多发性硬化症药物

2020年9月2日
  • 作者:Christopher Luzzio医学博士;主编:Jasvinder Chawla,医学博士,MBA更多…
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药物治疗

药物概述

多发性硬化症的治疗和管理应以缓解疾病症状、治疗急性加重、缩短急性复发持续时间、减少复发频率和预防疾病进展为目标。

被批准用于MS的降低恶化频率或缓慢残疾进展的药物被称为疾病修饰药物(DMDs)。这些dmd可进一步分为免疫调节剂(或受体调节剂)或免疫抑制剂。一些免疫抑制剂也被fda批准作为抗肿瘤药物。

治疗多发性硬化症相关症状(如急性加重、认知功能障碍、疲劳、痉挛、肠和膀胱问题以及疼痛)但不能改变病程的药物称为症状管理药物。

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免疫调制剂

课堂总结

免疫调节剂或受体调节剂是指治疗复发形式的ms患者,它们有助于减缓身体残疾的积累,减少临床恶化的频率。

干扰素-1b (Betaseron, extra)

干扰素-1b是FDA批准的第一种治疗多发性硬化症的药物,它被批准用于治疗复发形式的多发性硬化症,以减少临床恶化的频率。它在经历了第一次临床发作并具有与MS一致的MRI特征的患者中显示了疗效。

干扰素-1b发挥作用的确切机制尚不清楚。干扰素β抑制促炎细胞因子的表达,包括白介素(IL)-1 β、肿瘤坏死因子(TNF)- α和TNF- β、干扰素γ (IFN-γ)和IL-6。IFN-γ被认为是触发自身免疫反应导致多发性硬化症的主要因素。

干扰素-1a (Avonex, reif)

干扰素-1a被批准用于治疗复发型ms患者。它有助于减缓身体残疾的积累,并减少临床恶化的频率。

干扰素-1a发挥作用的确切机制尚未完全确定。干扰素抑制促炎细胞因子的表达,包括干扰素γ (IFN-γ),这被认为是触发自身免疫反应导致MS的主要因素。

阿仑单抗(Lemtrada)

阿仑单抗是一种针对CD52(淋巴细胞抗原)的重组单克隆抗体。这种作用促进抗体依赖的细胞裂解。适用于多发性硬化症的复发。由于存在严重和持久的自身免疫不良反应的风险,使用保留给对2种或更多其他药物治疗MS反应不充分的患者。

干扰素beta-1a (Plegridy)

聚乙二醇干扰素-1a在多发性硬化症患者中发挥作用的确切机制尚不清楚。干扰素被认为可以改变对表面抗原的反应,并可能增强免疫细胞的活性。它是指治疗复发形式的多发性硬化症。

Natalizumab (Tysabri)

Natalizumab被认为是MS的单药治疗,以延迟身体残疾的积累和减少临床恶化的频率。Natalizumab是一种重组人源化单克隆抗体,可与α -4整合素结合并抑制其对反受体的粘附。natalizumab在MS中发挥作用的具体机制尚未明确。

Natalizumab对进行性多灶性脑白质病变(PML)有黑盒警告。由于PML的风险,那他珠单抗只能通过一个特殊的受限分配处方计划(Tysabri Outreach Unified Commitment to Health (TOUCH))获得。

醋酸格拉西默(Copaxone, Glatopa)

Glatiramer acetate被批准用于减少复发缓解MS患者的复发频率,包括经历了首次临床发作且MRI特征与MS一致的患者。Glatiramer acetate的作用机制尚不清楚。但这种药物被认为可以改变引起ms发病的免疫过程推荐剂量为20毫克/天皮下注射。注射部位包括手臂、腹部、臀部和大腿。

Teriflunomide (Aubagio)

特利氟米特是一种口服免疫调节剂,通过抑制二氢叶酸脱氢酶(一种参与嘧啶合成的线粒体酶)而产生抗炎作用。适用于多发性硬化症的复发。

富马酸二甲酯(Tecfidera)

