多发性硬化的治疗和管理

多发性硬化症(MS)的治疗有两个方面:针对潜在免疫疾病的免疫调节治疗(IMT)和缓解或改变症状的治疗。IMT的目的是降低复发频率和减缓进展。目前，大多数疾病修饰药物已被批准仅用于多发性硬化症的复发形式。米托蒽醌(见下文)也被批准用于治疗继发性(长期)进行性和进行性复发性多发性硬化症。

虽然用免疫调节药物治疗临床孤立综合征(CIS)(单次神经症状发作)尚未成为全世界的标准做法，但TOPIC试验等试验表明，早期干预可能是合适的。关于复发性多发性硬化症的早期治疗的决定可以通过使用麦克唐纳诊断标准来指导。

多中心TOPIC试验的结果证明，用特氟米特治疗临床CIS可延迟向MS的转化。 ^［87］CIS患者发展为MS的可能性很高。

在这项研究中，618名患者接受了每日剂量为14毫克或7毫克的特利氟米特或安慰剂的治疗。 ^［87］如果患者首次经历急性或亚急性明确的神经系统事件与脱髓鞘一致，随机分组后90天内出现MS症状，MRI显示MS的2种或2种以上特征，则纳入研究。在2年的治疗期间，接受14 mg特氟米特的患者与安慰剂相比，转化为临床明确MS的风险降低43%。每天服用7mg该药的患者与安慰剂相比，转换风险降低了37%。 ^［87］

鉴于MS可产生的广泛的临床表现，患者可能需要咨询各种专家。的确，多发性硬化症患者通常最好采用多学科治疗方法。

在急诊科有时可以实现的医疗管理目标是减轻症状和改善与急性加重相关的危险因素。对于暴发性多发性硬化症或弥散性急性脑炎患者，治疗包括以下内容:

• 稳定急性危及生命的情况

• 启动支持性护理和癫痫预防措施

• 监测颅内压升高

考虑静脉注射类固醇，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，或紧急血浆置换。一项研究表明，在急性暴发性MS患者中，血浆置换可能优于静脉注射类固醇。 ^［88］2011年美国神经病学学会(AAN)血浆置换指南更新指出血浆置换可能有效，可考虑用于急性暴发性脱髓鞘中枢神经系统疾病。 ^［5］

识别和控制MS恶化的已知因素包括:

• 积极地用抗生素治疗感染

• 对于发烧的患者，用退烧药使体温恢复正常，因为即使是很小的温度升高也会强烈影响部分脱髓鞘纤维的传导

• 酌情提供排尿和皮肤护理

暴发性MS患者急诊手术的术前考虑事项如下:

• 胃排空可能继发于自主胃肠功能障碍

• 在麻醉和手术过程中，自主神经系统的不稳定可能导致低血压

• 自然通气可能会中断

甲基强的松龙(溶剂型美卓醇)可以加速ms急性加重期的恢复，但没有明确的证据表明它可以改变整体疾病进展。

如果类固醇禁忌症或无效，血浆置换(血浆置换)可短期用于严重的发作。2011年AAN神经系统疾病血浆置换指南将血浆置换归类为“可能有效”的二线治疗，用于对类固醇无反应的复发性MS加重。 ^［5］

文献通常描述抗炎治疗作为急性横切性脊髓炎和急性播散性脑炎的一种选择;然而，并没有提供很多支持性数据。地塞米松常用。ON的抗炎治疗非常有争议。

疾病修饰疗法对复发性MS患者显示出有益的效果，包括降低临床发作的频率和严重程度。这些药物似乎可以减缓残疾的进展，并减少脑和脊髓内病变的积累。美国食品和药物管理局(FDA)目前批准使用的多发性硬化症(DMAMS)疾病调节剂包括以下几种:

• 干扰素(如IFN -1a, IFN -1b，聚乙二醇干扰素-1a) ^{［6，7，8］}
• sphingosin 1-磷酸(S1P)受体调节剂(如siponimod, fingolimod, ozanimod) ^{［9，10，11，12］}
• 单克隆抗体(如natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab) ^{［13，14，15，16，17，18，19］}
• 其他免疫调节剂(如格拉替雷默、米托蒽醌、特氟米特、富马酸二甲酯、富马酸单甲酯、克拉滨) ^{［20.，21，22，23，24，25，26，27，28］}

芬戈莫德、西ponimod、奥扎莫德、克拉比宾、特氟米特、富马酸二甲酯和富马酸单甲酯口服;纳他珠单抗、奥克雷珠单抗和米托蒽醌通过静脉输注给药;干扰素-1a (Avonex)肌肉注射;干扰素-1a (Rebif)、干扰素-1b和醋酸格拉替雷莫通过皮下注射给药。

请注意，2013年1月，FDA批准了一种一次性自动注射器(Rebidose(EMD Serono Inc./辉瑞公司)用于复发型多发性硬化患者自我注射干扰素β -1a (Rebif)。 ^［29］Rebidose的易用性、患者满意度和可接受性以及功能可靠性得到了来自109例患者的12周开放标签单组研究数据的支持。该自动注射器每月有22和44 μg剂量的包装和滴定包。 ^［29］

在选择DMAMS时，应考虑患者的生活方式、患者的耐受性和注射的不良反应。在某种程度上，医疗保健提供者的偏好和用药经验也在决定哪种药物适合特定情况中发挥作用。

一项来自MSBase纵向队列的病例对照研究发现，注射药物控制良好但改用口服治疗的MS患者早期复发的风险并不大。这是第一个比较先前稳定的注射治疗人群在转用口服治疗后的一段时间内早期复发切换概率的研究。结果显示，前6个月首次复发率或残疾进展率无差异。 ^［89］

干扰素-1b疗法

1993年FDA批准的第一种治疗多发性硬化症的药物是干扰素-1b (Betaseron, Extavia)。它是用于治疗MS的复发形式，以减少临床发作的频率。它已在经历了MS的首次临床发作和MRI特征与MS一致的患者中显示出疗效。 ^［7］

在一项针对372例复发缓解型MS患者的双盲安慰剂对照试验中，干扰素β -1b(每隔一天800万IU)在2年后将复发频率降低了34%。在接受治疗的患者中，MRI T2病变负担在5年内增加了3.6%，而安慰剂组为30.2%。在5年的随访中，干扰素-1b组的疾病进展发生率低于安慰剂组(35%对45%)。 ^［90］

干扰素β -1b每隔一天通过自我注射皮下给药。最常见的不良反应包括乏力、抑郁、流感样症状、高血压、肝酶升高、注射部位反应、白细胞减少和肌无力。干扰素-1b可与镇痛药或退烧药合用，以帮助缓解流感样症状的发生。 ^［7］

干扰素-1a (Avonex或Rebif)治疗

在一项对301例复发缓解疾病患者的研究中，每周肌注干扰素β -1a (Avonex)(600万U[30µg])，年恶化率下降29%。 ^［91］2年后，干扰素β -1a组21.9%的患者发生疾病进展，安慰剂组34.9%。此外，MRI数据显示干扰素β -1a组的平均病变体积和增强病变数量减少。

