该手术的潜在益处和风险后，考虑进行前哨淋巴结活检
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建议中等厚度黑色素瘤患者进行前哨淋巴结活检（T2或T3；Breslow厚度>1mm至4mm）
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对于厚的黑色素瘤(T4;>4毫米Breslow厚度)，在讨论了潜在的好处和风险之后
瘦黑素瘤
之前和最近的联合肿瘤外科学会和美国临床肿瘤学会指南都没有高水平的证据支持对薄(< 1mm)黑色素瘤患者常规使用前哨淋巴结活检。 ［20.，22］在AJCC第七版T1黑色素瘤分期改变之前，NCCN指南建议考虑对T1b黑色素瘤患者进行前哨淋巴结活检，当时定义为溃疡和/或IV或V级。 ［23］由于AJCC第七版改变了T1黑色素瘤的定义，以反映有丝分裂性而不是侵袭水平，因此T1b黑色素瘤前哨淋巴结活检的建议被取消。目前的建议是，对于T1b黑色素瘤患者，前哨淋巴结活检应“讨论和考虑”，目前的定义是那些0.8毫米或更厚或更薄的黑色素瘤表现出溃疡。 ［24］虽然许多黑色素瘤外科肿瘤学家为T1黑色素瘤的“高危”患者提供前哨淋巴结活检，但对于T1高危病变的定义缺乏共识。
报告的薄黑色素瘤患者前哨淋巴结阳性率在0-11%之间。 ［25，26，27］2015年的一项分析使用了来自32,000多名T1患者的监测、流行病学和最终结果(SEER)数据，发现接受前哨淋巴结手术的T1a患者中3.5-6.6%和T1b黑色素瘤患者中7.1-8.5%的淋巴结呈阳性。 ［28］据报道，与较薄的黑色素瘤患者的疾病复发或隐匿性淋巴结转移高风险相关的特征包括增厚(Breslow深度)、Clark IV或V级、溃疡、血管淋巴细胞浸润、高有丝分裂率和患者年龄更年轻。 ［27，29］
然而，在患有黑色素瘤的患者中，一旦发现前哨淋巴结含有转移性疾病，则无病和黑色素瘤特异性10年生存率都将受到不利影响。 ［28，30.］
值得注意的是，术前肿瘤厚度可能会被低估，通过刮胡子活检诊断的患者，活检时横切深缘，当诊断活检后有大量残留的色素病变，或那些活检没有经过经验丰富的皮肤病理学家审查。 ［31］
厚的黑素瘤
指南建议T4黑色素瘤患者(肿瘤厚度大于4mm)可通过前哨淋巴结活检进行分期和区域疾病控制。 ［20.，22，24］在过去，区域手术(选择性淋巴结清扫)是不被鼓励的，因为通过血行播散伴随的隐蔽性或显性全身性疾病的发生率很高。在仔细排除不可切除的转移性疾病患者后，建议对这些患者进行前哨淋巴结活检，以确定预后更好的个体(前哨淋巴结阴性)，以实现疾病的长期局部区域控制(选择性淋巴结切除术)，并对参与临床试验的患者进行分层。
儿科黑色素瘤患者
黑色素瘤在20岁以下的儿童和青少年中很少见，占所有新诊断的黑色素瘤的不到1%。基于上述相同的考虑，儿科患者应接受前哨淋巴结活检，主要根据肿瘤厚度。报告显示，隐匿性淋巴结疾病在这些年轻患者中更为普遍，而预后可能优于成人。 ［32，33］
年长的黑色素瘤患者
在过去的25年里，65岁及以上的黑色素瘤患者的发病率增加了两倍，并将随着人口年龄的增长而进一步增加。目前，超过一半的黑色素瘤死亡病例发生在老年患者中。老年黑色素瘤患者的生物学行为可能有所不同，这主要是基于免疫功能的改变。 ［34］然而，没有禁忌症(影响预期寿命的重大合并症，极度虚弱或不适合麻醉)，这些老年黑色素瘤患者应根据上述考虑提供前哨淋巴结活检，而不仅仅是年龄，因为淋巴结状态和治疗都影响无病生存和黑色素瘤特异性生存。 ［35，36］
局部复发
前哨淋巴结活检也可以考虑患者孤立的局部皮肤复发或转运疾病，在没有临床明显的区域淋巴结疾病。 ［37］如果影像学提示局部淋巴结疾病，建议对怀疑转移的淋巴结进行细针穿刺，然后对受累淋巴结池进行治疗性淋巴结切除术。此外，可以考虑通过淋巴闪烁造影来识别其他可能存在风险的淋巴结池。
非典型或边缘性斯皮兹瘤
不典型的痰盂样病变很难明确分为良性或恶性，可能代表未诊断的恶性黑色素瘤。前哨淋巴结活检可用于不典型或边界性病变（其特征可能包括大小>1 cm、溃疡、真皮深部有丝分裂、延伸至皮下脂肪和细胞学非典型）的患者。前哨淋巴结转移的发生率约为30%。 ［38］
其他皮肤癌
将前哨淋巴结活检的原则应用于其他有局部淋巴扩散倾向的皮肤恶性肿瘤已经引起了极大的兴趣。该技术最常用于皮肤神经内分泌癌(默克尔细胞癌或小梁癌)，这通常是一种快速进展和通常致命的皮肤癌。
虽然只有大约30%的默克尔细胞癌患者出现临床上明显的区域淋巴结转移，但如果区域淋巴结不治疗，其余患者中多达70%的患者在诊断后2年内出现区域淋巴结复发。一半的局部衰竭患者发展为全身性疾病。在一项荟萃分析中，前哨淋巴结的转移性疾病是不良预后的标志，治疗性淋巴结清扫至少提供了短期的区域淋巴结控制。 ［39］目前的NCCN指南推荐对临床I期默克尔细胞癌患者进行前哨淋巴结活检和选择性淋巴结清扫。