富马酸二甲酯(DMF)是一种口服Nrf2通路激活剂,适用于复发型多发性硬化症。DMF通过胃肠道、血液和组织中的酯酶系统前水解迅速代谢(在它到达体循环之前),并转化为其活性代谢物,富马酸单甲基酯(MMF)。MMF激活核因子(红细胞衍生2)-样2 (Nrf2)通路,这是一种转录因子NFE2L2基因。Nrf2抗氧化反应途径是一种抗氧化应激的细胞防御。MMF在体外已被鉴定为烟酸受体激动剂。

甲基延胡索酸酯(Bafiertam)

富马酸单甲基酯(MMF)是前药富马酸二甲基酯(DMF)的活性代谢物。口服190mg MMF与240mg DMF的生物等效性。它适用于复发型多发性硬化症的成人,包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病和活动性继发性进展性疾病。

Ocrelizumab (Ocrevus)

occrelizumab是一种人源化单克隆抗体,设计用于选择性靶向CD20, CD20是存在于前B和成熟B淋巴细胞上的细胞表面抗原。在细胞表面与B淋巴细胞结合后,奥克雷珠单抗导致抗体依赖的细胞溶解和补体介导的细胞溶解。第2次静脉注射间隔2周,随后每6个月静脉注射一次。它适用于复发或原发性进行性多发性硬化症的成人。

Kesimpta (ofatumumab SC)

Ofatumumab是一种抗cd20单克隆抗体,每月一次皮下注射。RMS的确切作用机制尚不清楚。据推测,它与CD20有关,CD20是存在于pre-B和成熟B淋巴细胞上的细胞表面抗原。细胞表面与B淋巴细胞结合导致抗体依赖的细胞溶解和补体介导的细胞溶解。它适用于多发性硬化症的复发形式,包括临床孤立综合征、复发缓解疾病和主动继发性进展性疾病。

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糖皮质激素

课堂总结

皮质类固醇被用来减少炎症和加速急性复发的恢复。MS中最常用的皮质类固醇包括甲基强的松、地塞米松和强的松。短疗程的甲泼尼松静脉注射,同时或不使用短泼尼松锥度。

甲强的松龙(甲强的松,甲强的松,甲强的松)

甲基强的松龙用于ms急性加重。通过逆转增加的毛细血管通透性和抑制多形核中性粒细胞(PMN)活性,甲基强的松龙可减少炎症。此外,它还可能改变某些促炎细胞因子的表达。

地塞米松(地塞米松Intensol, DoubleDex,地塞米松,活性注射D)

地塞米松可用于ms的急性加重。它稳定细胞和溶酶体膜,增加表面活性剂的合成,增加血清维生素A浓度,抑制前列腺素和促炎细胞因子。地塞米松可作为一种注射剂,可以静脉或肌肉注射,也可以有各种口服剂型(片剂、酏剂和溶液)。

强的松(Deltasone罚出场)

强的松可预防或抑制炎症和免疫反应。强的松的作用包括抑制炎症部位的白细胞浸润,干扰炎症反应介质的功能,以及抑制体液免疫反应。口服强的松减量药通常与甲基强的松龙一起使用或不使用。

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免疫抑制剂

课堂总结

免疫抑制剂用于抑制免疫反应。甲氨蝶呤等药物在延缓继发性进展性多发性硬化症患者上肢损害进展方面显示出一定的有效性。硫唑嘌呤已在临床试验中进行了研究,对疾病的复发和进展显示出适度的作用。甲氨蝶呤和硫唑嘌呤尚未被美国食品和药物管理局批准用于多发性硬化症。具有免疫抑制特性的抗肿瘤药物,如环磷酰胺和米托蒽醌,已用于多发性硬化症患者。

咪唑硫嘌呤(Azasan,硫唑嘌呤)

这种免疫抑制的抗代谢药物是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物。它在体内裂解为巯基嘌呤,并被黄嘌呤氧化酶转化为6-硫脲酸。硫唑嘌呤通常用于治疗移植排斥反应或严重的,活跃的,糜烂的类风湿性关节炎,但它已经被用于MS。

甲氨蝶呤(Rheumatrex, Otrexup, Rasuvo, Trexall, Xatmep)