在欧洲和加拿大，在多发性硬化症(PRISMS)研究中研究了高剂量的皮下干扰素β -1a (Rebif)预防复发和残疾。 ^［92］干扰素β -1a的剂量比较研究报告，接受66µg/wk的患者复发率降低了27%，接受132µg/wk的患者复发率降低了33%。这项对560例复发缓解型疾病患者的研究也表明，高剂量治疗可显著降低致残率和MRI损伤负担。 ^［92］

2002年，FDA批准了干扰素β -1a (Rebif)，每周三次，剂量为22µg和44µg。

在干扰素剂量-反应的证据:欧洲北美比较疗效(Evidence)试验中，比较了2种干扰素β -1a制剂(Rebif和Avonex)， 44µg每周3次(Rebif)复发的频率低于30µg每周1次(Avonex) (25% vs 37%)。 ^［93］此外，与Avonex组相比，Rebif组每位患者每次扫描的活跃唯一MRI病变的平均数量更低(0.17 vs 0.33)。使用瑞比夫的患者出现较少的流感样症状，但更多的注射部位反应、肝功能障碍和白细胞障碍。rebif治疗的患者有更高的中和抗体(Nabs)发生率。与nabi阴性患者相比，nabi阳性患者在Rebif治疗中MRI效果降低。然而，与Avonex患者相比，nabi阳性Rebif患者具有更好的临床和可比性MRI结果。 ^［93］

在随后的EVIDENCE试验交叉阶段，最初随机接受每周低剂量治疗的患者被切换到每周3次高剂量治疗方案，持续8个月。与服用Avonex的前6个月相比，这些患者的平均复发率显著降低(P<措施)。 ^［94］

对于无法控制的抑郁症患者，干扰素应谨慎使用。在这种情况下，Glatiramer可能是合适的选择。

干扰素beta-1a

聚乙二醇干扰素β -1a (Plegridy)于2014年8月被FDA批准用于治疗多发性硬化症的复发形式。这是第一个被批准用于多发性硬化症的聚乙二醇干扰素，可以每2周通过SC注射自我给药。 ^［8］

批准是基于ADVANCE试验的结果，该试验对1500名MS患者进行了为期2年的研究。在试验的第一年，与安慰剂相比，每2周给药的聚乙二醇干扰素β -1a显著降低了1年的年化复发率(ARR) 36% (P= 0.0007)。使用聚乙二醇干扰素β -1a治疗12周确诊残疾进展的风险也降低了38% (P= 0.0383)。peg干扰素β -1a也显著减少了86%的钆增强[Gd+]新病变的数量(P< 0.0001)，新发或新增大的t2 -高强度病变减少67% (P< 0.0001)。 ^［8］

Glatiramer醋酸

Glatiramer acetate (Copaxone)是一种合成多肽，被批准用于降低复发缓解型MS患者的复发频率，包括首次临床发作且MRI特征与MS一致的患者。Glatiramer acetate的作用机制尚不清楚，但理论上这种药物可以改变一些被认为与MS发病有关的免疫过程。 ^［20.］

在一项包括251例复发缓解型MS (RRMS)患者的双盲试验中，口服醋酸格拉替默20 mg SC每日1次，2年内复发率降低29%;对残疾有积极的影响，但在本试验中，这种影响没有在预定的残疾措施上显示出来。 ^［95］由于这个原因，FDA没有批准醋酸格拉替默用于减缓ms的残疾进展。一项后续的开放标签研究证明格拉替默在6年内持续有效。 ^［96］

2014年1月，格拉替默高剂量低频给药方案获批。20mg /mL SC注射剂针对原来的每日一次方案，而新的40mg /mL SC注射剂针对每周3次剂量方案。新方案的批准基于iii期Glatiramer Acetate低频给药(GALA)研究。GALA试验包括1404例患者，结果显示，与安慰剂相比，40mg SC 3次/周的治疗降低了34%的年平均复发率(0.331 vs 0.505;P< .0001) 12个月。 ^［97］

Natalizumab

Natalizumab (Tysabri)是一种人源化单克隆抗体，与粘附分子α -4整合素结合，抑制其与受体的粘附。纳塔珠单抗被认为是治疗MS复发型患者的单一疗法，以延缓身体残疾的积累和减少临床恶化的频率。它通常用于对一线疾病改善治疗没有反应或疾病非常活跃的患者。 ^［14］

在一项安慰剂对照临床试验中，使用纳他珠单抗在2年内降低了复发率(68%)和残疾进展(42%)。 ^［98］Natalizumab为300mg静脉输注，每4周1小时。

Natalizumab与进行性多灶性白头病(PML)有关，这是一种大脑的机会性感染，可导致死亡或严重残疾。既往免疫抑制史、纳他珠单抗暴露时间超过2年、JC病毒抗体阳性，PML的风险似乎增加。

2005年，3例与natalizumab使用相关的PML病例促使其暂时退出市场;然而，它在2006年被FDA重新批准商业化，这是一个被称为Tysabri外展统一健康承诺(TOUCH)的特殊限制分销计划。纳他珠单抗的使用仅限于在TOUCH项目中注册的患者、医生和输液中心。

Cadavid等人对5项临床试验中的906例患者进行了回顾性研究，发现在接受natalizumab治疗后，复发缓解型MS的残疾患者更有可能以显著更快的速度完成25英尺的时间步行;有反应者行走25英尺的时间比无反应者平均少24-44%。Natalizumab似乎对SPMS残疾患者也有一定疗效。 ^［99］

鞘氨氮1-磷酸受体调节剂

Fingolimod

Fingolimod (Gilenya)是FDA批准的首个用于多发性硬化症复发的口服治疗药物。像其他治疗多发性硬化症的药物一样，fingolimod可以减少临床恶化的频率，延缓身体残疾的积累。fingolimod的推荐剂量是0.5毫克，一天一次。 ^［9］

Fingolimod是通过对真菌前体进行化学修饰而得到的一种新型化合物。它的活性代谢物，由体内磷酸化形成，调节鞘氨醇1-磷酸受体，这是一个更大的细胞表面G蛋白偶联受体家族的一个子集，介导生物活性脂类的作用，称为溶血磷脂。溶血磷脂是膜源性的生物活性脂质介质，可影响细胞的基本功能，包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生。

fingolimod的作用机制尚不完全清楚，但似乎与其他MS药物有根本不同。Fingolimod-phosphate阻断淋巴细胞从淋巴结排出的能力，减少外周血淋巴细胞的数量。Fingolimod促进淋巴细胞在淋巴结内的隔离，这可能减少淋巴细胞迁移到中枢神经系统。 ^{［One hundred.］}

Fingolimod可与黄斑水肿、肺功能障碍和心脏不良反应相关。

2012年，FDA决定对fingolimod进行新的标签变更。在施用fingolimod的一小时内，心率下降被注意到。心率的最低点通常出现在第一次服用后的6小时，但在一些患者中，它可以在第一次服用后的24小时内观察到。由于其心脏不良反应，fingolimod的第一剂应在有资源可适当管理症状性心动过缓的环境中使用。因此，所有开始使用fingolimod的患者必须在第一次剂量后进行至少6小时的监测。此外，在给药前应进行心电图，每小时监测一次血压和脉搏，并在观察期结束时进行心电图。

