肉毒杆菌毒素在皮肤科的应用

肉毒毒素是肉毒梭菌的产物。肉毒杆菌及其孢子无处不在。细菌存在于土壤和海洋沉积物中；这种孢子可以在水果、蔬菜和海鲜中发现。生长中的细菌产生神经毒素肉毒杆菌毒素，通常被认为是人类已知的最有毒的物质。神经毒素抑制乙酰胆碱的释放，导致受累肌肉的松弛麻痹。

7种血清学上不同类型的肉毒毒素存在:A, B, C1, D, E, F，和g肉毒毒素A型(BOTOX®;Allergan)是美国第一个商业化的产品。

不同类型的肉毒毒素有不同的分子大小、激活程度和作用机制。不同的商业制剂在临床表现上有不同的特点。研究这些差异的分子原因的重要研究正在进行中。

A型肉毒毒素有onabotulinumtoxinA、abobotulinumtoxinA、incobotulinumtoxinA和prabotulinumtoxinA。B型肉毒毒素被命名为RimabotulinumtoxinB。OnabotulinumtoxinA作为BOTOX®/BOTOX®化妆品，abobotulinumtoxinA作为Dysport®，incobotulinumtoxinA作为Xeomin®，prabotulinumtoxinA作为Jeuveau®，rimabotulinumtoxinB作为Myobloc®上市。

本文主要介绍肉毒杆菌毒素在皮肤病学上的应用。读者应该注意到，肉毒杆菌毒素在皮肤病学上的应用需要对治疗部位的解剖学和功能有深入的了解(例如，面部、面部肌肉及其与眼眶的关系)。从美容的角度来看，了解要注射的肌肉的复杂功能尤为重要。

肉毒杆菌毒素仅对肌肉收缩引起的皱纹有效。肉毒杆菌毒素不是一种适当的治疗皱纹引起的阳光照射或其他退化过程的真皮组织。本文仅概述了该技术和几个临床相关问题，并不取代实践培训和经验。

有关患者教育资源，请参阅患者教育文章BOTOX®注射。

有几篇Medscape文章介绍了肉毒毒素相关程序，如下所示：

• 使用肉毒杆菌毒素治疗肌张力障碍

• 肉毒杆菌毒素在疼痛管理中的应用

• 肉毒毒素

• 注射肉毒杆菌素提升面部美感

• 整形手术中的BOTOX®注射

在使用肉毒杆菌A外毒素治疗眼睑痉挛期间，眉间皱眉线的外观得到改善。因此，肉毒毒素的美容效果被发现。

肉毒毒素用于皮肤科治疗肌肉收缩引起的面部皱纹。这些皱纹通常被称为鱼尾纹、皱眉纹和兔子纹。

面部表情受面部肌肉动作的影响。肌肉的自愿和非自愿收缩在表达各种情绪，如恐惧、焦虑和愤怒方面都起着重要作用。然而，面部线条的夸张可能是不可接受的，也可能是不受社会欢迎的。

多汗症是由影响出汗的局部胆碱能活动增加引起的，也是社会上不可接受的，并且可能会干扰许多日常活动（例如，在手掌多汗症的情况下，使用更精细的器械或驾驶）。

面部皱纹几乎影响到100%的人口。然而，不同文化、年龄和性别群体以及职业和社会地位的人对它的看法差异很大。

有两个潜在的机制导致皱纹:肌肉收缩和太阳照射损伤。肉毒杆菌毒素只适用于治疗由肌肉活动引起的皱纹。

神经毒素抑制乙酰胆碱的释放，导致受累肌肉的松弛麻痹。

一般来说，肉毒杆菌中毒有三种不同的临床情况:食源性肉毒杆菌中毒、伤口肉毒杆菌中毒和婴儿肉毒杆菌中毒。这些疾病的共同机制是由肉毒杆菌毒素引起的各种肌肉瘫痪。瘫痪最终会导致病人的死亡。然而，一个人的毒药是另一个人的药，因为肉毒杆菌毒素对某些疾病的治疗是有用的。

无论是在休息姿势还是在夸张的表情(如皱眉、微笑)中，皱眉线的范围和位置都应该记录在患者的脸上。在治疗前和随访检查时，应拍摄患者的面部表情进行对比。

记录患者对社会影响的担忧很重要。还应记录期望和现实的结果以及患者对这些结果的理解。

多汗症应在主观基础上进行评估。注意它对患者日常活动和工作的干扰程度。列出患者用于治疗这种疾病的所有非处方药和处方药。淀粉碘试验是一种目视评估出汗程度和数量的方法。通过将吸水纸涂在关注区域，然后在一段时间后称重，可以定量测量出汗量（参见诊断程序）。