甲氨蝶呤干扰DNA合成、修复和细胞复制。它抑制二氢叶酸还原酶,该酶参与胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成。甲氨蝶呤已在标示外用于MS。

米托蒽醌

米托蒽酮是一种免疫抑制剂,被批准用于治疗继发性(长期)进行性、进行性复发或复发缓解恶化的多发性硬化症(例如,神经系统状态在复发之间明显异常的患者)。米托蒽酮不适用于原发性进行性多发性硬化症患者的治疗。

米托蒽酮治疗可增加多发性硬化症患者和癌症患者发生继发性急性髓系白血病(AML)的风险。

环磷酰胺

环磷酰胺已被用于治疗进展性多发性硬化症。该药物尚未被批准用于多发性硬化症,但已在非适应症患者中使用。环磷酰胺与白血病、淋巴瘤、感染和出血性膀胱炎有关。

Cladribine (Mavenclad)

克拉德利滨是一种活性部分Cd-ATP的前体药物。它用于治疗多发性硬化症的机制尚未完全阐明,但被认为涉及通过损伤DNA合成对B和T淋巴细胞的细胞毒性作用,导致淋巴细胞衰竭。它适用于复发型多发性硬化(MS),包括复发缓解型疾病和主动继发性进展性疾病;由于其安全性,一般建议对替代药物反应不足或无法耐受的患者使用。

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鞘氨醇1-磷酸受体调节剂

课堂总结

sphingosin -1-磷酸(S1P)受体调节剂与S1P受体1和5高亲和力结合。这一作用阻止淋巴细胞从淋巴结排出,从而减少外周血淋巴细胞的数量。SP1受体调节剂在MS中发挥治疗作用的确切机制尚不清楚,但可能涉及减少淋巴细胞迁移到中枢神经系统。

Siponimod (Mayzent)

Siponimod适用于成人多发性硬化症复发形式的治疗,包括临床孤立综合征、复发缓解疾病和活跃的继发性进展性疾病。剂量需要简单的向上滴定,以减轻与初始剂量相关的HR降低。根据CYP2C9基因型确定滴定和维持剂量方案。

Fingolimod (Gilenya)

Fingolimod是FDA批准的第一种治疗复发性多发性硬化症的口服疗法。与其他治疗多发性硬化症的疾病修饰药物(DMDs)一样,fingolimod可以减少临床恶化的频率,延迟身体残疾的积累。fingolimod的推荐剂量为每日一次0.5 mg。

fingolimod在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚,但它似乎与其他多发性硬化症药物有根本的不同。它的活性可能包括减少淋巴细胞迁移到中枢神经系统。

Ozanimod (Zeposia)

S1P受体调制器。它适用于多发性硬化(MS)的复发形式的治疗,包括临床孤立综合征、复发缓解疾病和活动性继发性进展性疾病。

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多巴胺受体激动剂

课堂总结

金刚烷胺已被批准用于甲型流感和帕金森病的预防和治疗,并已被超说明书用于缓解ms患者的疲劳。它的副作用相对较少,耐受性良好。

金刚烷胺

金刚烷胺没有被FDA批准用于MS,但100mg的剂量口服,每天两次,通常用于治疗疲劳。金刚烷胺消除多发性硬化症患者疲劳的机制尚不清楚。

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骨骼肌肉松弛剂

课堂总结

巴氯芬(Lioresal, Gablofen)是治疗痉挛的一线药物。巴氯芬可以很容易地分剂量滴定。使用这种药物的患者可能会报告疲劳或虚弱作为副作用。丹曲烯(Dantrolene, Dantrium)在肌肉内的兴奋-收缩耦合作用;然而,它很少被使用,因为它会导致肝损伤。

巴氯芬(Lioresal Gablofen)

巴氯芬是一种骨骼肌松弛剂,用于治疗多发性硬化症患者的痉挛,能有效缓解痉挛,对提高表现有一定效果。通过植入泵鞘内注射巴氯芬对适当的患者可以有效地对抗痉挛。该泵可以通过电子调节,在24小时内以恒定或可变剂量提供少量巴氯芬,以提高疗效并减少副作用。

丹曲烯(丹曲,雷蒙托,瑞安诺德)