如果出现心动过缓，应进行超过6小时的额外观察，直到以下情况的发现得到解决:剂量后6小时的心率小于45次/分钟，剂量后6小时的心率为剂量后观察到的最低值，或剂量后6小时的心电图显示新发的二级或更高(房室)房室传导阻滞。

如果患者因症状性心动过缓需要药物干预，应在医疗机构进行连续夜间心电监测，在第二次fingolimod后应重复第一次剂量监测策略(如上所述)。

Fingolimod现在是近期心肌梗死、不稳定心绞痛、短暂性缺血发作(TIA)、失代偿性心力衰竭需要住院或III/IV级心力衰竭患者的禁药;Mobitz II型二度或三度房室传导阻滞或病窦综合征病史或存在，除非患者有功能正常的起搏器;基线QTc间隔大于或等于500 ms;或使用Ia类或III类抗心律失常药物治疗。

以下是既往存在心血管疾病的患者使用fingolimod的建议:

• 既往有缺血性心脏病、心肌梗死史、充血性心力衰竭史、心脏骤停史、脑血管疾病史、症状性心动过缓史、复发性晕厥史、严重未经治疗的睡眠呼吸暂停、房室传导阻滞和窦房心传导阻滞等病史的患者，在首次服用fingolimod后，可能对fingolimod引起的心动过缓耐受不良或出现严重的心律紊乱。

• 治疗前，这些患者应由经过适当培训的医生进行心脏评估，如果使用fingolimod治疗，应在第一剂量后在医疗机构进行夜间连续心电图监测。

• 由于开始fingolimod治疗会导致心率下降，并可能延长QT间期，建议在6小时观察前或观察期间QTc间期延长的患者(>男性450毫秒，>女性470毫秒)，QT延长的风险较高(如低钾血症、低镁血症、先天性长QT综合征)，同时服用延长QT间期的药物，并有已知的尖转风险。与尖扭转风险相关的药物清单可在AzCERT (CredibleMeds)．

以下是fingolimod与减缓心率或房室传导的伴随药物的使用建议:

• 当与减缓心率或房室传导的药物(如-受体阻滞剂，降低心率的钙通道阻滞剂，如地尔硫卓，维拉帕米或地高辛)合用时，经验有限。

• 由于fingolimod治疗的开始也与心率减慢有关，联合使用其他引起心动过缓的药物可能与严重的心动过缓或心脏传导阻滞有关。

• 在开始fingolimod之前，应由开处方的医生评估切换到不减缓心率或房室传导的药物的可能性。对于不能切换的患者，建议在第一次给药后连续监测夜间心电。

fingolimod降低外周血淋巴细胞计数可能导致感染风险增加。可逆的、无症状的肝酶升高也可能发生。其他常见的不良反应包括头痛、腹泻、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高和背痛。

如果MS患者正在从纳他珠单抗切换到fingolimod口服治疗，建议洗脱期为8周或更短。在一项涉及350例此类患者的观察性队列研究中，洗脱时间超过2个月的患者复发风险更高;在另一项涉及142例患者的研究中，与16周的洗脱期相比，8周或12周的较短洗脱期与较少的活动性病变和较少的疾病复发率相关。 ^{［101，102，103］}

Siponimod

Siponimod (Mayzent)是一种口服S1p受体调节剂，于2019年获得FDA批准。它适用于多发性硬化症复发形式的成人，包括临床孤立综合征、复发缓解疾病和活动性继发性进展疾病。

批准是基于3期EXPAND试验的结果，该试验随机分配了1651名SPMS患者和扩展残疾状态量表评分为3 - 6.5的患者，每天一次siponimod 2 mg(1105名患者)或安慰剂(546名患者)，持续3年或直到发生预先指定数量的确认残疾进展事件。基线时，首次多发性硬化症症状的平均时间为16.8年，转换为SPMS的平均时间为3.8年;64%的患者在过去2年内没有复发，56%的患者需要行走辅助。

主要终点为确认残疾进展的时间至3个月。siponimod组26%，安慰剂组32%(危险比，0.79;95%置信区间[CI]， 0.65 - 0.95;相对风险降低21%;P = .013)。Siponimod还显著延迟了6个月确诊残疾进展的风险(26% vs安慰剂，p=0.0058)，并在MS疾病活动性和进展的其他相关测量中显示出良好的结果。 ^［10］

Ozanimod

S1P受体调节剂ozanimod于2020年3月被批准用于复发型多发性硬化症。FDA对ozanimod的批准是基于两项三期临床试验(SUNBEAM, RADIANCE)。 ^{［11，12］}

SUNBEAM试验(n=1346)在20个国家的152个学术医疗中心和临床实践中进行。患者被随机分配使用ozanimod 1mg (n=447)、ozanimod 0.5 mg (n=451)或干扰素β -1a (n=448)。主要终点为年化复发率(ARR)。与干扰素β - 1a相比，治疗至少12个月的患者复发率显著降低。调整后的arr为干扰素β -1a为0.35,ozanimod 1 mg为0.18 (p< 0.0001)， ozanimod 0.5 mg为0.24 (p=0.0013)。 ^［11］

RADIANCE试验(n=1320)分析了持续24个月的ozanimod数据。与干扰素β -1a相比，奥扎尼莫特的临床复发率显著降低。调整后的arr在ozanimod 1 mg组为0.17，在ozanimod 0.5 mg组为0.22，在干扰素β -1a组为0.28，在ozanimod 1.0 mg组与干扰素β -1a的比值为0.62 (p< 0.0001)，在ozanimod 0.5 mg组为0.79 (p= 0.0167)。 ^［12］

Cladribine

Cladribine于2019年获得FDA批准，用于复发型MS，包括复发缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。由于其安全性，通常推荐用于对MS替代药物治疗反应不充分或不能耐受的患者。

ORACLE MS试验(n=903)表明，与安慰剂相比，当首次临床脱髓鞘事件后开始使用cladribine时，cladribine显著延迟MS诊断(p < 0.0001)。 ^［27］在CLARITY研究中，cladribine治疗2年，然后是2年的安慰剂治疗，产生了类似于4年cladribine治疗的持久临床获益，严重淋巴细胞减少或临床恶化的风险较低。 ^［28］

Teriflunomide

Teriflunomide (Aubagio)于2012年9月被FDA批准用于治疗复发型MS患者(已批准的片剂形式为7mg和14mg)。处方信息包含肝毒性和致畸性(妊娠X类)风险的黑框警告。它是一种口服嘧啶合成抑制剂，用于治疗ms复发形式。批准是基于一项随机试验(TEMSO)， 1088例患者在前一年至少复发1次或在过去2年复发2次。特立氟米特被证明可显著降低年复发率(相对风险比安慰剂降低31% [P<措施])。TEMSO试验也显示，在14 mg/天的剂量下，它可以减少残疾进展。 ^［104］然而，FDA尚未批准使用特立氟米特来减缓残疾进展。

