神经疾病与妊娠

由于过去十年来神经疾病的治疗方案大量增加，当一名妇女怀孕时，问题不再是继续或停止这些疾病的治疗;相反，问题是应该继续哪些治疗以及应该如何实施。

最重要的信息是，在理想的情况下，任何有已知的、已经存在的医疗状况(神经或其他)的女性都应该在怀孕之前与她的医生讨论怀孕计划。

这篇文章讨论了孕妇神经疾病的具体问题， ^［1］首先总结了主要的一般性考虑，接着回顾了以前没有神经疾病的孕妇可能出现的主要神经并发症，最后讨论了妊娠背景下的个别神经疾病。(见也妊娠期癫痫发作，妇女健康与癫痫，抗癫痫药物,神经管缺陷)。

所有有生育潜力的妇女

所有有生育潜力的妇女都应该接受叶酸根据美国疾病控制和预防中心(CDC)的建议，每天服用0.4 mg。 ^［2，3.］

如果神经管缺陷发生在妇女的前一次妊娠，需要增加产前胎儿监测当前妊娠。这种监测应包括咨询遗传学家和靶向胎儿超声检查，以评估胎儿脊柱和颅骨。此外，建议孕前补充叶酸4 mg/天;这个剂量比没有这种病史的女性建议的剂量要高。

素食者，特别是严格的素食者，需要意识到维生素B-12缺乏和其他维生素缺乏的风险。应充分考虑补充维生素的摄入和检查水平。

计划怀孕的妇女在怀孕前和怀孕期间应避免饮酒、吸烟和使用非法药物(如可卡因)，因为这些活动可能会对胎儿产生严重的有害影响。建议处方提供者检查妇女正在服用的所有药物和补充剂，以评估可能的致畸性。

所有患有神经系统疾病且已怀孕或希望怀孕的妇女

任何有神经系统疾病的妇女在怀孕前都应该咨询她的产科医生和神经科医生。在会诊期间，可以告知患者与她怀孕期间的情况相关的可能风险，以及她的药物可能产生的致畸作用。

如果孕妇已经怀孕，并且没有事先咨询她的医生，她必须尽快通知她的产科医生和神经科医生。她的医生应该检查她目前服用的药物是否有致畸的可能性，如果可能的话，应该停用那些具有明显致畸风险的药物。

然而，重要的是，只有在对母亲有良好临床意义的情况下，才应停止药物治疗，而不仅仅是因为它们可能与先天性畸形有关。例如，如果过早停用抗癫痫药物，癫痫活动可能会在怀孕期间增加，并最终使胎儿暴露在几种药物的剂量高于最初用于控制病情的药物。

至少有两个系统被用于分类与特定药物相关的风险:美国食品和药物管理局(FDA)系统和致畸原自动化信息系统(TERIS)。 ^［4，5］FDA的风险类别如下:

• A类受控人体研究显示无风险

• B类-没有证据表明在人类中有风险，但没有对照人类研究记录

• C类-未排除对人类的风险

• D类-从人类或动物研究中有对人类有风险的积极证据

• X类-怀孕禁忌

不幸的是，两种风险分类系统之间的相关性很差。根据TERIS，在1980年至2000年期间，美国批准的91.2%的药物治疗在人类妊娠中的致畸风险尚未确定。

对于过去二、三十年引进的大多数药物治疗，孕妇及其医生所掌握的信息不足以确定其益处是否超过致畸风险。因此，在大多数情况下，警戒性方法(C类)是建立在缺乏信息的基础上的，需要妇女和其治疗医生之间进行个性化讨论，以便作出知情的联合决定。

考虑咨询在致畸剂方面有专长的医生(如遗传学家)。在会诊期间，可以讨论患者用药的可能风险，也可以讨论胎儿可能遗传药物所针对的疾病的风险。

哺乳妇女

对药物对母乳喂养婴儿的潜在影响进行了分类。 ^［6］这种分类类似于FDA对致畸性风险的分类，包括以下类别:

• 禁忌

• 需要暂时停止母乳喂养

• 效果未知，但可能值得关注

• 小心使用

• 通常是兼容的

就像FDA系统一样，当没有可用的信息来确认母乳喂养是安全的时候，这个系统倾向于一种禁止的方法。信息的缺乏是由于可以理解的将孕妇或哺乳期妇女或可能怀孕的妇女排除在临床试验之外。结果可能是过度限制。

此外，妇女和治疗她的医生之间的个体化讨论可能允许知情的联合决策，在此期间，可以考虑母乳喂养的好处，并与母乳中排出的药物的潜在风险进行平衡。

法医学的问题

以下关于医法问题的评论仅供教学之用;它们不应被认为是包罗万象的，也不应被理解为法律意见。临床实践可能有所不同。

最明显的医学法律风险如下:

• 未能诊断出怀孕期间出现的疾病

• 未能预先预防致畸或在可能时避免致畸药物

• 未能预测并告知或警告患者怀孕对管理或控制已有疾病(如癫痫或睡眠呼吸暂停)的潜在影响

关于怀孕期间在研究环境中的磁共振成像(MRI)，参与完全是自愿和可选的，约翰霍普金斯医学内部审查委员会已经声明:“MRI成像[原文如此并不知道会对发育中的胎儿造成风险，但可能存在目前尚不清楚的风险。MRI造影剂可穿过胎盘，对发育中的胎儿的风险尚不清楚。”(见核磁共振成像同意文件标准语言)。

在临床环境中，当研究的适应症被清楚地表达出来，诊断失败的风险与未知的、迄今为止尚未证明的对发育中的胎儿的风险进行权衡时，这样的语言似乎也足够。

此外，在特定的临床情况下，与MRI相关的风险必须与使用电离辐射的替代成像方式相关的风险进行权衡。主要的担忧是不良结果可能发生，这与核磁共振无关，但将归因于成像。通过适当记录检查的指征，与患者讨论检查的好处和风险，并获得患者对检查的同意，可以将这种风险降到最低。

类似的考虑也适用于孕期磁共振血管造影(MRA)或磁共振静脉造影(MRV)的临床使用。从MRA或MRV中可能获得的信息的益处必须与以下理解进行权衡:即使这些程序目前没有记录风险，但替代检测方式(如传统血管造影和计算机断层血管造影[CTA])有记录显著的辐射相关风险。

以前没有神经系统疾病的妇女在怀孕期间或分娩前后，有一些神经系统并发症以一定的频率发生。幸运的是，严重的并发症很少发生。

子痫前期和子痫

惊厥被定义为高血压、蛋白尿和癫痫的三联征;其中，癫痫是最严重的后果。先兆子痫的诊断通常是在中期晚期或晚期出现高血压和蛋白尿的基础上。

子痫前期会导致子痫。唯一已知的治疗方法是分娩。因此，当孕妇在足月出现子痫前期时，建议分娩。然而，如果先兆子痫发生在孕龄较早的时候，如果认为这对胎儿最有利，并且如果母亲的病情保持稳定，可以尝试延长妊娠。

产科情况通常决定了分娩方式。一般来说，大多数先兆子痫患者在分娩期间和分娩后短时间内注射硫酸镁，以防止子痫发作。

症状通常在妊娠期间出现。如果不及时治疗，它们往往会恶化，在分娩时或前后的风险达到峰值。然而，最初的表现可能与产后癫痫有关，之前没有发现高血压或当前蛋白尿。

癫痫发作的患者必须接受影像学检查，以排除继发于高血压或其他结构性病理条件的出血。可逆性后部白质脑病(RPLE)的证据(见下)在影像学研究中偶尔可见。 ^［7］大脑图像通常是正常的。

癫痫的治疗通常包括硫酸镁，但苯二氮杂卓类或速效抗癫痫药(AEDs)等苯妥英，可能需要。一般情况下，一旦患者血压恢复正常并稳定下来，就不需要进行长期的AED治疗。然而，没有数据可以精确地确定短期治疗应该持续多久;在大多数情况下，当地的临床实践占优势。

可逆性后部白质脑病

RPLE ^［8］也被称为可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)和后部可逆性(白质)脑病综合征(PRES)。孕妇RPLE最常见的2种临床表现是癫痫发作和产后失明。 ^［9］

对RPLE最好的理解可能是，大脑对血压的自动调节被破坏，通常是由于血压快速上升。 ^［10］血管源性水肿发生在脆弱部位。后循环区被认为是最脆弱的，因为它的自我调节能力相对较差。 ^［11］其他区域也可能受累，RPLE偶尔会影响灰质。

RPLE通常被诊断为高血压脑病。肾衰竭、子痫或围生期癫痫发作的患者，以及服用免疫抑制剂或细胞毒性药物的患者尤其易受影响。代谢失衡(如低镁血症)和液体超载可通过迅速升高患者血压而降低RPLE沉淀的阈值。