美国食品和药物管理局(FDA)已批准几种肉毒杆菌毒素用于以下目的(其他监管机构可能有其他批准的用途)。

BOTOX®(onabotulinumtoxinA)适用于(1)成人颈部肌张力障碍，以减少与颈部肌张力障碍相关的异常头部位置和颈部疼痛的严重程度;(2)严重原发性腋窝多汗症，外用药物治疗不充分;(3)逼尿肌过度活跃;(4)膀胱过动症;(5)慢性偏头痛;(6)与肌张力障碍相关的斜视和眼睑痉挛，包括12岁及以上的良性原发性眼睑痉挛或VII型神经障碍。

BOTOX®化妆品（onabotulinumtoxinA）用于暂时改善成年人（65岁或以下）中重度眉间纹的外观，这些眉间纹与皱眉肌和/或前角肌活动有关。这也表明与成人眼轮匝肌活动相关的中重度外眦线的外观暂时改善。这也表明与成人额肌活动相关的中度至重度额头纹的外观暂时改善。

Dysport®(abobotulinumtoxinA)适用于成人颈部肌张力障碍、下肢痉挛和痉挛的治疗。该美容适应症是指65岁以下成人中至重度眉间线与前视肌和波状肌活动相关的暂时性改善。

Jeuveau®(prabotulinumtoxinA)用于暂时改善成人中至重度眉间线的出现，与瓦楞肌和/或前脑肌活动相关

Xeomin®(incobotulinumtoxinA)适用于(1)成人颈部肌张力障碍，以减少严重异常的头部位置和颈部疼痛的肉毒杆菌毒素初治和(2)成人眼睑痉挛谁先前治疗的onabotulinumtoxinA。该美容适应症是为了暂时改善成人中至重度眉间线的外观，这些眉间线与皱肌和/或前脑肌活动有关。

Myobloc®（Rimabotulinumtoxib）适用于治疗子宫颈肌张力障碍患者，以降低与子宫颈肌张力障碍相关的异常头位和疼痛的严重程度。[2]

肉毒杆菌毒素A的常见用途包括治疗面部肌肉收缩引起的皱纹，包括眉间皱纹、[3,4]前额横纹、侧眼角皱纹(即鱼尾纹)、[5]和内侧和外侧提眉。

对于有经验的医生，其他适应症可能包括以下方面的治疗：上唇皱纹、鼻腔皱缩和扩张、提线木偶纹、领口和颈阔肌带、[6]颏部皱纹和下巴凹陷。这些应用可能导致干扰生理功能的并发症；因此，一些作者认为它们是有风险的。另一个适应症是局部腋下或手掌多汗症的治疗，对局部或全身治疗无反应。[7,8,9]

肉毒杆菌毒素也用于治疗其他疾病。报道了多种非标签用途，包括治疗手掌和足底多汗症、局灶性肌张力障碍、痉挛、面肌痉挛、抽搐、震颤、紧张性头痛和偏头痛。[10]这些治疗方案被认为是实验性的。[11]

最重要的解剖单位及其相关影响包括以下内容。

皱眉肌-垂直皱纹

收缩时，皱眉肌的大部分在眉毛内侧突出。该肌肉的起源在靠近眶上内侧缘的鼻骨和额骨交界处相对一致。一条横线穿过眉毛的中间，以冠状的方式画出，表示大部分肌肉的水平位置。为了获得最佳效果并避免通过眶隔不必要地注射肉毒杆菌毒素，针头应朝向该平面或略高于该平面，注射应针对靠近眉毛内侧的肌肉最厚部分。不要注射瞳孔中线外侧的点。

前肌-水平皱纹

前肌是位于鼻子中线的狭窄肌肉;它通常位于1-4毫米深的表面。女性的肌肉通常比男性长。最佳注射部位是鼻根尾端中线。

额肌-水平的皱眉线

在注射额肌之前，在皮肤上画出水平线。在肌肉最厚部分间隔1.5-2厘米处注射。外侧，将注射线抬高远离眉毛以保持眉毛外侧部分的某些表达功能。为了避免上睑下垂，不要在靠近眉毛处注射。

眼轮匝肌-鱼尾纹

在外眦外侧1厘米处标记外眦线。然后，应要求患者斜视，并标记外眦线上方和下方的斜视线。注射是对称地放置在面部两侧的肌肉中。为避免眼睑闭合出现问题，不要注射到离眼睑太近的部位。