TEMSO研究的三期研究发现，与安慰剂相比，特利氟米特在复发ms患者中显著减缓脑容量损失超过2年，MRI数据用于评估接受14 mg或7 mg药物或安慰剂治疗的患者。到第12个月时，特利氟米特14 mg、7 mg组和安慰剂组的脑容量比基线减少的中位数分别为0.39、0.40和0.61。 ^［105］

特氟米特最常见的不良反应为头痛、脱发、腹泻、恶心、ALT升高、流感和感觉异常。

特立氟米特可导致感染(由于在整个治疗过程中白细胞计数下降)和血压升高。为了评估安全性，建议在开始前6个月内获得转氨酶水平、胆红素水平和CBC计数;用结核菌素皮肤试验筛查潜伏性结核感染;第一次服药前检查血压，之后定期检查。

特立氟米特严禁用于严重肝功能损害、孕妇或未使用可靠避孕措施的育龄妇女，或正在用来氟米特治疗的患者。如果发生肝损伤，应立即停用特氟米特，并开始使用活性炭或消胆胺加速清除程序。每周监测肝脏检查直到正常

在停用特立氟米特并基于致畸风险，建议所有有生育潜力的妇女进行加速淘汰程序，其中包括验证特立氟米特血浆浓度小于0.02 mg/L (0.02 mcg/mL)。特氟米特的人血浆浓度低于0.02 mg/L (0.02 mcg/mL)，预计造成的风险最小。在没有加速消除程序的情况下，特氟米特平均需要8个月(最多2年)才能使血浆浓度低于0.02 mg/L。

特来氟米特或其母体化合物来氟米特也可能与周围神经病变和急性肾功能衰竭、高钾血症、低磷血症、严重皮肤反应和间质性肺病有关。

特利氟米特(TOWER)的其他试验已完成(尚未发表)或正在进行中。TENERE研究的结果(n= 324)观察到特利氟米特和干扰素β -1a对复发型MS的疗效和安全性相似。 ^［106］另一项将特利氟米特加入干扰素治疗的研究目前正在进行中。 ^［107］

富马酸二甲酯和富马酸单甲酯

富马酸二甲酯(DMF)是一种口服Nrf2通路激活剂，用于ms的复发形式。活性代谢物，富马酸单甲酯(MMF)，激活核因子(红系衍生2)样2 (Nrf2)通路，一种转录因子编码NFE2L2基因。

FDA批准DMF用于复发型多发性硬化症的成人 ^{［23，24］}基于2项3期研究的数据，DEFINE ^［25］并确认 ^［26］研究涉及2600多名患者。一项正在进行的扩展研究(背书)包括一些随访时间超过4年的患者。

在DEFINE试验中，富马酸二甲酯显著降低 ^［25］:(1)复发的患者比例为49%，(2)年化复发率为53%，(3)12周确认的残疾进展，由扩展残疾状况量表(EDSS)测量，与安慰剂相比，2年增加了38%。在CONFIRM研究中，与安慰剂相比，富马酸二甲酯在2年内显著降低了44%的年复发率和34%的复发患者比例。 ^［26］虽然没有统计学意义，但富马酸二甲酯也显示在CONFIRM试验的12周确诊残疾进展中减少了21%。 ^［26］这两项研究还表明，相对于安慰剂，富马酸二甲酯显著减少了大脑的病变，通过磁共振成像测量。 ^{［25，26］}

富马酸单甲酯(MMF)是前药富马酸二甲酯的活性代谢物。口服后，190毫克MMF与240毫克DMF具有生物等效性。

阿仑单抗

Alemtuzumab (Lemtrada)于2014年11月被FDA批准用于复发型多发性硬化症。由于存在严重自身免疫不良反应的风险，它被保留用于对2种或2种以上其他ms药物反应不充分的患者。Alemtuzumab是一种针对CD52(淋巴细胞抗原)的重组单克隆抗体。这一作用促进了依赖抗体的细胞裂解。

批准是基于两项随机III期开放标签评分盲法研究，比较了在复发缓解型MS患者中使用alemtuzumab与大剂量皮下干扰素β -1a (Rebif)的治疗，这些患者要么是刚开始治疗(CARE-MS I)，要么是在之前的治疗期间复发(CARE-MS II)。在CARE-MS I中，alemtuzumab在降低年化复发率方面明显比干扰素β -1a更有效;在减缓残疾进展方面观察到的差异没有达到统计学意义。 ^［15］在CARE-MS II中，阿仑单抗在降低年复发率方面明显比干扰素β -1a更有效，而且残疾的积累也显著减缓。 ^［16］alemtuzumab用于MS的临床开发项目涉及近1500名患者，安全性随访超过6400名患者年。 ^［17］

在一项单臂、开放标签研究中，45例对干扰素治疗无效的MS患者发现，阿仑妥珠单抗有效降低了复发率，提高了临床评分。 ^［108］

在随后对101例近期多次复发且mri检测到钆增强病变的MS患者进行亚组分析时，研究人员发现阿仑单抗比干扰素更有效。 ^［109］该研究表明，2年后，几乎四分之一的患者达到了疾病无活动状态，而使用干扰素治疗的患者中没有人达到这种状态。

在这项研究中，无疾病活动被定义为没有复发，没有持续累积的残疾(SAD)(用扩展残疾状态量表(EDSS)衡量)，没有新的钆增强病变或新的或扩大的t2高强度病变。 ^［109］阿仑单抗组的复发率为35.8%，干扰素组为60.0%。SAD的比例分别为7.4%和17.5%;钆增强病变活性分别为22.1%和52.5%;T2病变活动性分别为60.0%和92.5%。

Ocrelizumab

Ocrelizumab (Ocrevus)于2017年3月获批用于复发或原发性进展型多发性硬化症的成人患者。批准RRMS是基于OPERA 1和2 3期试验，其中包括约800名接受静脉注射ocrelizumab或皮下注射干扰素-beta1a的RMS患者。结果显示，在试验1中，奥克里单抗的年化复发率低于干扰素β -1a (0.16 vs. 0.29;ocrelizumab降低46%的发病率;P< 0.001)和试验2 (0.16 vs. 0.29;降低47%;P < 0.001)。与干扰素β -1a相比，奥克里单抗组在12周时确诊残疾进展的患者比例显著降低(9.1% vs. 13.6%;P< 0.001)， 24周时确认残疾进展的患者比例(6.9% vs. 10.5%;P = 0.003)。 The mean number of gadolinium-enhancing lesions per T1-weighted MRI was 0.02 with ocrelizumab versus 0.29 with interferon beta-1a in trial 1 (94% lower number of lesions with ocrelizumab, P< 0.001) and 0.02 versus 0.42 in trial 2 (95% lower number of lesions, P< 0.001). ^［18］

2017年10月对OPERA研究参与者的进一步分析表明，ocrelizumab可改善成人RMS患者的视力结果。与皮下注射干扰素β-1a的患者相比，静脉注射该药的患者在低对比度字母敏锐度(LCLA)测试中有显著改善。在视力受损亚组中，与干扰素组相比，接受ocrelizumab治疗的患者在12周时表现出至少7个字母的改善。 ^［110］