通过适当的治疗来控制血压，临床和影像学异常通常会很快解决。如果不及时治疗，RPLE可能发展为永久性梗死或脑实质内出血。

脑静脉血栓形成

在怀孕患者中，脑静脉血栓形成(CVT)是中风的常见原因，与脑缺血或脑出血是一样的。 ^［12］CVT经常在交货后遇到。主要症状和发现是头痛、静脉分布中风或两者兼有。临床面临的挑战如下:

• 在仅有头痛的患者进展前识别CVT

• 确认CVT为围生期患者中风的正确原因

如果不进行治疗，CVT可能导致中风的出现或进展，功能障碍的加重，导致视力损害的颅内压(ICP)升高的恶化，以及难以治疗的头痛持续存在。

CVT的治疗包括抗凝肝素钠，交付后切换到华法令阻凝剂．在极少数情况下，颅内压升高必须治疗。然而,乙酰唑胺该药属于C类药物(这意味着没有关于人类风险的数据)，对婴儿和儿童的风险也没有研究。因此，在使用它之前必须有一个明确的目标定义，并与患者和她的产科医生讨论。CVT通常(但不总是)会消失。根据通常的产科实践，允许止痛。

经常寻找导致高凝状态的潜在遗传或获得性危险因素。对于没有其他静脉血栓形成史或既往无胎儿丢失史的患者，这种检查的效果知之甚少。然而，高凝危险因素的存在或不存在可能有助于华法林治疗时间的决策。目前，没有数据可以指导患者服用华法林多长时间。

华法林是X类药物，因此，对于怀孕期间发生CVT并希望再次怀孕的患者，华法林最佳治疗时间的问题具有特殊的相关性。报告描述了在怀孕期间接受华法林治疗的母亲所生的孩子的出生畸形。此外，药物通过胎盘屏障，可能导致致命的子宫出血。

因此，如果决定患者在下次怀孕时需要抗凝，则应停用华法林，而应改用分割或未分割的肝素。所有的治疗决定必须在与患者讨论后进行个体化。

背部疼痛和后骨盆疼痛

相当数量的妇女在怀孕期间有不同程度的背部疼痛或后盆腔疼痛。这两种情况区别如下:

• 背痛是指以下腰椎为中心的非辐射性疼痛

• 后盆腔疼痛指的是较低且较外侧(臀部)的疼痛;45-65%的盆腔疼痛也会放射到足部(即坐骨神经痛)。

背痛和骨盆疼痛的推定原因是在支撑子宫的韧带松弛的情况下，妊娠子宫增加了肿块。3种治疗方案如下:

• 适应性管理

• 机械支持

• 有症状的治疗

应该调整病人的活动，以避免无法忍受的疼痛，产科医生应该批准任何止痛剂。

压迫和拉伸性神经病

压迫性或牵张性神经病变很少发生作为产后并发症。这些情况会让病人感到不安，因为它们会给即将到来的家庭带来意想不到的、不受欢迎的干扰。处理病人及其家人的失望情绪成为治疗干预的一个重要重点。恢复的总体预后很好，但不能立即保证任何个别患者的表现。

最常见的压迫性或牵张性神经病变发生的位置是坐骨神经(可能是因为自然分娩时的位置)和股神经(可能是因为剖宫产时的收缩)。

腕管综合征的出现或恶化可能发生在怀孕期间。推测的机制是，由于组织肿胀，继发于怀孕期间发生的液体潴留，腕部腕骨腔内正中神经受到压力。

使用脊髓或硬膜外镇痛或麻醉增加了与麻醉相关的局部并发症(如出血)的可能性。当神经系统检查不能充分定位时，腰椎磁共振成像(MRI)可能有帮助。如果发现提示压迫性神经病变以外的诊断或病因(例如，中心原因)，可以进行MRI检查。 ^［13］

应咨询康复医学专家(理疗师)或物理治疗师，以协助制定计划，帮助患者走动，选择适当的辅助设备，并为不同的恢复阶段选择适当的活动范围和加强锻炼。与神经科医生、理疗师、理疗师或初级医师的随访必须是个性化的。

偏头痛在年轻女性中极为常见。因此，在怀孕期间优化其管理是一个值得关注的问题，与大多数年轻女性偏头痛患者相关。理想情况下，在患者考虑怀孕之前，应优化管理偏头痛)，妇女应与治疗偏头痛的医生讨论她的怀孕计划，以便避免怀孕期间，特别是妊娠早期的任何禁忌症药物。

大多数预防性和机制特异性治疗在怀孕前或怀孕期间是禁忌的，因为鉴于可用的治疗替代方案，对胎儿的小但确定的风险是不合理的，即使这些替代方案不如禁忌药物有效。

2009年12月，美国食品和药物管理局(FDA)发布了一份声明提交确证网站突出了丙戊酸钠及其相关产品(丙戊酸和双丙戊酸钠)的风险并鼓励考虑“替代疗法，特别是如果使用丙戊酸钠治疗偏头痛或其他通常被认为不会危及生命的疾病。”

大约60-70%的偏头痛患者在怀孕期间会自行改善，通常在第三或第四个月。有时，第一次偏头痛发作发生在怀孕期间，通常是在怀孕的前三个月。新的先兆发作可能发生在妊娠中期和晚期。

头痛通常在产后第一周复发 ^［14］；然而，哺乳也可能影响头痛的出现。大约34%的女性会出现产后头痛，通常发生在第3天到第6天。产后头痛通常没有典型的偏头痛严重，通常是双侧的，持续时间长，并伴有畏光、恶心和厌食。

新发作的严重头痛，尤其是非偏头痛患者，应提示对其他诊断的评估(如颅内出血、颞动脉炎、颈内动脉夹层、脑静脉血栓形成(CVT)、可逆性后脑白质病(RPLE)、脑膜炎和垂体卒中)。新发的先兆偏头痛可由血管炎、脑瘤和枕部引起动静脉畸形．

有些脑瘤在怀孕期间生长迅速(如脑膜瘤、绒毛膜癌和垂体瘤)。动静脉畸形在怀孕期间更常见，并倾向于在怀孕结束时在中间出血;动脉瘤在30-40周内更容易出血。CVT最常发生在围产期。

一些回顾性研究表明偏头痛患者不会增加流产、毒血症、先天性畸形和死胎的风险。 ^［15］随后的一项前瞻性研究发现，与3.1%的非偏头痛患者相比，9%的偏头痛患者在怀孕期间患有高血压疾病。 ^［16］在偏头痛组中，低出生体重婴儿的比例也有更高的趋势。

治疗妊娠期头痛的药理学选择(见下表1)有限，应尽可能避免。可接受的急性发作药物包括对乙酰氨基酚咖啡因和阿片类药物。布洛芬而且甲氧萘丙酸在晚期妊娠前也是可以接受的。咖啡因对那些不习惯摄入咖啡因的女性和咖啡因戒断不会引发偏头痛的女性尤其有效。可以考虑在怀孕期间使用的止吐药是普鲁氯嗪而且异丙嗪．

表1。妊娠期和哺乳期治疗偏头痛药物的风险(在新窗口中打开表)

严重急性发作(偏头痛状态)的治疗方案包括静脉补水、止吐药、镇痛药和类固醇。

麦角胺是禁忌症(风险类别X)，不推荐曲坦类药物(风险类别C;风险不能排除)，但截至2011年，舒马曲坦而且naratriptan登记处并没有发现早期出生缺陷的风险增加。 ^［17］

此外，可以使用各种药物来预防偏头痛，这些药物也与不同程度的怀孕和哺乳风险有关(见下表2)。

表2。预防偏头痛药物的妊娠和哺乳风险(在新窗口中打开表)

大多数患有癫痫的有生育潜力的妇女期望怀孕。癫痫本身并不是怀孕的禁忌症;然而，癫痫发作的管理应该在考虑怀孕之前进行优化。如果癫痫无法得到控制，建议注意依从性。此外，建议在受孕前通过视频或脑电图(EEG)监测对难治性癫痫进行分类，以优化治疗并将对妇女和胎儿的风险降至最低。

混合性(即，癫痫和非癫痫)发作类型的患者不服从药物治疗造成一个特别具有挑战性的管理情况。

关于如何优化癫痫发作管理，同时最小化产妇和胎儿风险，已有相当数量的信息。妇女与其保健提供者之间的孕前讨论以及与神经科医生的咨询为将这一信息应用于特定妊娠提供了最佳机会。(见妊娠期癫痫发作)。

2009年美国神经学学会(AAN)和美国癫痫学会(AES)公布的三个实践参数为怀孕或计划怀孕的癫痫妇女提供了有价值的信息。 ^{［18，19，20.］}(见AAN实践指南和工具)。AAN/AES指南确认，一般来说，癫痫妇女怀孕是安全的，但他们对这些妇女在怀孕前和怀孕期间服用的药物提出了具体的建议(见下文)。