丹曲林是一种骨骼肌松弛剂,直接作用于骨骼肌以减少痉挛。丹曲烯被认为通过直接干扰骨骼肌细胞内肌浆网的钙离子释放来减少肌肉收缩。它影响身体的所有肌肉,使用频率比巴氯芬低,因为高剂量和大量药物相互作用的肝毒性。

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神经肌肉阻断剂,肉毒杆菌毒素

课堂总结

美国食品和药物管理局已批准使用肉毒杆菌毒素(肉毒杆菌)上肢痉挛状态的治疗在FDA女士也批准了这个代理治疗尿失禁的由于逼尿肌过度活跃与神经系统相关条件(例如,MS)在成年人有一个应对不足,或不能容忍,抗胆碱药物。

OnabotulinumtoxinA毒素(肉毒杆菌)

onabotulinumtoxa毒素是一种可注射的神经毒素,可暂时阻断神经和肌肉之间的连接,导致目标肌肉的短期放松。当肌肉放松效果消失后,可以再次注射,但注射频率不得超过3个月。

它被批准用于治疗成人上肢痉挛,以减少肘部屈肌(肱二头肌)、腕屈肌(桡侧腕屈肌和尺侧腕屈肌)和手指屈肌(指深屈肌和指高屈肌)肌肉张力增加的严重程度。

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Alpha2-Adrenergic受体激动剂

课堂总结

替扎尼定(Zanaflex)是一种中枢活性α2-肾上腺素能激动剂,也用于治疗ms患者的痉挛,它可以单独使用或与巴氯芬联合使用。

Tizanidine (Zanaflex)

这种中枢作用的α -肾上腺素能激动剂被认为通过增加运动神经元突触前抑制来减少痉挛。替扎尼定的作用类似于巴氯芬,但它产生的虚弱感更少,镇静作用更强。该药可从2毫克开始滴定,最大剂量为36毫克/天。

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苯二氮平类药物

课堂总结

苯二氮卓类药物是治疗ms患者痉挛的二线药物,常用的苯二氮卓类药物包括安定和氯硝西泮。虽然这些化合物可能是有用的辅助药物,它们可以镇静和习惯形成,并没有被FDA批准用于MS。

对于同样有睡眠障碍的病人,医生可以利用苯二氮卓类药物的镇静作用,用单一药物来控制痉挛和睡眠问题。对于有认知障碍的患者,苯二氮卓类药物可能因其对中枢神经系统的不良影响而禁忌使用。

氯硝西泮(Klonopin)

氯硝西泮是一种长效苯二氮卓类药物,可增强突触前γ -氨基丁酸(GABA)抑制,减少单突触和多突触反射。它通过促进抑制性GABA神经传递和其他抑制性递质来抑制肌肉收缩。

安定(安定)

地西泮调节GABA-A传递的突触后效应,导致突触前抑制的增加。它似乎作用于边缘系统的一部分,丘脑和下丘脑,以诱导镇静效果。安定也被发现是一种有效的辅助药物,用于缓解由上运动神经元紊乱引起的骨骼肌痉挛。

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兴奋剂

课堂总结

莫达非尼(Provigil)、莫达非尼(Nuvigil)、右旋安非他明(Dexedrine)和哌醋甲酯(Concerta、Metadate CD、Metadate ER、利他林、利他林SR)是被批准用于治疗嗜睡症的觉醒促进剂。这些药物也用于治疗疲劳,而不干扰MS患者的正常睡眠结构。莫达非尼和哌甲酯也被用作认知增强药物治疗MS患者的认知功能障碍。

莫达非尼()

莫达非尼列于《受控物质法》附表IV。它促进清醒,并用于治疗疲劳,而不干扰正常的睡眠结构。应观察患者是否有使用或滥用的迹象,因为该药具有精神活性和欣快效果,类似于其他排定的中枢神经系统兴奋剂(如哌醋甲酯)。莫达非尼的作用机制尚不清楚。

服用莫达非尼(Nuvigil)