Ofatumumab

Kesimpta (ofatumumab SC)是一种cd20定向的细胞溶解单克隆抗体，是第一个用于SC管理的b细胞疗法。2020年8月，FDA批准ofatumumab SC用于复发型多发性硬化症(RMS)，包括成人临床孤立综合征、复发缓解疾病和活动性继发性进展性疾病。

批准基于ASCLEPIOS I和II期临床试验的结果，该试验比较了ofatumumab和teriflunomide患者(n=1882)的RMS。与特氟米特相比，Ofatumumab SC显著降低了年化复发率(主要终点)。此外，与特立氟米特相比，ofatumumab显著降低了3个月确诊残疾进展的风险，以及T1钆增强病变的数量和新发或扩大T2病变的发生率。 ^［111］

大剂量环磷酰胺(环磷酰胺)已被用于诱导治疗，以稳定侵袭性ms。Harrison等人在一项32例患者的回顾性研究中报道，环磷酰胺诱导(200mg /kg静脉输注超过4天)，随后用格拉拉西默进行长期维持治疗，耐受性良好，似乎能有效降低复发、残疾进展和新的MRI病变的风险。 ^［112］环磷酰胺的不良反应包括白血病、淋巴瘤、感染和出血性膀胱炎。

米托蒽醌是一种免疫抑制剂，被批准用于减少继发性(长期)进展性、进行性复发或恶化性复发缓解型MS患者的神经功能障碍和/或临床复发频率。米托蒽醌不适用于原发性进展性MS患者的治疗。

米托蒽醌有心脏毒性的黑框警告。心脏毒性的风险随着米托蒽醌累积剂量的增加而增加，无论是否存在心脏危险因素都可能发生。米托蒽醌治疗多发性硬化患者和癌症患者会增加继发性急性髓系白血病(AML)的风险。米托蒽醌对继发性白血病也有一个黑框警告。米托蒽醌治疗多发性硬化患者和癌症患者会增加继发性AML的风险。

很少有治疗原发性进展性MS (PPMS)的方法。Ocrelizumab于2017年3月获批用于复发或原发性进展型多发性硬化症的成人患者。批准PPMS是基于ORATORIO 3期试验的结果，该试验包括732名接受治疗或匹配安慰剂的PPMS患者。与安慰剂相比，Ocrelizumab的临床和MRI进展率较低。到120周时，奥克雷单抗组25英尺步行的表现恶化了38.9%，而安慰剂组恶化了55.1% (P=0.04)。ocrelizumab组t2加权MRI脑损伤总体积减少3.4%，安慰剂组增加7.4% (P< 0.001)，而ocrelizumab组脑体积损失百分比为0.90%，安慰剂组为1.09% (P=0.02)。 ^［19］

Siponimod于2019年被FDA批准用于复发型MS的成人患者，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。

Siponimod的批准是基于3期EXPAND试验的结果，该试验随机分配了1651例SPMS患者和扩展残疾状态量表评分为3 - 6.5的Siponimod 2 mg每日一次(1105例患者)或安慰剂(546例患者)，持续3年或直到发生预先指定数量的确认残疾进展事件。基线时，首次多发性硬化症症状的平均时间为16.8年，转换为SPMS的平均时间为3.8年;64%的患者在过去2年内没有复发，56%的患者需要行走辅助。

主要终点为确认残疾进展的时间至3个月。siponimod组26%，安慰剂组32%(危险比，0.79;95%置信区间[CI]， 0.65 - 0.95;相对风险降低21%;P = .013)。Siponimod还显著延迟了6个月确诊残疾进展的风险(26% vs安慰剂，p=0.0058)，并在MS疾病活动性和进展的其他相关测量中显示出良好的结果。 ^［10］

Cladribine

Cladribine于2019年获得FDA批准，用于复发型MS，包括复发缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。由于其安全性，通常推荐用于对MS替代药物治疗反应不充分或不能耐受的患者。

ORACLE MS试验(n=903)表明，与安慰剂相比，当首次临床脱髓鞘事件后开始使用cladribine时，cladribine显著延迟MS诊断(p < 0.0001)。 ^［27］在CLARITY研究中，cladribine治疗2年，然后是2年的安慰剂治疗，产生了类似于4年cladribine治疗的持久临床获益，严重淋巴细胞减少或临床恶化的风险较低。 ^［28］

Rojas等人的一篇文献综述表明，干扰素β与PPMS患者残疾进展的减少无关。 ^［113］然而，作者也指出，回顾的研究采用的患者太少，无法得出明确的结论。

经历复发的继发性进展性MS (SPMS)患者有时开始使用被批准用于复发缓解MS的DMAMS。甲氨蝶呤在延缓SPMS患者上肢损伤进展方面显示出一定的有效性。 ^［114］｝

在欧洲的一项SPMS研究中，接受干扰素β -1b治疗的患者在疾病进展时间上表现出高度显著的延迟。然而，FDA尚未批准这一适应症。 ^{［115，116，117］}

米托蒽醌是进行性MS的另一种治疗选择。它被批准用于减少继发性(长期)进行性、进行性复发或恶化复发缓解型MS患者的神经功能障碍和/或临床复发频率，但不适用于原发性进行性MS。

更多的口服药物正在开发中(如拉奎尼莫特)。 ^{［118，119］}

在一项涉及30名复发缓解型MS患者的随机双盲试验中，皮肤贴片提供3种髓磷脂肽(MBP85-99、PLP139-151和MOG35-55)的混合物，可显著减少MRI上钆增强(Gd+)病变的数量，并降低佩戴贴片1年患者的年复发率。 ^{［120，121］}在接受髓鞘肽的患者中，最常见的不良反应是皮肤斑块区域的局部反应，其次是红肿和中度瘙痒。

自体造血干细胞移植(AHSCT)可能对减缓MS的进程和修复神经系统损伤有效。

一项回顾性研究评估了1995年至2006年间接受AHSCT的281例MS患者。几乎一半的患者(46%)在移植后5年内没有神经系统进展。然而，8例死亡(2.8%;95% CI, 1.0%-4.9%)在移植后100天内报告，并被认为是移植相关死亡。

值得注意的是，复发型MS患者比进行性MS患者表现更好。这表明AHSCT可能不一定能治疗在疾病后期有效的神经退行性成分。 ^［122］

在一项110例复发缓解疾病患者的试验中，干细胞治疗有助于控制多发性硬化症。一年后，只有一名干细胞接受者经历了复发，而药物治疗接受者有39次复发。此外，在平均3年的随访中，只有6%的干细胞治疗患者发生了治疗失败，而接受药物治疗的患者有60%发生了治疗失败。 ^［123］

Confavreux等人发现，MS复发的频率在怀孕期间下降，特别是在妊娠晚期，其下降幅度高达70%。 ^［124］然而，在产后的前3个月，复发的频率恢复到怀孕前的水平，可能是由于怀孕后激素损失的结果。总的来说，怀孕对多发性硬化症的病程没有负面影响，最初的数据表明母乳喂养减少了多发性硬化症的复发，但最新的研究发现没有明显的好处。 ^［125］