补充叶酸

AAN/AES指南指出，在服用抗癫痫药物(AEDs)的癫痫患者的新生儿中，孕前补充叶酸可能有效预防重大先天性畸形。这是美国疾病控制和预防中心(CDC)对所有有生育潜力的女性的建议。对于患有癫痫的女性，最佳剂量还没有确定，指南建议，在她们怀孕之前，可以考虑给这些女性至少0.4毫克/天的叶酸。

作者的做法是为计划怀孕的服用aed的妇女提供叶酸补充剂量为4毫克/天。一份报告发现，补充叶酸与自然流产的显著减少有关。 ^［21］在服用单一药物的女性中，服用单一药物的女性效果明显丙戊酸钠但不是那些卡马西平、苯妥英、苯巴比妥这可能是由于与丙戊酸相比，最后3种药物的基线致畸性降低的结果。

怀孕期间的抗癫痫药物

AAN/AES指南指出，服用aed的孕妇发生剖宫产或妊娠晚期出血的风险可能没有显著增加(预期的2倍)，也没有中度增加(预期的1.5倍)早产或早产和分娩的风险。然而，对于吸烟的癫痫患者来说，在怀孕期间发生宫缩、早产和早产的风险可能会大大增加。

此外，该指南指出，在怀孕前至少9个月没有癫痫发作的癫痫患者在怀孕期间很可能(84-92%)仍然没有癫痫发作。

监测AED水平

AAN/AES指南指出，怀孕可能会增加拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平的清除率，并在较小程度上降低其浓度，还可能降低左乙拉西坦和活性奥卡西平代谢物(单羟基衍生物)的水平。他们声明监控拉莫三嗪应考虑怀孕期间卡马西平和苯妥英的水平，并建议监测levetiracetam而且奥卡西平可以考虑等级。

aed对胎儿的轻度、非特异性作用

AAN/AES指南指出，服用aaed的癫痫妇女的新生儿可能会增加小胎龄(SGA)的风险，也可能增加1分钟Apgar评分低于7分的风险。

胎儿抗癫痫药物综合治疗的风险

一般来说，当使用aed时，单药治疗比多药治疗更可取，在怀孕期间尤其如此。服用4个或更多aed的妇女的婴儿发生严重畸形的风险高达25%。 ^［22］AAN/AES指南指出，与单一治疗方案相比，AED综合治疗可能会导致严重先天性畸形的发展，并降低胎儿的认知结果，他们建议在可能的情况下避免综合治疗。

丙戊酸钠治疗胎儿的风险

根据AAN/AES指南，孕早期宫内丙戊酸盐暴露极有可能比卡马西平暴露具有更高的重大先天性畸形风险，也有可能比苯妥英或拉莫三嗪暴露具有更高的风险。丙戊酸盐作为综合治疗的一部分可能有助于重大先天性畸形的发展，丙戊酸盐作为单一治疗可能有助于。对于单药治疗，宫内暴露丙戊酸盐可能会降低认知结果。

Meador等人报道，在子宫内暴露于丙戊酸盐，与暴露于其他aed相比，与儿童较低的智商(IQ)有关。 ^［23］本报告来自一项前瞻性、观察性、队列研究，研究对象是在美国和英国的25个癫痫中心服用单一药物(卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸盐)的癫痫孕妇，为期5年。

队列研究评估了在子宫内暴露于几种aed的儿童的神经发育结果。 ^［23］在儿童3岁时进行的一项有计划的中期分析发现，与其他常用的抗癫痫药物相比，丙戊酸盐的认知功能受损风险增加，并确定这种关联是剂量依赖性的。研究人员的结论是丙戊酸盐不应该被用作有生育潜力的妇女的一线药物。

一份基于抗癫痫药物神经发育影响(NEAD)研究数据分析的报告(Baker GA，世界神经学大会，2009年)表明，在子宫内接触丙戊酸钠的3岁儿童的语言接受和表达能力低于接触过其他aed的儿童。

在这份报告中，在子宫内接触丙戊酸盐的3岁儿童在表达语言测试方面的平均得分为91分，而卡马西平组为102分，拉莫三嗪组为104分，苯妥英组为101分。在接受语言测试方面，宫内接触丙戊酸钠的儿童平均得分为89分，相比之下，接触卡马西平的儿童为97分，接触拉莫三嗪或苯妥英的儿童为101分。

2015年英国的一项研究将这些观察结果扩展到学龄儿童。它报告了在怀孕期间招募并前瞻性随访的癫痫妇女(n=243)和无癫痫妇女(n=287)所生儿童的结局。在全部儿童队列中，408名儿童在6岁时进行了盲评估。与来自较年轻人群的数据一致，学龄儿童在子宫内暴露于母亲每日剂量超过800毫克的丙戊酸钠，与对照组儿童或暴露于拉莫三嗪和卡马西平的儿童相比，继续经历明显较差的认知发展。

暴露于高剂量丙戊酸钠(每日800毫克)的儿童调整后的平均智商低9.7分，在语言、非语言和空间分量表中观察到类似的显著影响。与控制组儿童相比，这些儿童对教育干预的需求增加了8倍。每日剂量< 800 mg的丙戊酸钠与智商降低无关，但与语言能力受损有关(−5.6,95% CI−11.1至−0.1;p = 0.04)和教育干预增加6倍(95%可信区间1.4-18.0;p = 0.01)。子宫内暴露于卡马西平或拉莫三嗪对智商没有显著影响，但卡马西平与语言能力下降有关(−4.2,95% CI−0.6至−7.8;p = 0.02)和智商< 85的频率增加。 ^［24］

卡马西平，非丙戊酸AED，苯妥英，苯巴比妥单药治疗胎儿的风险

对所有已发表队列研究的回顾显示，在妊娠前三个月接受卡马西平单药治疗后发生重大先天性畸形的总患病率为3.3%。 ^［25］

脊柱裂是唯一与卡马西平相关的主要先天性畸形，而非AED。与丙戊酸相比，卡马西平的风险更小。然而，卡马西平的脊柱裂风险与其他非丙戊酸aed没有区别。 ^［25］

服用卡马西平的母亲发生胎儿尿道下裂的风险与服用其他非丙戊酸盐aed的母亲相当，而低于服用丙戊酸盐的母亲。唇裂(伴或不伴唇裂)的风险，卡马西平单药治疗低于其他非丙戊酸AED单药治疗(苯巴比妥在50%以上的病例中)或丙戊酸(尽管在本例中差异在统计学上不显著)。

因此，总的来说，卡马西平对胎儿的风险小于丙戊酸盐，与其他非丙戊酸盐aaed的风险相当，除了卡马西平对伴有或不伴有腭裂的唇裂风险较低外。

AAN/AES指南指出，暴露于苯妥英或苯巴比妥单药疗法可能降低认知结果。

拉莫三嗪治疗胎儿的风险

北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记报告，与参考人群相比，在妊娠前三个月接受拉莫三嗪单药治疗的婴儿中，孤立的、非综合征性口腔裂的患病率升高。 ^［26］

生产商发出的一封“致健康专业人士的信”报告称，在妊娠前三个月接触拉莫三嗪的564名孕妇中，有5例发生口腔裂，每1000名孕妇中有8.9例发生口腔裂。信中说，这一比率比布里格姆妇女医院监测项目的普通人群中每1000个怀孕中0.37例的患病率高出24倍。

2006年9月FDA发出警告，给医疗保健专业人员的信息:拉莫三嗪(市场名称为Lamictal)，(访问2011年3月30日)声明如下:

“北美抗癫痫药物妊娠登记处的初步数据表明，在妊娠前三个月暴露于拉莫三嗪单一疗法与兔唇和/或腭裂之间可能存在关联。报告的口腔裂很少，而且不属于包括其他出生缺陷在内的综合征的一部分。其他类似规模的怀孕登记没有复制这一观察结果。在NAAED妊娠登记处、其他正在进行的妊娠登记处或通过其他研究工作收集到进一步的数据之前，无法确定这种可能关联的有效性。因此，这一初步报告的临床意义尚不确定。”

不同系列之间的差异可能与母亲和胎儿血清中拉莫三嗪的含量有关;据推测，致畸性随水平的降低而降低，但缺乏证实这一假设的数据。

特定药物不良事件的发生率

数据可从NAAED妊娠登记有关的主要畸形与单一疗法。特定aed的费率如下 ^［27］：

• 苯巴比妥(n = 77) - 6.5%

• 丙戊酸(n = 143) - 10.7%

• 其他AED (n = 1048) - 2.9%

• 无AED(主动畸形监测程序)- 1.62%

来自拉莫三嗪妊娠登记的数据显示，单药治疗的比率为2%，而拉莫三嗪加丙戊酸治疗的比率为12.1%。一项研究报告称，丙戊酸组的胎儿死亡或重大先天性畸形率为20%，苯妥英组为11%，卡马西平组为8%，拉莫三嗪组为1%。 ^［28］