口轮匝肌和颏肌-过度噘嘴

注射部位为下唇朱红缘与颏下缘中间，口连合内侧约0.5-1 cm处。避免注射太靠近嘴唇，只使用少量的毒素。

颈阔肌-颈阔肌带

注射是在肌电图控制下进行的，针头应垂直于肌纤维。

腋窝

注射前，建议进行碘淀粉试验。高汗区用深蓝黑色表示。为了确保肉毒杆菌毒素的皮内注射，每一剂量的注射针都应与皮肤表面成45°角。斜面应朝上，以尽量减少泄漏。注射部位应均匀分布，考虑到每个注射部位都有一个直径约为2 cm的环形效应。建议的总剂量为每腋窝50 U。避免用墨水标记注射部位；如果使用墨水，不要直接通过标记注入，这可能会造成永久性纹身。

局部和全身禁忌症包括:(1)不是由肌肉收缩引起的皱纹，(2)神经肌肉疾病，(3)已知对配方中的任何成分过敏，(4)怀孕或哺乳，(5)不现实的患者期望，(6)由于面部表情的变化可能干扰患者的工作或日常活动(例如，(7)拟注射部位的感染。

肌电图（EMG）有助于准确识别皱纹背后的肌肉，尤其是较小的肌肉。肌电图也是一种很好的教学工具。要执行该程序，将有源肌电电极插入肌肉并缓慢推进，直到检测到最大强度的信号。该信号由目标肌肉收缩产生。将肉毒杆菌毒素注射到识别区域。肌电图耗时且增加了手术费用。因此，它不经常用于一般皮肤科实践。有几种便携式设备可用。

淀粉碘测试直观地显示多汗症的程度和出汗量。这个测试是通过将多汗症区暴露在浸有碘的纸上或在皮肤上分层淀粉-碘混合物来进行的。在手掌和脚掌上使用纸质方法可能更好，而在腋窝更容易分层。对碘过敏者禁用本试验。大约10分钟后，汗水的存在会导致蓝黑色色素的反应。通过影印纸张或拍摄区域，就可以获得永久的文件。

出汗可以通过将吸水纸放在受影响的区域来定量测量。一段时间后，增加的纸张重量被记录下来。重复测量应在相同的环境温度和运行时间条件下进行。

选择的区域通过注射2-4单位的BOTOX®或临床等量的myblock或Dysport到肌肉最厚的部分进行治疗。

注射可以是单点注射或串注射。后一种方法主要用于颈阔肌，通过肌电图确定首选注射部位。然后将针平行于肌肉平面插入，并在小心收回针时进行注射。

术前详细信息包括:确定禁忌症(如有);与病人讨论现实的期望;确定需要处理的领域;定位目标肌肉;准备注射计划。

为便于日后比较，治疗前应拍摄患者在休息姿势和夸张表情（如皱眉、微笑）下的面部照片。

应小心地卸妆，并使用异丙醇清洗计划注射部位。

在注射前冷却注射区域可以提供适当的麻醉

患者应仰卧，舒适支撑。

为防止肉毒杆菌毒素向邻近肌肉扩散，不要按摩注射部位，并建议患者避免这样做。女性患者不应在办公室重新化妆。所有患者在治疗当天应避免用力。

在1-2周内对患者进行随访，并用与术前照片相同的表情拍摄患者的面部。

效果消失后，根据需要重新治疗患者。

肉毒杆菌毒素所有不良的局部作用一般是暂时的，并逐渐消失。然而，一些不良反应(如流口水)会严重影响病人的日常活动。与任何注射一样，疼痛、轻微挫伤和感染都可能发生。肉毒杆菌毒素的扩散可导致注射部位附近的肌肉无力。因此，建议病人不要按摩注射部位是很重要的。

当眉毛上方的注射过于侧向（超过瞳孔中线）或过于靠近眉毛时，会发生上睑下垂。一些作者使用苯肾上腺素阿普克罗宁（IOPIDE）滴眼液来减少上睑下垂。当颞区眼轮匝肌注射过于靠近眼睑时，会出现眼睑闭合延迟、眨眼反应减少和过度撕裂。面部不对称可能是由于面部两侧注射技术或剂量的差异造成的。当口轮匝肌注射到离嘴唇太近时，可能会流口水

全身并发症是可能的。曾有头痛的报道，通常是短暂的。超敏反应未见报道。在接受高剂量肉毒杆菌毒素的患者(如治疗斜颈或发音困难)中描述抗体的发展;结果，他们的肌肉对进一步的治疗产生了抵抗1例注射肉毒杆菌毒素后发生坏死性筋膜炎患者的免疫功能低下