尽管阿莫达非尼的药理特征与拟交感神经胺不完全相同,但其诱发的唤醒作用与拟交感神经胺类似。它表明可以改善与嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)或轮班工作睡眠障碍相关的过度嗜睡个体的觉醒。它也用于治疗疲劳而不干扰正常的睡眠结构。它也可以作为一种认知增强药物来治疗多发性硬化症患者的认知功能障碍。

哌醋甲酯(Concerta, Daytrana, Metadate ER, Methylin, Ritalin, Ritalin LA, Aptensio XR)

哌醋甲酯是哌啶的衍生物。它刺激大脑皮层和皮层下结构。

右旋安非他命

这种药物通过阻断突触对去甲肾上腺素或多巴胺的再摄取,增加大脑皮层中循环的多巴胺和去甲肾上腺素的数量。

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抗惊厥药物,其他

课堂总结

加巴喷丁是一种抗惊厥药物,对患有痉挛性和神经性疼痛的患者特别有效。抗惊厥药(如卡马西平、苯妥英)也可用于治疗多发性硬化症继发性疼痛。托吡酯(妥泰)是一种抗惊厥药,可用于伴有震颤或痉挛的多发性硬化症患者,也可用于阵发性症状。

加巴喷丁(Neurontin, Gralise, Fanatrex FusePaq)

加巴喷丁是一种膜稳定剂,是抑制性神经递质GABA的结构类似物。矛盾的是,加巴喷丁被认为对GABA受体不起作用。它用于神经性疼痛患者的止痛和镇静。

卡马西平(特格雷托,特格雷托XR,表位醇,卡巴托)

卡马西平是一种钠通道阻滞剂,可在24-48小时内为80%的多发性硬化症患者提供实质性或完全的疼痛缓解。它减少持续的高频重复神经放电,是一种有效的酶诱导剂,可以诱导自身的新陈代谢。

普瑞巴林(重)

普瑞巴林是GABA的一种结构衍生物,其作用机制尚不清楚。它被用来减轻神经性疼痛。

托吡酯(Topiramate, Topamax, qudexxy, Trokendi)

托吡酯抗惊厥作用的确切机制尚不清楚。托吡酯的作用涉及几个机制,包括减少异常放电持续时间和每次放电内动作电位的数量。这可能次于它阻断电压敏感钠通道的能力。托吡酯还能增加GABA激活GABA- a受体的频率。最后,它通过拮抗某些类型的谷氨酸受体来抑制兴奋性传递。

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抗惊厥药物、乙内酰脲

课堂总结

抗惊厥药,如苯妥英钠,也可用于治疗多发性硬化症继发性疼痛。

苯妥英(狄兰汀Phenytek)

苯妥英钠非特异性地阻断钠通道,因此降低致敏性c痛觉感受器的神经元兴奋性。它对神经性疼痛有效,但它抑制胰岛素分泌,可能导致糖尿病患者高渗性昏迷。

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选择性血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂

课堂总结

选择性5 -羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)主要用作抗抑郁药;然而,度洛西汀也适用于缓解几种类型的疼痛。

度洛西汀(适应症)

度洛西汀是一种有效的神经血清素和去甲肾上腺素摄取抑制剂,被用作抗抑郁药和减轻神经性疼痛。

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非甾体类抗炎药

课堂总结

用于治疗多发性硬化症继发性疼痛的药理学药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)或其他镇痛药。布洛芬也被认为对突发症状有潜在的有益作用。很少指出麻醉品的使用。常用的非甾体抗炎药包括布洛芬(布洛芬,雅维)和萘普生(萘普生,Aleve, Anaprox, Anaprox DS, Naprelan)。

布洛芬(布洛芬,雅维,卡多洛,阿达普林,代斯培尔,真普利)

布洛芬是轻到中度疼痛患者的首选药物。它通过减少前列腺素的合成来抑制炎症反应和疼痛。

萘普生(Naprosyn, Aleve, Anaprox DS, Naprelan,萘普生DR)

萘普生用于减轻轻到中度疼痛。它通过降低负责前列腺素合成的环加氧酶的活性来抑制炎症反应和疼痛。

双氯芬酸(Cambia, Zipsor, Zorvolex)

双氯芬酸通过降低COX活性来抑制前列腺素的合成,从而减少前列腺素前体的形成。

Tivorbex吲哚美辛(消炎痛)