在怀孕期间暴露于干扰素或格拉替默很少有负面结果的报道，这表明提供治疗直到受孕的可能性。 ^［125］然而，由于缺乏结论性的数据，不应鼓励医生使用这些药物治疗怀孕的患者;在计划怀孕的妇女中使用改变疾病的治疗方法应根据具体情况考虑，权衡药物暴露风险和复发风险。已知有致畸风险的药物，如特利氟米特(Aubagio)，在这种情况下是明确禁忌的。

症状的治疗是ms管理的重要组成部分。药物和非药物措施可用于解决以下问题:

• 乏力

• 痉挛状态

• 膀胱的问题

• 肠道问题

• 认知功能障碍

• 疼痛

• 阵发性症状

• 性功能障碍

• 地震

• 热不宽容

• 视神经炎

认知功能障碍

认知功能障碍是影响生活质量、家庭和社会关系以及就业的主要问题。认知功能障碍会影响记忆、理解、解决问题和说话。多发性硬化患者认知功能障碍的治疗应包括由语言病理学家或职业治疗师提供的支持性治疗。此外，抑郁症可能会导致认知功能障碍，如果确诊，应予以治疗。

药物治疗尚未被证明对多发性硬化症的认知障碍有益。例如，一项多中心随机临床试验发现，多奈哌齐(Aricept)在改善记忆方面并不比安慰剂更好。 ^［126］

抑郁症

选择性血清素再摄取抑制剂是治疗多发性硬化症患者抑郁症状的首选。二线治疗方案包括使用三环类抗抑郁药。三环类抗抑郁药的抗胆碱能副作用可能有助于膀胱痉挛或慢性疼痛的患者。有关更多信息，请参阅Medscape参考文章抑郁症．

乏力

疲劳是MS最常见的致残症状之一，大约76-92%的MS患者会出现疲劳。 ^［127］疲劳在加重前和加重期间以及随着温度升高而加重。目前还没有fda批准的治疗多发性硬化症相关疲劳的药物。

金刚烷胺可能是治疗多发性硬化症疲劳的一线药物，尽管这是一种超说明书使用。通常的剂量是100毫克口服，一天两次。大约40%的多发性硬化症患者服用金刚烷胺后会有一定程度的疲劳缓解。Pemoline被发现对一些人有效，但在2005年FDA得出结论认为Pemoline肝毒性的总体风险超过了它的好处之后，它被从美国市场上撤下。 ^［128］

其他已用于疲劳管理的药物包括哌醋甲酯和氟西汀(百忧解)。哌醋甲酯的一个缺点是它是一种受管制的物质，有滥用的可能。哌甲酯推荐剂量为10- 60mg /天，分2-3次，使用非常谨慎。对于同时患有抑郁症的患者，氟西汀可以同时解决这两个问题。

莫达非尼(Provigil)是一种被批准用于治疗嗜睡症的药物，在MS患者中，200毫克/天的剂量已经证明了一些成功。此外，armodafinil (Nuvigil)也被认为有助于缓解疲劳。

疲劳的非药物治疗包括节约能量、简化工作、安排休息时间和使用冷却服装(如背心、帽子、衣领)。有规律的运动也有助于缓解疲劳。

多发性硬化治疗中使用的药物通常会导致疲劳。这些药物包括镇痛药、抗惊厥药、抗抑郁药、肌肉松弛剂、镇静剂和免疫调节药物。

疼痛

疼痛在多发性硬化症患者中很常见，30-50%的患者在疾病过程中的某个时候经历过疼痛。疼痛治疗占MS患者症状管理药物的近30%。 ^［129］

多发性硬化症的疼痛可能是原发性的，也可能是继发性的，这两种疼痛可能同时发生。原发性疼痛与脱髓鞘过程有关，通常表现为灼烧、咬痛或射痛。三环类抗抑郁药是治疗原发性疼痛的一线药物。抗惊厥药物，如卡马西平，苯妥英，加巴喷丁，可以作为二线药物添加。

MS的继发性疼痛本质上主要是肌肉骨骼疼痛，可能是由于姿势不佳，平衡性差，或由于痉挛导致的肌肉或关节的异常使用。这种类型的疼痛的药物包括非甾体抗炎药(NSAIDs)或其他止痛药。很少有人指出使用麻醉药。

热不宽容

处理耐热性的步骤如下:

• 在清晨或傍晚进行户外活动，以避免白天的高温

• 在一天中分散活动，以避免过热

• 在家里和车里使用空调，穿凉爽的衣服，浅色衣服，戴宽檐帽

• 避免接触桑拿，热水浴缸，甚至是热水淋浴或泡澡

• 避免暴露在过度潮湿的环境中;除湿机在室内也有帮助

• 用24小时的退烧药积极治疗发烧。

痉挛状态

当痉挛影响到功能、移动、定位、卫生或日常生活活动时，治疗痉挛。减少痉挛可以使患者在能量消耗更少的情况下活动更自由，并避免疼痛、挛缩和卧压等并发症。

痉挛可以通过非药物手段进行控制。痉挛的药物治疗包括巴氯芬(Gablofen, lioreal)，这对于缓解有可逆性痉挛的MS患者的屈肌痉挛和伴随的疼痛、阵挛和肌肉强直特别有用。巴氯芬在大多数情况下是有效的，是便宜的，容易滴定从10-140毫克/天分剂量。副作用包括疲劳和虚弱。

二线药物包括苯二氮卓类药物(如地西泮、氯硝西泮)。这些药物可以使人镇静并养成习惯;然而，对于同时患有睡眠障碍的患者，镇静作用是有益的，允许临床医生用一种药物来控制痉挛和睡眠问题。对于有认知障碍的患者，苯二氮卓类药物可能因其对中枢神经系统的不良影响而禁忌症。

丹曲林钠(Dantrium)直接作用于骨骼肌以减少痉挛。这种药物使用频率低于巴氯芬，因为它的肝毒性在较高剂量和许多药物相互作用。

抗惊厥药物加巴喷丁(Neurontin)对经历痉挛和神经性疼痛的患者特别有用。它很容易从300到3600毫克/天分剂量滴定。然而，随着相对昂贵，加巴喷丁经常导致显著的镇静，这是有效的剂量限制。

Tizanidine (Zanaflex)，一种中枢作用的α -肾上腺素能激动剂，也被用于治疗痉挛。替扎尼定的作用与巴氯芬类似，但它产生的无力感较弱，镇静作用更强。该药物的剂量为2至32毫克/天，分次给药。

严重痉挛的其他治疗包括肌内肉毒毒素、酚神经阻滞和鞘内放置巴氯芬泵。由于侵袭性较强，这些治疗方法通常用于最困难的病例。

受损的移动

口服，缓释的dalfampridine (Ampyra)已被证明可以改善MS患者的行走能力，这是FDA批准的MS患者这一适应症的唯一药物。

在一项随机、多中心、双盲、III期试验(不限于任何特定形式的MS)中，发现用达法普定治疗14周可改善相当比例的患者的行走能力。 ^［130］达法普定的作用机制似乎是通过阻断脱髓鞘轴突中尚未确定的钾通道子集来恢复动作电位传导。