在多汗症的治疗过程中，局部麻醉剂的使用会引起并发症。肌肉麻痹和暂时丧失手功能可能是令人担忧的并发症。

理论上，过量可能是由于意外注射或口服引起的。患者应接受长达数周的医学监督，以了解瘫痪或全身无力的迹象或症状。如果立即知道注射过量或不当，可以使用抗毒素。然而，这不会逆转抗毒素给药时出现的不良反应。

二零零四年发生的四宗医源性肉毒杆菌中毒个案，均记录有使用无牌肉毒杆菌毒素产品的个案。实验室检测表明，这些病人接受未经许可的高度浓缩a型肉毒毒素制剂的注射，其接受的剂量可能是注射时估计的人类致死剂量的2857倍

肉毒杆菌毒素注射的效果并不明显。治疗后约3-7天达到完全效果，1个月左右达到高峰。效果持续约4-6个月，皱纹逐渐重新出现。

结果是累积的;重复的治疗往往会导致更持久的效果。在同一解剖区域注射几次肉毒杆菌毒素后，下面的肌肉可能会萎缩。这种效果通常会导致皱纹的永久消除。

为了进行比较，应在治疗前和随访时拍摄患者的面部照片。

在多汗症的治疗中，肉毒杆菌毒素的使用导致了显著的改善，这可以通过重复淀粉碘试验客观地证明。治疗必须每4-6个月重复一次。

肉毒杆菌毒素治疗社交焦虑症患者多汗症可改善社交功能，减少总体残疾。[17]

最近的研究比较了肉毒杆菌毒素(Botox)和abobotulinumtoxinA (Dysport)与裂脸注射。在一项随机,双盲的研究10 U onabotulinumtoxinA和30 abobotulinumtoxinA治疗侧轨道rhytids, abobotulinumtoxinA表现出显著的优势而onabotulinumtoxinA治疗侧轨道rhytids最大收缩。[18]

未来

除了治疗眉间纹外，FDA批准的肉毒杆菌毒素用于化妆品应用的适应症数量可能会增加。

用肉毒杆菌毒素治疗皱纹的方法越来越流行，预计需求将会增加。肉毒杆菌毒素的美容用途基本上是由市场力量控制的，因为大多数健康保险不包括它。经济趋势(特别是可支配收入数量方面的趋势)和社会问题影响寻求治疗的人数。此外，有限的产品数量和供应商影响到目前的价格处理。

争论

什么情况下需要注射肉毒杆菌毒素?一般来说，治疗眉间、额间和颞间皱纹是安全的。一些权威人士认为口腔周围和颈部的其他用途有风险。

应该使用哪种制剂？每种制剂都是独特的，产品不一定可以互换。不同的肉毒杆菌毒素血清型在其影响临床结果的相对效力和作用持续时间上显著不同。即使相同血清型的不同制剂也可能有显著差异。例如，1 U肉毒杆菌素®的效力约等于4 U Dysport®。从临床角度来看，这些制剂可与适当的剂量调整互换使用。然而，目前的数据不足以确定一种产品是否优于另一种产品。[19]

这两种产品各有优缺点。肉毒杆菌素®（Allergan）已在美国和加拿大广泛使用了十多年。它的安全性是公认的。缺点是一旦小瓶内的物质溶解，重组产品就会失去效力。因此，皮肤科医生倾向于在同一天为几个患者安排治疗，以便他们能够使用药瓶的全部内容物。这种安排可能会给一些患者带来不便，他们可能决定不继续。

Myobloc (Elan)重组后的保质期超过12个月。这个特性在病人安排方面是有优势的。然而，要获得与BOTOX®类似的效果，可能需要更大体积的肌块。由于蛋白质含量较高，针对该产品的抗体形成可能更频繁。

B型肉毒毒素(肌团、神经团)治疗腋窝多汗症安全有效。(20、21)

对BOTOX®、Dysport和myblock的比较研究相对较少。2007年的一项综述分析了这些产品在颈肌张力障碍患者中的作用。不良事件发生率有显著差异另一项研究发现，Dysport比BOTOX®.[23]有更大的扩散面积本文回顾分析了三种A型肉毒毒素产品治疗面部rhytides的资料

剂量转换

根据有限的数据，肉毒杆菌毒素®和营养不良®之间最常用的剂量转换系数在1:2.5和1:3之间。