消炎痛被认为是治疗AS最有效的非甾体抗炎药,尽管没有科学证据支持这一说法。用于减轻轻至中度疼痛;它通过降低COX活性来抑制炎症反应和疼痛,从而导致前列腺素合成的减少。

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止痉挛的代理、尿

课堂总结

多发性硬化症患者膀胱功能障碍的治疗包括抑制尿急和确保有效的排尿。有助于减少膀胱肌肉痉挛和痉挛引起的频繁排尿的抗痉挛药物包括奥昔布宁(迪特罗潘,迪特罗潘XL)或托特罗定(德特罗洛,德特罗洛洛杉矶)。

托特罗定(底特律,底特律洛杉矶)

托特罗定是一种竞争性毒蕈碱受体拮抗剂。膀胱收缩和唾液分泌都是通过胆碱能毒蕈碱受体介导的。

奥昔布宁(Gelnique, Ditropan XL, Oxytrol)

奥昔布宁是一种直接作用于平滑肌的抗痉挛药,可抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱作用。这导致膀胱平滑肌松弛。它适用于缓解无抑制性和反射性神经源性膀胱患者的尿症状。它由肝脏代谢并从肾脏排出。

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泻药

课堂总结

多发性硬化症患者便秘的药理学管理包括使用大便软化剂。大便软化剂,如软钠(可乐),通过降低表面张力,让水进入大便。

Docusate钠(Colace, Silace, sofl - lax, Promolaxin, gao - tin)

高钠盐使水和脂肪进入粪便,导致粪便软化。由于其表面活性,docusate钠使大便保持柔软,便于自然通过。Docusate钠不是泻药,因此不会形成习惯。长期使用可发生快速耐受性。此药对急性有效且不引起排便。

车前草(纤维治疗,Gen-Mucil, Konsyl, Metamucil MultiHealth Fiber, regulloid)

车前草是口服的,在胃肠道吸收液体,从而改变肠道液体和电解质的运输。液体的吸收也会导致大便膨胀,由此产生的体积有助于蠕动和肠蠕动。

甲基纤维素(Citrucel)

甲基纤维素增加粪便的体积,从而刺激肠蠕动,从而增加肠蠕动和减少胃肠道运输时间。甲基纤维素的这些作用导致慢性便秘患者的粪便容易通过。

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乙酰胆碱酯酶抑制剂,中央

课堂总结

多发性硬化症可能影响认知能力,增强认知能力的药物已经在多发性硬化症患者中取得了一些成功。用于阿尔茨海默病的治疗,如多奈哌齐(安理辛),可能有一些潜在的有益作用;然而,它还没有在临床试验中得到证实。多奈哌齐没有被fda批准用于ms。抑郁症也可能导致认知功能障碍,如果确诊,应该进行治疗。

多奈哌齐(过程)

多奈哌齐选择性地抑制乙酰胆碱酯酶(破坏乙酰胆碱的酶),并提高乙酰胆碱的可用性。

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止泻的

课堂总结

腹泻,如果发生,通常与MS本身无关;它更可能是由于粪便嵌塞,饮食,肠道刺激,或过度使用泻药或大便软化剂,或药物的副作用。苯羟肟酸阿托品(Lomotil)是一种止泻剂,有助于减缓肠道肌肉。

苯氧酯和阿托品(洛莫替)

地芬oxylate似乎在胃肠道的平滑肌细胞上发挥其局部和中心作用,抑制胃肠道运动和减缓过度的胃肠道推进。亚治疗剂量的抗胆碱能硫酸阿托品被加入以阻止过量,在这种情况下,苯氧肟酸在临床上可能模拟可待因的作用。

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钾离子通道阻滞剂

课堂总结

这类药物通过延迟复极和延长动作电位持续时间,改善局灶性脱髓鞘轴突的传导,从而加强骨骼肌纤维抽搐活动,改善周围运动神经功能。

Dalfampridine (Ampyra)

Dalfampridine是一种广谱钾阻滞剂,被批准作为改善ms患者步行的治疗。步行的改善表现为步行速度的增加。

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