出血风险

AAN/AES指南指出，证据不足以确定服用aed的癫痫妇女的新生儿出现出血性并发症的风险是否大幅增加。有证据表明，服用aed的母亲和新生儿的出血风险增加，因为某些aed导致维生素K代谢增加，可能导致维生素K缺乏。

一种可能的缺乏症的治疗方法是母亲服用维生素K妊娠最后一个月口服10毫克;作为一种替代方法，维生素K可以在分娩时口服。新生儿出生时应接受1毫克肌肉注射(IM)或静脉注射(IV)。然而，这些建议并没有得到普遍遵守，因为支持它们的证据都是轶事。

AED疗法中的母乳喂养

AAN/AES指南指出去氧苯巴比妥左乙拉西坦进入母乳的量可能具有临床意义;丙戊酸盐、苯巴比妥、苯妥英和卡马西平在临床上可能没有大量转移到母乳中。除了这一一般分类外，以下信息可能对服用aed治疗癫痫的妇女的母乳喂养决策有用。

AED浓度的母乳与母体血浆比值如下:

• 卡马西平- 0.4

• 苯妥英- 0.45

• 苯巴比妥- 0.4 - -0.6

• 丙戊酸- 0.42

• 拉莫三嗪- 0.6

如果将卡马西平维持在8µg/mL的血清水平，母乳-血清浓度比为0.4，新生儿每日奶摄入量为200 mL，则卡马西平每日摄入量为640µg/day，即0.64 mg/day。因此，对于一个3.5公斤重的新生儿，每天的摄入量约为0.2毫克/公斤。然而，新生儿对卡马西平的代谢效率低于母亲，延长了药物的半衰期。这种延长产生的摄入量相当于1毫克/公斤/天的人正常清除，这似乎是一个可以忽略的摄入量。

其他aed也可以进行类似的计算。然而，对于半衰期长的药物，如苯巴比妥、拉莫三嗪和丙戊酸酯的联合用药，或与新生儿代谢受损相关的非aed药物的联合用药，结果可能不那么有利。

一份报告称，仅在哺乳期服用抗抑郁药和苯二氮卓类药物的母亲的母乳喂养的婴儿血清中检测不到抗抑郁药和苯二氮卓类药物的水平。 ^［29］母亲和婴儿的数量有限;然而，结果可能与剂量有关，因此可能无法推广到服用高剂量这些药物的母亲。

因此，服用aed的母亲母乳喂养的潜在风险可能需要具体情况来考虑。在一些患者中，特别是那些单药治疗的患者，风险可能与血清水平的相关性较小，而与特殊反应的相关性较大。然而，由于新生儿在子宫内就接触到药物，即使在出生前，发生特殊反应的机会也很充足，因此在出生前不必夸大。

此外，突然停止使用aed可能对在子宫内接触过aed的新生儿构成一定风险;影响包括紧张不安(一种戒断症状)，在极少数情况下，还会出现癫痫。戒断症状在苯二氮卓类药物中最为常见。 ^［30.］

如果决定在服用aed时不母乳喂养，一些从业者建议最初母乳喂养2周，再过2周逐渐停止。由于婴儿在过去的9个月里接触过AED，逐渐降低婴儿体内AED水平可能会使戒断症状最小化。

大多数(如果不是全部的话)aed的官方标签都建议哺乳期妇女不要使用这些药物。然而，这一建议似乎过分简化了情况，因为母乳对婴儿的好处可能超过低水平aed的风险。

抗癫痫药物的神经发育影响研究的结果包括199名在子宫内接触单一AED(卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸盐)的儿童，结果显示，在3岁时，母乳喂养和未母乳喂养的儿童之间没有整体智商(IQ)差异。 ^［31］

苯妥英的结果与其他aed的结果趋向相反的方向，但两组的95%置信区间重叠。 ^［31］然而，一般结论可能不适用于苯妥英。服用苯妥英的女性可能需要被告知母乳喂养的安全性。这项研究证实了在子宫内接触丙戊酸盐的儿童在3岁时智商较低的发现。

因此，理想情况下，母亲对母乳喂养和辅助使用aed的选择应由知情的、针对患者的决策过程指导。

具体的治疗建议

孕妇癫痫的具体治疗建议应因人而异。对胎儿的风险应该与对妇女的全身性强直阵挛发作的风险相平衡，如果妇女在怀孕前没有发作，则在怀孕期间发生任何类型的突发性发作。

作者的标准做法是，如果可能，通过针对特定癫痫类型的最佳药物，试图在怀孕前实现单一疗法。如果可能的话，避免使用丙戊酸和苯巴比妥。同时复查非癫痫性药物，可以停用的应停用。

作者还建议以4毫克/天的剂量补充叶酸，同时承认没有证据支持使用这个剂量而不是更低的剂量，如0.4毫克/天。

此外，如果孕妇需要aed治疗，建议增加胎儿监护。这种监测应包括详细的解剖检查，使用高分辨率超声、胎儿超声心动图和产妇血清α胎蛋白筛查，这有助于诊断神经管缺陷。

作者倾向于经常检查AED水平(例如，每月一次)，因为AED水平可能在怀孕期间下降，在分娩后上升。如有必要，可调整剂量。

应该鼓励服用抗癫痫药物的孕妇在NAAED怀孕登记处登记在线或在888-233-2334。

与睡眠相关的症状(如失眠、睡眠呼吸暂停、睡眠过多和睡眠异常)在孕妇中比在非孕妇中更常见。孕妇最容易打鼾、失眠和白天嗜睡。多种因素可能导致症状的增加，包括体重增加、激素变化、营养压力和夜间不适。 ^［32］

失眠

失眠在妊娠早期和晚期最为普遍，影响到相当少数的孕妇。原因包括尿频，腰痛，夜间痉挛，胎动和不宁腿综合症(RLS)或周期性的肢体运动。

尿频通常发生在怀孕早期，可能导致反复发作的夜尿症。

腰痛是孕妇的常见症状。子宫增大的重量压迫脊柱，改变腰椎姿势。睡觉的姿势可能需要改变，以减少背痛。特别形状的枕头是被推荐的，有一些好处。水上运动、物理疗法和针灸也可以减少不适感，改善功能，减少失眠。

夜间痉挛在怀孕期间比在生命的其他阶段发生得更频繁。这些痛苦的、扰乱睡眠的发作的原因通常无法确定。一些关于维生素和矿物质补充剂的试验已经发表，但这些治疗的益处几乎没有记录在案。现有的数据为使用镁盐来减少抽筋提供了最大的支持。

随着妊娠的进展，胎儿运动变得越来越明显，它们可能有助于某些患者的夜间唤醒。

RLS可能发生在一生中，但在怀孕期间异常普遍。 ^［33］在这种障碍中，患者报告说，在白天和晚上，她有一种明显不愉快的、几乎持续不断的动腿的冲动。这些症状可能是入睡的主要障碍。一旦入睡，病人可能会有周期性的腿部运动，这可能会引起数次觉醒。

来自流行病学和其他调查的数据支持缺铁可能在RLS的发生中起作用的观点。铁是中枢神经系统(CNS)内源性产生多巴胺的辅助因子。反过来，多巴胺在调节运动中起着作用。多巴胺平衡的改变会导致烦躁不安。这与帕金森氏症和可能伴随使用神经安定药物而出现的静坐症有关，而神经安定药物已知可阻断多巴胺受体。

叶酸是另一种可能在预防睡眠脚动症中起作用的营养物质。在一组孕妇中，血清叶酸水平低的孕妇最有可能有不宁腿。

多巴胺受体激动剂对缓解RLS非常有效，但其在妊娠期的安全性尚未得到证实;其他已证实的治疗方法包括麻醉药、苯二氮卓类药物、某些抗癫痫药物和可乐定．这些药物与不同程度的胎儿风险相关(见下表3)。

表3。妊娠期不宁腿综合征药物治疗的风险(在新窗口中打开表)

由于RLS预后良好，通常在怀孕后消失，大多数妇女不愿意接受药物治疗。增加铁和叶酸的补充可能是最好的方法。此外，由于血清铁蛋白水平可能不能直接反映中枢神经系统中铁的可用性，因此应考虑补充铁以使铁蛋白水平高于最低正常水平。叶酸摄入量超过每日推荐摄入量400 μ g也是有必要的。

睡眠呼吸暂停

虽然上了年纪的男人有风险阻塞性睡眠呼吸暂停在美国，孕妇也可能出现睡眠呼吸障碍。 ^［34］据报道，响亮的鼾声在怀孕后期会增加。体重超标或出现液体潴留的妇女可能特别容易出现气流减少的风险(即呼吸暂停和缺氧事件)。这种呼吸不规律会降低夜间睡眠质量，并可能导致白天嗜睡。