已观察到服用达法普定的患者癫痫发作风险增加;因此，有癫痫发作史的患者禁用此药。在服用达法普定的患者中，大多数癫痫发作事件发生在开始服用推荐剂量后的几天到几周内，并且发生在没有癫痫发作史的患者中。由于达法普定会通过肾脏排出，且其血液水平(以及癫痫发作的风险)在肾功能不全的患者中会增加，现在FDA修改了达法普定的标签(2012年7月)，建议在开始用药前检查患者的肾功能(中度至重度肾损害是禁症)，并且在治疗期间至少每年监测一次。此外，漏服一剂的患者不应服用额外的剂量，因为额外的剂量会增加癫痫发作的风险。如果发生癫痫发作，达法普定应永久停用。

有关对患者和医生的建议，请参见FDA药物安全沟通:多发性硬化症患者服用Ampyra (dalfampridine)的癫痫发作风险．

据报道，接受达法普定10mg每日两次(12%)的患者比接受安慰剂的患者(8%)更易发生尿路感染。 ^［131］

膀胱的问题

多发性硬化症的膀胱功能障碍可能包括储尿失败、排空失败或两者结合。存储失败的干预措施包括以下内容 ^［132］：

• 预定的空洞

• 限制晚上的液体摄入

• 使用抗胆碱能药物(如奥布宁)

• 消除利尿剂(如咖啡因)

• 在膀胱中注射肉毒杆菌 ^［133］

排空失败的特征是膀胱大而松弛，尿括约肌不能放松。症状包括尿急、尿频、犹豫、夜尿症、尿失禁、排空不全和频繁的尿路感染。干预措施包括间歇性导尿或使用α -受体阻滞剂(如哌唑嗪)，也可能使用Crede手术。

联合功能障碍是由于逼尿肌和括约肌的不协调(协同障碍)。合并功能障碍的症状与排空失败的症状相似。干预措施可包括抗胆碱能药物或间歇导尿。

膀胱问题通常可以在仔细的病史、体格检查和尿检后得到适当的处理。如果最初尝试的症状管理不有效，更多的研究，如肾超声检查，排尿膀胱尿道造影，肾扫描，或尿动力学研究，可能需要更好地描述问题。复发性尿路感染常见于多发性硬化症终末期膀胱功能障碍患者。

肠道问题

便秘多发性硬化症患者最常见的肠道问题，可能由神经源性肠道、不动或液体摄入受限引起。控制便秘的第一步是将液体摄入量增加到每天8-10杯，将膳食纤维增加到15克。

其次，建立一个一致的排便程序时间是至关重要的。排便计划如果至少每隔一天进行一次，最好是在饭后进行，这是最有效的，因为它利用了身体的胃结肠反射。坐直，而不是躺在床上，允许重力帮助疏散。患者还应参与锻炼计划，包括步行或简单的椅子练习。

便秘的药物治疗包括大便软化剂、成型机或泻药。大便软化剂，如docusate钠，通过降低表面张力，让水进入粪便。体积成型机(如Metamucil, Per Diem, Citrucel, FiberCon)通过增加粪便的体积和重量来工作。泻药对肠道有刺激作用，增加蠕动;他们通常在8-12小时内工作。例如镁乳和Peri-Colace。

对于神经源性肠或腹肌张力差的患者，直肠栓剂可能是预防失禁发作的有效排便计划的一部分。栓剂提供直肠刺激和润滑大便。通常情况下，他们会在30分钟到1小时内采取行动。例如bisacodyl和甘油。

非药物技术的肠道管理包括适当的定位，腹部按摩，和数字刺激。腹部按摩在肠蠕动的方向，从上升到降结肠，可以是有用的。最后是指刺激，将润滑的手指轻轻插入直肠，沿着直肠壁左右移动，可以刺激排便。

腹泻

腹泻如果发生，通常与多发性硬化症本身无关。相反，它更有可能是由于粪便嵌塞、饮食、肠道刺激或过度使用泻药或大便软化剂。腹泻也可能是药物的不良反应。

腹泻的治疗首先是消除病因，然后，可能的话，用大体积的成虫(如车前草)。减缓肠道肌肉的药物，如Lomotil(地芬诺酯和阿托品)，很少指诊。

性功能障碍

MS患者的性功能障碍可能与该疾病的其他症状有关，如疲劳、痉挛、抑郁和肠道功能障碍。勃起功能障碍在男性MS中很常见，可以用口服磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制剂治疗，如西地那非(伟哥)，他达拉非(希力士)，或伐地那非(艾力达，Staxyn);有关更多信息，请参见勃起功能障碍．阴茎假体是男性勃起功能障碍的一种选择，对医疗管理没有反应。

地震

多发性硬化患者的震颤难以控制。已经有几种治疗方法用于治疗震颤，但收效甚微。治疗包括抗惊厥药、异烟肼、primidone、苯二氮平类药物、心得安和昂丹司琼。

视神经炎

在视神经炎治疗试验(ONTT)中，无论是口服强的松、静脉注射甲基强的松龙(IVMP)还是安慰剂治疗，患者都恢复了视觉功能。 ^［134］然而，接受IVMP的患者恢复得更快。IVMP似乎也在2年内降低了MS发展的发生率，但这种效果在3年后就不持续了。口服强的松治疗的患者复发发生率增加视神经炎与服用IVMP或安慰剂的人相比。

多发性硬化症患者可以从转介到物理治疗师、职业治疗师和语言治疗师中获益。言语治疗师会评估患者的言语、语言和吞咽能力，并可能与患者一起使用代偿技术来管理认知问题。

物理治疗

物理治疗师提供大肌肉运动技能的评估(例如，下床行走)和适当辅助设备的评估和训练，以改善多发性硬化症患者的活动能力。他们评估和训练患者进行适当的锻炼计划，以减少痉挛，保持活动范围，加强肌肉，改善协调性。他们还为非活动病人的适当坐位系统处方提供了宝贵的投入。

MS患者痉挛的物理治疗包括建立一个拉伸计划，其中关节缓慢移动到拉伸痉挛肌肉的位置。每个姿势保持至少一分钟，让拉伸的肌肉慢慢放松。伸展运动可以在凉爽(85°F)的游泳池中进行，它提供浮力和冷却。机械辅助，如踝足矫形器，也可用于痉挛管理。

非药物治疗原发性疼痛在MS，如使用意象或分散注意力，可能是有帮助的。经皮神经电刺激(TENS)在某些患者中是有用的。

继发性疼痛的非药物治疗包括湿热、按摩、物理治疗和运动(如拉伸)。WalkAide和Bioness等设备使用功能性电刺激来帮助行走，可能对一些MS患者有帮助。

职业治疗

职业治疗师擅长评估患者完成日常生活活动的功能能力，评估精细运动技能，评估适应性设备和辅助技术需求。他们可以为认知功能障碍提供治疗。

认知功能障碍的治疗方法包括认知再训练和代偿策略的使用。认知再训练包括使用重复的练习和精神刺激练习，旨在加强认知薄弱的区域。

补偿策略强调应对方法或组织技能，帮助患者利用自己的优势来弥补相对薄弱的领域。这些策略包括:

• 保持一致的日常生活

• 制作列表

• 制定一个每日计划

• 整理家庭或工作环境

在为认知障碍患者提供MS管理教育时，重要的是让家庭或护理人员参与培训，提供循序渐进的指导，并以视觉和口头形式呈现信息。新的话题应该在疲劳不太可能成为问题的时候提出。

与MS相关的外科手术主要是为了缓解症状，如吞咽困难、严重的肢体痉挛或挛缩，或严重的神经性疼痛。措施包括胃空肠管放置、腿内收肌肌腱释放和根切断术。

鞘内泵可通过手术植入抗痉挛药物(如巴氯芬)。使用巴氯芬泵时应谨慎，因为有故障和巴氯芬过量的风险。

初步证据表明，循环中维生素D水平高的人患多发性硬化症的风险较低 ^［41］；因此，补充维生素D可以降低发生MS的风险，以及从提示MS的首次临床事件转变为临床明确的MS。维生素D还可以降低复发缓解型MS患者的复发率。 ^［135］

根据医学研究所(Institute of Medicine)的说法，对于健康的人来说，血清维生素D浓度为50-125 nmol/L (20-50 ng/mL)通常被认为对骨骼和整体健康足够。 ^［136］血清维生素D浓度75-100 nmol/L (30-40 ng/mL)被认为是MS患者的最佳选择。 ^［137］

要达到这些水平可能需要每天服用高达3000国际单位的维生素D补充剂;维持这些水平似乎需要每天500到800国际单位的剂量。 ^［137］然而，在多发性硬化症患者中补充维生素D的安全性和有效性尚不清楚。 ^［138］

早期使用免疫调节药物治疗与降低残疾进展和降低继发复发率相关。然而，多发性硬化症患者必须明白，目前的免疫调节药物并不能治愈。

Uhthoff现象是MS症状的加重，由运动、热餐或热水浴引起。这种现象最显著的症状是短暂性视觉模糊、色盲和对比敏感性改变。通常在60分钟至24小时内恢复体温后，症状趋于缓解。阳光本身不被认为是有害的，但过度暴露可能会模仿高温的影响。

另一方面，压力对MS恶化的影响被认为是最小的或没有贡献。同样，创伤对病程没有明显影响。

多发性硬化症患者可能需要多次会诊，以排除其症状的其他原因。大量的多发性硬化症患者将需要一个多学科的方法来照顾他们。例如，患有语音障碍的患者可能需要由耳鼻喉科医生(即耳鼻喉科专家)进行评估，以排除与MS无关的喉部病变。此外，患有MS并不排除伴有周围神经病变或其他可能引起疼痛的疾病的可能性。

以下是多发性硬化症诊所最常见的转诊服务:

• 物理治疗和康复专家

• 语言治疗师

• 眼科医生

• 泌尿科医生:泌尿科会诊可以帮助评估和治疗尿失禁

• 胃肠病学家

• 神经心理学家:神经心理学咨询是可取的，以便获得基线评估，以供将来参考;这种咨询对原发性认知功能受累的患者尤其重要

• 精神病学家

• 耳鼻喉科专家

对于更晚期的MS患者来说，失去所有家庭支持，与配偶分离，失去行走能力，需要持续的精神病学和护理协助是很常见的。这些病人给医生带来了挑战，因为他们没有接受过处理高要求的行政或辅助医疗方面的培训。社会工作者专家可以帮助解决这些问题。

对于有特定不良反应的较新的口服疗法，可能需要咨询专家。对于有非近期心肌梗死史的患者，可能需要咨询心脏病专家以评估fingolimod是否合适;对于有视觉症状的患者(以评估潜在的黄斑水肿)，可能需要咨询眼科医生以检查fingolimod是否合适;对于有轻中度肾功能不全的MS患者(考虑使用dalfampridine或teriflunomide治疗)，可能需要咨询肾病专家。

建议至少每年随访一次。接受某些药物(如纳他珠单抗、fingolimod)治疗的患者需要每3-4个月进行一次监测。为MS患者提供初级护理的临床医生可以在这些年度访问中进行常规健康维护。对于症状恶化的患者，在假设患者病情恶化之前，应首先排除感染等医学原因。

一旦建立了患者/提供者关系，就可以通过仔细的电话分诊提供大量的症状管理。对于症状较重的患者，如难治性痉挛，或社会支持系统不稳定的个人，可能需要更频繁的访问，如两个月或一个季度。

疫苗接种

MS专家通常建议MS患者不要使用减毒活疫苗，特别是在接受免疫抑制治疗的患者中。尽管人们担心接种疫苗可能引发多发性硬化症的发作或复发，但在这方面，几乎所有被研究的灭活病毒疫苗都被发现是安全的。 ^［50］

美国疾病控制和预防中心(CDC)的疫苗安全数据链研究小组发现，接种乙型肝炎、流感、破伤风、麻疹或风疹疫苗不会增加发生MS或视神经炎的风险。 ^［139］多发性硬化症研究小组的疫苗报告说，接种破伤风、乙型肝炎或流感疫苗不会增加短期复发的风险。 ^［140］

可注射流感疫苗在多发性硬化症中已被广泛研究，并被发现是安全的。然而，通过鼻喷雾剂(FluMist)提供的流感疫苗是一种活病毒疫苗，不推荐用于多发性硬化症患者。

水痘-带状疱疹疫苗也是一种减毒活疫苗。然而，对于有明确水痘史或抗体测试阳性的患者，这种疫苗可能是安全和有益的，尽管在使用之前必须充分讨论其风险和益处。在MS患者的亲密家庭成员接受这种或任何其他活病毒疫苗之前，讨论风险和益处也很重要。 ^［50］

一项对7名接受黄热病疫苗的复发缓解型多发性硬化症患者的研究发现，接种疫苗后6周内多发性硬化症复发的风险显著增加。对于必须到黄热病流行地区旅行的多发性硬化症患者，这些研究人员建议仔细权衡复发风险和感染黄热病的风险，黄热病是一种潜在的致命疾病。 ^［141］

尚未发表关于以下疫苗在多发性硬化症中的安全性的研究:

• 肺炎

• 脑膜炎

• 伤寒

• 小儿麻痹症

• 甲型肝炎

• 人类乳头瘤病毒(HPV)

• 百日咳

在接种HPV疫苗后出现脱髓鞘综合征的报道很少。因此，医生在使用这种疫苗之前应该彻底讨论这种疫苗可能的好处和风险。 ^［50］

国家多发性硬化症协会对多发性硬化症患者接种疫苗的一些特别注意事项如下 ^［50］：

• 对于严重复发影响其日常生活能力的患者，应将疫苗接种推迟至复发发作后4-6周

• 在过去3个月内接受过免疫球蛋白或正在服用纳他珠单抗或fingolimod的患者，疫苗反应可能减弱。