免疫组化(全细胞角蛋白AE1/AE3、细胞角蛋白20和嗜铬粒蛋白A抗体)有助于检测这些患者的微转移性疾病。与恶性黑色素瘤患者不同，大多数皮肤神经内分泌癌患者在原发部位接受辅助放疗。如果发现淋巴结转移，放射场也可能包括引流的淋巴管和受影响的区域淋巴结池。与单纯手术或放疗相比，放射治疗和选择性淋巴结切除术联合治疗可提高生存率。淋巴标测技术也有助于更准确地识别引流淋巴结池，从而避免对错误淋巴结组的粗心处理。
前哨淋巴结活检也被用于治疗高危淋巴结鳞状细胞癌的皮肤。肿瘤延伸至皮下脂肪或侵入深层结构，肿瘤深度大于4- 6mm，肿瘤周围广泛淋巴浸润，神经周围浸润，马jolin溃疡，局部复发癌等患者可考虑。 ［40］
前哨淋巴结活检可用于小汗腺和大汗腺皮肤癌、孔癌、汗腺癌和浸润性乳腺癌的分期和治疗extramammary佩吉特病，它们有显著的淋巴转移风险，也有皮肤淋巴瘤和肉瘤的患者。
Noncutaneous恶性肿瘤
自最初描述黑色素瘤患者以来，前哨淋巴结活检的概念和技术结合或不结合选择性淋巴结清扫已经应用于许多非皮肤恶性肿瘤，并有不同程度的疗效。最被广泛接受的是临床淋巴结阴性乳腺癌的前哨淋巴结活检，作为常规I级和II级腋窝淋巴结清扫的替代方案。
前哨淋巴结活检也已被应用于头颈部非皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、小肠肿瘤(如类癌)、胃癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、外阴癌、阴茎癌、儿童软组织肉瘤的分期和治疗。透明细胞肉瘤(软组织黑色素瘤)。
相关的解剖学
前哨淋巴结活检的概念是存在一个原发或前哨淋巴结(或多个淋巴结)，来自一个原发肿瘤的肿瘤细胞首先必须通过传入淋巴管扩散到一个特定的区域淋巴结池。由于皮肤的真皮淋巴丛发育良好，该技术非常适合应用于皮肤恶性肿瘤。在转运的淋巴结也可以通过这项技术结合术前淋巴闪烁造影来识别。
几项研究表明，Sappey的经典解剖指南无法可靠地预测头颈部和躯干黑色素瘤的淋巴引流。淋巴闪烁造影证实，在异常位置，如三角形肌间间隙，从这些部位直接引流到前哨淋巴结。还可以识别出双盆地排水或间隔节点。这强调了术前动态淋巴闪烁造影对准确识别前哨淋巴结的重要性。
禁忌症
在某些临床情况下，前哨淋巴结活检和选择性淋巴结切除术没有作用。临床可扪及的淋巴结病或影像学检查显示疑似淋巴结病(可通过术前细针穿刺[FNA]证实)的患者应进行治疗性淋巴结清扫。然而,在这类病人,尤其是原发性黑色素瘤的躯干和头部和颈部,显应考虑识别风险,其他节点盆地和前哨淋巴结活检的二级regionsmay执行结合治疗淋巴切除术的临床相关节点盆地。
特殊情况
前哨淋巴结活检的准确性较低，对于先前进行过局部大范围切除并闭合大范围旋转皮瓣或广泛切除并覆盖皮肤移植的患者。在这些病人中，淋巴引流的方式可能改变。 ［41］类似的情况发生在先前进行过区域淋巴结池手术的患者，如开放式淋巴结活检或皮肤移植，或先前进行过破坏原发部位和风险淋巴结池之间的天然淋巴引流模式的手术。仔细注意淋巴定位对这些患者前哨淋巴结活检的成功尤为重要。淋巴定位和前哨淋巴结活检，同时广泛的局部切除是首选。
应向孕妇解释生命染料和放射性胶体的潜在风险与接受淋巴标测和前哨淋巴结活检的益处99米Tc硫胶体对胎儿的吸收辐射剂量明显在安全范围内(小于致畸阈值50 mGy的10%)。 ［42］亚甲基蓝在怀孕患者中是禁忌症，因为它已知的致畸作用，包括肠道闭锁。异硫丹蓝在妊娠中期和晚期似乎是安全的，但一些关于大鼠模型中潜在的神经和骨骼畸形的报道警告说，不要在妊娠早期使用它。 ［43］美国食品和药物管理局(FDA)将Blue V专利和异硫丹蓝归类为妊娠类C，因此蓝色染料一般不用于孕妇前哨节点的定位。有化妆品染料过敏史的患者不应接受异硫丹蓝。
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淋巴闪烁图显示2条传入淋巴管引流至2个离散的腋窝前哨淋巴结。
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在足背结节性黑色素瘤周围注射异硫丹蓝染料后，蓝色染料沿着腿的传入淋巴管移动。
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用于放射引导前哨淋巴结活检的手持式伽玛探测器。
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用伽玛探针探测腹股沟区域的热点。
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蓝色的传入淋巴导致蓝色的腹股沟淋巴结。
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淋巴结囊下转移性黑色素瘤小灶(苏木精和伊红，原始放大倍数X200)。
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前哨淋巴结散在MELAN-A阳性黑色素瘤细胞。