可能的夜间氧饱和度降低是孕妇的另一个问题，特别是在快速眼动睡眠(REM)期间。快速眼动睡眠通常会导致肌肉张力的普遍丧失(膈肌除外)。因此，限制性肺病患者可能在REM睡眠期间以异常低的肺容积呼吸。当肺容量低时，血液可能通过不通气的肺组织分流，并可能导致氧饱和度降低。由妊娠子宫引起的腹胀可能会产生或增加原有的限制。

睡眠呼吸暂停是公认的高血压风险因素。它可能引起交感神经系统的反复激活，以应对气道阻塞和低氧血症。患有先兆子痫的妇女最有可能上呼吸道狭窄和打鼾;这一观察结果表明，增加的上呼吸道阻力或由此产生的打鼾或呼吸暂停可能有助于妊娠高血压。与非先兆子痫妇女相比，先兆子痫妇女的睡眠呼吸障碍程度更高。 ^［35］

鼻持续气道正压(NCPAP)疗法可成功治疗呼吸暂停-低通气指数升高的孕妇，并可降低其血压。

嗜睡

白天嗜睡是怀孕期间的另一种常见症状，但其严重程度及其对健康的影响尚未得到充分研究。荷尔蒙的变化被怀疑是怀孕前三个月的一个因素。过了这段时间，夜间睡眠中断可能是一个重要因素。睡眠呼吸暂停可能是肥胖女性打鼾的原因。

特别是在有高血压的情况下，夜间多导睡眠描记术(多通道睡眠研究)可能是诊断疾病的必要手段。根据病情的严重程度，如有需要可开始NCPAP治疗。

既往诊断为嗜睡症或特发性中枢神经系统嗜睡症的患者可能会怀孕，需要改变治疗方法。常用的兴奋剂在怀孕期间没有被证明是安全的，这些药物应该在大多数患者怀孕前停用。可能导致无法安全驾驶和功能状态的全面下降。的兴奋剂右旋安非他命，哌醋甲酯,莫达非尼在美国，胎儿的风险等级为C类。

自2002年以来,钠oxybate(γ;GHB)已被用于治疗嗜睡症。它是一种高度镇静的化合物，被称为滥用药物。羟酸钠只在晚上服用，通过未知的机制减少昏倒和白天的困倦。由于在动物研究中没有致畸性，因此被归为B类。

因此，在怀孕期间，羟酸钠可能比兴奋剂更可取，但是否如此还没有在临床试验中得到证实。由于氧酸钠具有抑制呼吸的潜力，它可能对患有睡眠呼吸暂停、低氧血症或低通气的孕妇有害。最大推荐剂量是每日钠负荷1.6 g，这可能对水肿或高血压的孕妇是不可取的。

异态睡眠

梦游，夜惊等等异态睡眠可能发生在育龄妇女。已经进行了一些系统的研究来调查怀孕对这些疾病的影响。关于怀孕期间症状是否会增加或减少的数据是相互矛盾的。由于苯二氮卓类药物常用于治疗异常妊娠，而且它们可能对胎儿有害，因此应在怀孕前或非计划怀孕的妊娠早期尝试停用这些药物。

多发性硬化对妊娠的影响

怀孕的并发症通常被认为会影响女性多发性硬化症(MS)的发病率并不比普通人群中的女性高。这种观点可以追溯到1948年 ^［36］并且得到了大量关于生育、怀孕和分娩的后续研究数据的支持。 ^［37］数据还表明，自然流产、先天性畸形、死产和妊娠并发症(如子痫前期、早产)的风险并不会增加。 ^［38］

尽管许多研究结果与多发性硬化症母亲的婴儿出生体重过低的风险更高的观点相悖，但挪威国家登记的一项回顾性研究显示，新生儿小于胎龄(SGA)的比例增加。 ^［39］这些新生儿的平均出生体重和体长减少，但头围正常。病因尚不清楚，但多发性硬化症妇女盆腔器官的细微形态变化可能导致宫内条件不佳，影响胎儿发育。

数据还显示了对分娩的影响。 ^［39］虽然计划剖宫产分娩的数量增加了，但阴道分娩的妇女有增加的缓慢分娩进展需要干预的发生率。这一结果可能部分是由于与MS相关的会阴无力、痉挛和疲劳。

这些发现被一项为期3年的前瞻性研究所反驳，该研究报告了多发性硬化症母亲所生婴儿的体重和头围的正常分布。 ^［40］婴儿死亡率、先天性畸形和剖宫产率也与普通人群相似。

这些研究中存在差异的原因尚不清楚。当然，在每个研究的患者群体中，疾病的严重程度和局部的差异可能在结果中发挥作用，特别是在会阴和膀胱受累不同的情况下。增加盆腔感染频率的因素也可能起作用。

尽管多发性硬化症不太可能对怀孕产生严重影响，但每个患者都应该进行个体评估。临床明显的膀胱和会阴受累和过度疲劳的患者应该被告知可能的干预措施，可能有助于促进分娩。

妊娠对多发性硬化的影响

以色列的一项研究对338名妇女进行了评估，评估MS复发率在每个妊娠三个月和产后6个月期间，报告称，在66名妇女的199个完整妊娠中，85人伴有复发(20人在妊娠期间，65人在产后)。 ^［41］在妊娠晚期复发率明显降低。

在后来的一项研究中，Salemi等人报告了怀孕期间复发率的显著降低。 ^［42］通过问卷调查，研究人员收集了患者MS发病时的年龄、疾病持续时间、孕前复发次数、妊娠期间复发次数、产后3个月复发次数等信息。在350名患者中，70人有98次怀孕。

妊娠多发性硬化症(PRIMS)研究是首个多中心对孕妇多发性硬化症的前瞻性研究。 ^［43］在这项研究中，与受孕前一年的复发率相比，妊娠晚期复发率下降了约70%。研究人员评估了254名多发性硬化症复发缓解的妇女，在269次怀孕期间和之后。分别在妊娠20周、28周和36周对患者进行检查，以确定每个妊娠三个月的复发率。

Roullet等人报道，妊娠期间发生的多发性硬化症复发往往是轻微的，导致很少或没有残留缺陷。 ^［44］他们检查了125名法国妇女的复发严重程度，这些妇女通过多发性硬化症诊所随访了10年，总共有32次足月妊娠。

多发性硬化症患者在怀孕期间(特别是在妊娠晚期)的情况似乎比未怀孕时要好，复发的次数和严重程度都有所减少。一些作者声称，怀孕期间看到的MS的抑制可能比目前可用的治疗方法更有效。 ^［45］

然而，是否放弃使用免疫调节剂治疗的决定必须根据个人情况作出。考虑到这些治疗给孕妇带来的潜在风险，治疗的决定应该只保留在特殊情况下(见孕期治疗)。

产后

在分娩后的前3个月，多发性硬化症复发的频率和严重程度似乎有所增加，但之后会恢复到孕前水平。因为这种增加被妊娠期多发性硬化症活动的减少所抵消，从残疾的角度来看，妊娠似乎并没有改变疾病的总体进程。

怀孕前和怀孕期间疾病相对严重的患者在产后复发的风险似乎最大。没有发现其他单一的预测因子。在这些患者中，应该考虑降低复发可能性的治疗方法。

在一项早期研究中，Millar等人评估了170例妊娠中的45例与妊娠相关的复发，并报告了39名妇女在产后期间经历了复发。 ^［46］

Worthington等人观察到，复发在怀孕后的前6个月最为频繁，产后6-24个月的复发比预期的要少。 ^［40］研究人员对15名孕前诊断为多发性硬化症的妇女的残疾水平、严重程度和复发分布进行了为期3年的前瞻性研究，使用22名未生育的多发性硬化症妇女作为对照。

Salemi等人回顾性分析发现，在分娩后的前3个月，复发率增加，但这种变化在统计学上不显著。 ^［42］

在一项对338名女性的研究中，Korn-Lubetzki等人发现，患者产后多发性硬化症加重的发生率是对照组的3倍。 ^［41］

在妊娠期多发性硬化症(PRIMS)研究中，产后复发率增加了约70%，然后恢复到孕前的复发率。 ^［43］母乳喂养和硬膜外镇痛都不影响残疾的复发率或进展。

Vukusic等人在一项对227名参加PRIMS研究的妇女的研究中发现，在怀孕前一年疾病活动增加的妇女和在怀孕期间有额外复发的妇女最有可能出现产后复发。 ^［47］研究人员没有找到一个单一的预测因素(包括母乳喂养或硬膜外麻醉)，以帮助准确识别在产后3个月内会复发的多发性硬化症妇女。

产后第二年，复发率与怀孕前一年相近。 ^［47］此外，妊娠、分娩和产后阶段并没有最终增加MS的整体残疾。

Roullet等人还发现，在产后期间复发最严重，这体现在扩展残疾状态量表(EDSS)评分的变化超过1分。 ^［44］Worthington等人证实了这一结果，发现在怀孕后的前6个月复发最严重。 ^［40］通过使用妊娠期和产后期的EDSS中位数评分来衡量，在患者和对照组之间复发的严重程度没有发现总体上的显著差异。

在PRIMS试验中，硬膜外麻醉似乎没有影响复发率或残疾进展 ^［43］或者延长2年。 ^［47］这一发现表明，尽管坊间报道有不同的说法，硬膜外镇痛在用于多发性硬化症患者分娩时是安全的，不会带来重大风险。

母乳喂养

母乳喂养似乎对多发性硬化症的活性没有显著的影响。然而，它确实降低了婴儿疾病的发生率，这表明它对婴儿有一定的保护作用。这一发现可能支持对多发性硬化症患者进行母乳喂养和推迟免疫调节治疗直到停止母乳喂养的考虑。这些潜在的好处应该在个案基础上权衡推迟治疗的风险。

在一项基于问卷的回顾性研究中，评估了438名妇女的MS发作、复发频率和母乳喂养，一半的患者母乳喂养他们的孩子平均6.3个月，但母乳喂养组的复发率与对照组没有显著差异。 ^［48］

此外，母乳喂养并没有延迟复发的平均时间;事实上，在母乳喂养组中69%的复发发生在患者仍在母乳喂养期间。 ^［48］研究数据表明，母乳喂养并没有延长妊娠对多发性硬化症恶化的保护作用。

事实上，Vukusic等人报告说，选择母乳喂养的妇女比其他妇女更少复发。 ^［47］然而，研究人员还发现，选择母乳喂养的妇女的疾病相对较轻。相反，患有活动性疾病(和额外复发)的妇女选择不母乳喂养。

一项研究评估了140名母乳喂养母亲和35名非母乳喂养母亲的孩子在6、9和12个月时各种婴儿疾病的发生率，未母乳喂养的婴儿患中耳炎、下呼吸道疾病、便秘、奶不耐受和过敏的发生率明显更高。 ^［49］

治疗怀孕期间

如何最好地治疗多发性硬化症孕妇仍有争议。尽管有些人声称在怀孕期间抑制多发性硬化症比目前可用的治疗方法更有效， ^［45］目前尚不清楚这种说法是否在所有情况下都成立。

干扰素(C类)

虽然干扰素beta-1a(IFN -β1 a)干扰素beta-1b(IFN-β1b)是C类药物，从已发表的报告中有足够的数据表明不应该在怀孕患者中使用，因为它们会给胎儿带来很高的严重风险。

在恒河猴模型中，高剂量的IFN-β1a没有致畸作用，但有剂量依赖性流产效应。 ^［50］在一项纵向、三线队列研究中，接触IFN-β1a和IFN-β1b的组(疾病匹配的未接触组)和健康对照组，与对照组相比，接触组的平均出生体重下降，流产和死产率上升(39.1% vs 5%)。还发现了两种主要的畸形:X染色体异常和唐氏综合症。 ^［51］

在另一项研究中，41例妊娠中IFN-β1a暴露导致20例健康足月婴儿，1例健康早产儿，9例人工流产，8例自然流产，1例胎儿死亡;1例出现脑积水，1例失访。 ^［52］这些发现与22名对照组受试者的结果形成了鲜明对比，他们在怀孕前，而不是在怀孕期间接触IFN-β1a。对照组包括20例足月健康婴儿，1例健康早产儿和1例有出生相关并发症(额尔伯麻痹)的婴儿。

醋酸格拉替拉米(B类)

在2003年美国神经学学会(AAN)的一次会议上提出的一份摘要表明glatiramer醋酸在怀孕期间没有实质性的风险，没有流产或致畸作用。目前还不知道这种药物是通过母乳排出体外的。有证据表明醋酸格拉替拉米在怀孕和哺乳期可能是安全的。然而，如果决定用这种药物治疗患者，应谨慎行事。

米托蒽醌(D)级

米托蒽醌在动物研究中与低出生体重和胎儿肾脏发育异常有关。用米托蒽醌治疗的大鼠早产的发生率增加。 ^［53］由于其已知的妊娠风险，米托蒽醌不应用于妊娠患者。

静脉注射免疫球蛋白(C类)

Orvieto等人认为静脉注射免疫球蛋白(IVIg)没有已知的致畸作用。 ^［54］它似乎对胎儿或新生儿的免疫系统也没有影响。如有必要，可考虑静脉注射治疗，但必须仔细评估潜在风险。

咪唑硫嘌呤(D)级

尽管硫唑嘌呤被评为D类药物，但一些人认为这种药物对治疗妊娠期多发性硬化症可能有用。虽然硫唑嘌呤穿过胎盘时，胎儿缺乏将药物转化为活性代谢物的酶;这种缺乏可能保护胎儿免受硫唑嘌呤的潜在致畸作用。 ^{［55，56］}尽管如此，鉴于D类评级，在怀孕期间应尽可能避免使用该药。

甲氨蝶呤(X)级

甲氨蝶呤已知能引起畸形和流产效应。 ^［57］它有X类评级，不应该用于怀孕患者。

环磷酰胺(D)级

环磷酰胺对动物是致畸性的，但对人类是否也是致畸性还没有明确的确定。 ^［57］然而，它属于D类药物，因此应该避免在怀孕患者中使用。

皮质类固醇(甲泼尼松龙)(C类)

PRIMS研究包括16名接受皮质类固醇的孕妇;在患者及其子女中均未发现不良反应。 ^［43］糖皮质激素(如甲基强的松龙)可能是安全的。然而，在怀孕患者中使用这些药物应谨慎考虑，除非认为必要，否则应避免使用。

可能产后治疗

有一些证据表明，皮质类固醇和IVIg可能对多发性硬化症的产后管理有益。

糖皮质激素(甲基强的松龙)

在一项研究中，从1996年到1998年的22名分娩后未接受治疗的MS患者与从1999年到2001年的20名产后前6个月每月静脉注射1克糖皮质激素的患者进行了比较。 ^［58］虽然两组的平均复发率在前3个月增加，但未治疗组的复发率高于治疗组(2±0.66比0.8±0.41)。

这项研究的结果表明，在怀孕后的前3个月，静脉注射皮质类固醇预防性治疗可能是有益的。 ^［58］然而，据作者所知，还没有研究充分评估这种方法在母乳喂养妇女中的安全性。

静脉注射免疫球蛋白

IVIg治疗可能有效地减少妊娠和产后相关复发的发生率。同样，在开始治疗之前，必须仔细评估潜在的风险和益处，特别是因为该药物属于c类。它对哺乳期妇女的安全性尚不清楚。

在一项研究中，9名有产后多发性硬化急性加重史的患者在分娩后第一周连续5天接受IVIg治疗，并在产后6周和12周接受IVIg治疗，在分娩后6个月内无一复发。 ^［59］

Achiron等人回顾性研究了108例复发缓解MS的妊娠期和产后IVIg治疗，发现了积极的效果。 ^［60］受试者被分配到一组，一组在分娩后第一周接受IVIg治疗，并在6周和12周后接受强化剂量，另一组在怀孕期间和之后继续接受IVIg治疗。

对比整个妊娠期接受IVIg治疗的患者的复发率和未接受IVIg治疗组的复发率，发现前者有积极的效果，如下 ^［60］：

• 前三个月- 0.43对0.72

• 中期- 0.15 vs . 0.61

• 晚期妊娠- 0.0 vs 0.41

• 产后期- 0.28比1.33

与未接受IVIg治疗的患者(1.33)相比，仅在分娩后接受IVIg治疗的患者的复发率(0.58)也有所下降。在患者或新生儿中，未发现与IVIg治疗相关的不良事件。 ^［60］

Haas报告说，ivg治疗的患者分娩后病情加重率降低了33%。 ^［61］IVIg在分娩后3天内给药，然后每月给被认为有高恶化风险的患者。他们与PRIMS研究中的患者进行了比较，在本研究中，PRIMS作为对照受试者。

自身免疫性重症肌无力(MG)是一种罕见的神经肌肉交界处疾病，以横纹肌疲劳和无力为特征。MG经常影响育龄妇女(20-40岁)，怀孕对母亲和胎儿都有潜在的风险。 ^{［62，63］}(见重症肌无力与妊娠。)在怀孕期间，疾病的过程是不可预测的。在65名MG患者的69次妊娠中，15%的患者在妊娠期间出现恶化，16%的患者在产褥期出现恶化。 ^［64］在一份关于47名MG患者64例妊娠的报告中，接受治疗的孕妇中39%改善，42%不变，19%恶化，而未接受治疗的孕妇中17%恶化。 ^［64］28%的妇女妊娠后肌无力症状加重。因此，成功的治疗必须包括认识到肌无力危机的潜在可能性，优化抗胆碱酯酶或免疫抑制药物治疗，并为可能出现的短暂性新生儿MG做好准备。对患有MG的孕妇的极具挑战性的护理应该从产科医生和新生儿重症监护专家的精心计划和合作开始。咨询应针对目前的知识、风险和可用的治疗方法。患有MG的妇女如果决定怀孕，应该从有治疗该疾病经验的提供者那里接受产前护理，并且应该在能够处理可能出现的任何并发症的医院分娩。 ^{［62，65，66，67］}应讨论持续用药或其他免疫抑制疗法的风险和好处，并应在计划怀孕时开始咨询。MG的治疗应优化，临床改善应最大化。免疫抑制剂治疗的需要取决于疾病的严重程度，应根据MG患者症状的持续时间和严重程度进行调整。如果可能，有治疗这种疾病的经验的医生应该在有能力治疗患有MG并发症的妇女和婴儿的医院进行分娩。根据挪威1967-2000年医学出生登记的一项基于人群的队列研究，79名MG患者的127名产妇(17.6%)与参照组(8.6%)相比，剖宫产的可能性增加了一倍。 ^［65］需要药物引产的分娩数量没有增加。患有MG的母亲有5个孩子出现了严重的出生缺陷，但这种缺陷的发生率并不显著高于参照组。与对照组相比，MG组发生羊膜过早破裂是唯一的并发症。 ^［65］新生儿死亡率、出生体重或早产率没有差异。妊娠并没有使MG的长期预后恶化。 ^［68］如果有产科原因，建议剖宫产，区域麻醉是安全的，药物选择正确。 ^［66］为了减少潜在的对胎儿的不良影响，免疫抑制药物应停止，如果可能，或应尽量减少剂量。然而，在文献中很少有关于这一主题的信息。一些信息可以从其他自身免疫疾病患者的治疗中获得，但很难将治疗的疾病的影响与潜在风险区分开来。

强的松或强的松与轻度(< 1%)增加的腭裂风险相关。高剂量皮质类固醇可能与羊膜早破有关。 ^［66］甲氨蝶呤可能与胎儿畸形有关，因此不建议在育龄期间使用。 ^［65］尽管服用硫唑嘌呤的妇女通常被建议不要怀孕，但在人类的治疗剂量中并没有明确证明有致畸性或特定的畸形模式。 ^{［65，66］}

在一项对妊娠结局的回顾性回顾中，接触硫唑嘌呤的婴儿有发展为可逆性白细胞减少、贫血、血小板减少、免疫球蛋白水平降低、感染或胸腺萎缩的风险。 ^{［65，66］}接受硫唑嘌呤治疗的母亲所生的婴儿患骨髓抑制和免疫抑制的风险增加。 ^［66］

环孢霉素增加低出生体重，早产和自然流产的风险。 ^{［65，66］}恶心和呕吐在怀孕早期可能会受到干扰吡斯的明剂量。由于肾脏清除率增加，血容量增加，胃肠道吸收不稳定，药物计划可能不得不改变。 ^［69］

停用母体免疫抑制剂可加重或改善MG。如果需要，血浆交换或人静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗可能是有效的，可以在怀孕期间安全使用。从理论上讲，血浆交换可以通过激素的巨大变化诱发早产。 ^［65］

虽然MG不会直接影响子宫平滑肌，但在第二阶段分娩时，随着分娩的努力而收缩的横纹肌可能会比没有疾病时更容易疲劳和衰弱。

由于乙酰胆碱酯酶药物的口服吸收是不可预测的，因此可能需要口服。神经肌肉阻滞剂可能会加重和延长肌肉无力，应尽可能避免使用。硬膜外麻醉被认为是相对安全的阴道分娩和剖宫产。

硫酸镁用于预防先兆子痫患者的癫痫发作，用于治疗子痫，用于预防早产患者的早产;这种药物可以通过干扰神经肌肉的传导来加速虚弱。据报道，使用该药治疗子痫前期妇女的MG会导致孕产妇死亡。 ^［66］

所有MG妊娠患者应考虑咨询麻醉师。

在新生儿并发症

新生儿MG可能是由于尼古丁乙酰胆碱受体抗体从肌无力的母亲被动经胎盘转移到胎儿。然而，并不是所有检测到乙酰胆碱受体抗体水平的婴儿都发展为新生儿MG。

症状的严重程度不同，从轻微的低张力到呼吸窘迫。临床症状在出生后最初几个小时出现，通常在2-3周内消失。 ^［66］在挪威的医疗出生登记处，患有MG的母亲所生的孩子中有21.3%需要转到重症监护病房(icu)，而参照组的这一比例为2%。其他研究表明新生儿MG发病率为10-21%，挪威登记队列中有4%(但可能影响12%)的新生儿疾病报告。 ^［62］

患有MG的母亲的孩子在出生后的头几天需要仔细观察，抗胆碱酯酶药物可能对症状有反应。 ^［66］患有MG的妇女应该在新生儿重症监护病房分娩。

多发性先天性关节挛缩，以子宫内多处关节挛缩为特征，有时会使患有MG的母亲的妊娠复杂化。循环抗体可抑制胎儿乙酰胆碱受体功能，对成人乙酰胆碱受体功能影响不大，可能是导致这种情况的原因。 ^［70］

在患有此病的母亲的第一个孩子中，抗胎儿与抗成人肌肉抗乙酰胆碱受体抗体的高比率可预测新生儿MG。 ^［71］甲胎蛋白水平升高可能抑制乙酰胆碱抗体的结合能力，这可能解释了新生儿出生后MG症状出现的延迟。 ^［66］

在美国，中风是第三大死因，也是成人残疾的主要原因。它可以大致分为缺血性或出血性。尽管脑血管疾病被认为是妊娠期不常见的疾病，但它是孕产妇和胎儿发病率和死亡率的一个重要来源，每10万例分娩中就有3.5-26例神经功能障碍，并与12%以上的孕产妇死亡有关。 ^［72］

仅在育龄期，中风的发病率为每10万名妇女10.7例。一些作者质疑中风的风险是否与怀孕本身有关 ^［73］；然而，有证据表明，产后期与缺血性中风的风险增加有关。 ^{［74，75］}

缺血性中风

缺血性中风占所有中风的85%。 ^［75］妊娠期缺血性中风的原因可分为两大类:妊娠特异性病因和幼年中风因素。

第一类包括以下内容:

• 子痫前期 ^［76］24-47%的缺血性中风和14-44%的颅内出血中存在子痫 ^{［72，74］}

• 绒毛膜癌

• 羊水栓塞

• Peripartum心肌病

• 产后脑血管病——这种罕见的可逆性疾病会导致血管狭窄，从而导致缺血 ^{［68，72］}

年轻人中风的原因包括:

• Atherothrombotic病因

• Cardioembolic事件

• 腔隙性疾病

• 其他血管病变(如纤维肌发育不良(FMD)、夹层或动脉炎)

• 血液疾病

• 药物(如可卡因)

• 偏头痛

• 未知的原因

与其他情况相比，这类原因在中风中不太常见;它们最常发生在相对年轻的女性身上。 ^［75］

红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是女性最常见的疾病之一。SLE与抗磷脂抗体或血管炎相关的高凝引起的脑血管事件有关。血栓可能起源于心脏，也可能来自颅内血管系统。 ^［75］

抗磷脂抗体综合征和高凝状态

抗磷脂抗体综合征与年轻女性中风、系统性红斑狼疮和其他胶原血管疾病相关。患者的病史对诊断该疾病很重要，应包括相关的自然流产或宫内胎儿死胎史(尤其是多胎)、血栓事件、中风或抗磷脂抗体综合征家族史和血小板减少症。治疗通常包括抗凝。 ^［75］(见抗磷脂抗体综合征与妊娠)。

发生在年轻女性身上的其他高凝状态包括:

• 抗凝血酶III不足

• 蛋白质C或S的缺乏

• 对活化蛋白C的抗性

• Dysfibrinogenemia

• Homocystinemia

• 纤溶酶原和纤溶酶原激活物缺乏

因为怀孕本身会导致高凝状态，已知已有高凝状态的患者发生血栓事件的风险会增加。年轻女性中风患者也应考虑这些障碍，如果怀疑，应进行调查。 ^{［72，75］}

血管病变

血管炎是一种罕见的情况，可能发生在育龄妇女，并可能导致中风，如果它涉及脑血管。除了局部缺血(中风)的症状外，脑血管炎可能引起非局部症状，如头痛和脑病。如果怀疑，特别是在已知系统性血管炎的情况下，患者应进行适当的实验室和影像学检查。原发性中枢神经系统(CNS)血管炎是极其罕见的。

其他形式的血管病变与育龄女性的中风有关。这类非炎症性血管疾病包括:

• 手足口病

• 动脉解剖

• 性烟雾病

动脉夹层导致继发于夹层部位栓塞碎片的中风症状。夹层的潜在原因包括口蹄疫、创伤、高血压和自发性病因。血管病变的治疗是疾病特异性的，可能涉及抗凝或手术干预。 ^{［72，75］}

偏头痛在年轻女性中很常见，可能与中风有关，但这种情况很少见。这是一种排斥诊断。

脑静脉血栓形成

脑静脉血栓形成(CVT)可引起局部功能障碍的症状，类似于缺血性中风。由于怀孕期间的高凝状态，CVT在这个时期比其他时期更常见。产后发生CVT的风险最高。一项研究表明，颅内静脉血栓形成的风险为每10万例分娩11.66例。 ^［72］CVT的治疗通常包括抗凝和密切监测。 ^［75］

药物使用

使用和滥用合法和非法药物也可能与缺血性中风和脑出血有因果关系。与中风最具体相关的药物包括:

• 麻黄素

• 伪麻黄碱

• 苯丙醇胺

• 海洛因

• 可卡因

• 安非他明

• 酒精

这些药物可能通过多种机制(如高血压激增、动脉血管痉挛、心律失常、高凝血功能障碍和稀释颗粒栓塞)引起卒中。治疗应集中于停止使用这种药物和康复。 ^［75］

出血性中风

妊娠期有脑出血危险的妇女有子痫、血管炎、动脉瘤或血管畸形。高血压是妊娠期颅内出血最重要的危险因素。预防是关键。怀孕期间应密切监测血压。 ^［75］

临床评价

病史及体格检查

获取病史和进行体格检查是评估可能发生的脑血管事件类型的重要方面。重要的病史点包括疼痛(如头痛或颈部疼痛)、创伤、波动的神经症状、癫痫发作、精神状态变化、近期发烧和吸毒。

完整的病史应包括既往中风病史或中风危险因素、自然流产、胶原血管疾病和家族史。此外，应获得当前和以前怀孕期间发生的并发症的历史。患者应接受全面的体格检查，包括眼底检查、心血管检查、皮肤检查和完整的神经检查。

诊断成像

需要进行影像学研究，有几种选择。计算机断层扫描(CT)是排除急性出血最有用的研究;它对评估缺血性中风也很有用。CT血管造影(CTA)和CT静脉造影(CTV)也可以用于评估脑血管。CT检查很快就能得出结果，但也会给胎儿带来小的辐射风险。评估破裂颅内动脉瘤或动静脉畸形(AVMs)出血可能需要广泛的影像学检查，包括脑动脉造影。

磁共振成像(MRI)对评估怀孕病人的中风是有用的。它不具有辐射暴露的风险，而且与CT研究使用的造影剂不同，某些研究所需的造影剂很少有不良反应的报道。尽管MRI比CT耗时更长，但它能提供更详细的脑组织(尤其是后窝)。此外，扩散加权图像在急性缺血事件的诊断中具有更高的准确性。 ^［72］

其他可用于评估缺血性中风患者的诊断研究包括颈动脉多普勒显像、经食管(TEE)或经胸超声心动图(TTE)、心电图(ECG)，偶尔还有经颅多普勒显像。 ^［75］

实验室测试

实验室研究的选择取决于中风的机制以及是否涉及动脉或静脉系统。研究可包括以下内容:

• 血红蛋白电泳

• 空腹同型半胱氨酸水平测定

• 胆固醇面板

• 抗心磷脂或抗磷脂抗体测试

• 异常纤维蛋白原血症和V莱顿因子的凝血酶时间测定

• 凝血酶原G20210A突变试验

• 蛋白质C或S检测——注意蛋白质S活性在怀孕期间下降;如果可能，应在分娩后6-8周进行蛋白质研究

• 抗凝血酶III化验

其他的研究可能被用来调查系统性红斑狼疮，血管炎的其他原因和其他系统性疾病。

鉴别诊断

年轻女性中风的鉴别诊断包括癫痫、脑瘤、可逆性后脑白质病(RPLE)、多发性硬化症(MS)和偏头痛。在适当的情况下，应考虑感染原因(如莱姆病和细菌性心内膜炎)。

治疗

中风的治疗可使神经损伤最小化，并旨在防止复发。在怀孕期间，必须考虑产妇风险与预期收益和胎儿风险水平等因素。在确定最佳治疗方法时，还必须考虑中风的病因。

缺血性中风

组织型纤溶酶原激活剂(tPA)是C类妊娠剂。它对怀孕期间人类和动物的影响还没有得到充分的评估，在这一点上，它被认为是禁忌症。 ^{［72，75］}(见脑卒中的溶栓治疗)。然而，最近关于它的使用的报告导致了对这一立场的重新考虑。TPA是一种大分子(7200kDa)，不通过胎盘屏障。在动物的短期研究中没有致畸作用，在啮齿动物中没有致瘤性，在人类淋巴细胞中没有致突变性或产生染色体畸变，在兔子中1mg/kg剂量没有母胎毒性。三份报告了8名母亲治疗情况的出版物提供了令人鼓舞的结果数据。 ^{［77，78，79］}大多数母亲的神经系统恢复良好。一名患者也接受了IA血管成形术，导致夹层、恶性MCA梗死和死亡。一名患者出现宫内血肿并被引流。5例胎儿结局良好。在早期的两个案例中，选择了药物终止妊娠，一个孩子随母亲一起死亡。

目前的建议是基于专家意见， ^{［80，81，82］}在做出治疗决定时，应权衡自然病史——无tPA治疗的预后和治疗的益处——并考虑到治疗的风险。

孕妇可考虑静脉注射tPA。母亲的主要风险是有症状的颅内出血，在年龄小于60岁的个体中，这一风险较低:2.8%，以及无部位出血。到目前为止，静脉注射tPA对胎儿的风险尚未被证实。尽管在体外存在问题，在怀孕期间使用碘造影剂似乎是安全的。静脉造影剂不会对胎儿造成危险。 ^{［83，84，85］}

尽管正在开发其他介入技术来治疗急性中风，但关于用这些方法治疗中风孕妇的信息有限。当孕妇考虑上述任何一种治疗方式时，必须权衡停止治疗的已知风险与治疗的未知风险。

怀孕的阶段(即孕龄)可能是考虑因素。从给药的角度来看，靶向动脉内治疗可能比其他途径更安全，但由于在治疗过程中使用x射线透视，它对胎儿有辐射风险。

用于预防中风的主要药物类别是抗凝剂和抗血小板药物。它们在怀孕期间的安全情况如下:

• 阿斯匹林- D类(但低剂量相对安全)

• 氯吡格雷- B类

• 双嘧达莫- B类(但aspirin-dipyridamole组合为D类)

• 肝素和类肝素化合物。C类

• 华法林- X类

肝素在怀孕期间常规使用，因为它不穿过胎盘，需要抗凝。它见效很快，而且可以突然停止。相关风险和不良反应包括肝素诱导的血小板减少症、骨质疏松症(使用低分子肝素或未分离肝素)和出血。

华法林穿过胎盘，可引起器官发生的并发症(即在妊娠6-12周期间)。使用华法林可发生母胎出血，自然流产和死产也可发生。

如果长时间大剂量服用阿司匹林会导致胎儿并发症;因此，它不用于怀孕期间与抗血栓药物的长期治疗。不良事件似乎与剂量有关;因此，研究使用了低剂量(60毫克)，这与怀孕相关的并发症没有很强的相关性。

氯吡格雷在人类怀孕中的使用还没有得到充分的研究。双嘧达莫也是一种B类妊娠药物。中剂量双嘧达莫在动物体内未引起明显的临床致畸作用;必须对其安全性进行进一步研究。由于阿司匹林的不良作用，阿司匹林-双嘧达莫联合用药在妊娠期使用有限。 ^{［72，75］}

出血性中风

出血性中风的处理取决于其位置和病因。一般措施包括停用抗凝或抗凝药物、控制血压和一般支持措施。破裂的脑动脉瘤或已出血的AVMs可能必须紧急进行开放手术或血管内介入治疗。

如果各方都同意母亲的生命优先，那么进行这些治疗决定是最容易的。当治疗是针对母亲的优化时，可能不可能保护胎儿免受所有风险。

预防中风的

所有女性都可以通过避免吸烟、保持健康的体重指数、避免过量饮酒、避免使用所有非法药物以及定期检查血压以发现高血压来降低患中风的风险。如果他们有患糖尿病或胆固醇水平升高的特别风险，可能需要由他们的初级保健提供者进行定期检查。如果诊断出高血压、糖尿病或高胆固醇血症，细致的治疗可以降低中风的风险。

患有已知脑血管疾病的孕妇或计划怀孕的妇女可采取措施，最大限度地保证妊娠安全。如果她们以前经历过脑梗死，其原因应该已经确定或应该确定，最好是在怀孕发生前，以便采取适当的措施，尽量减少复发的风险。

对于有脑动脉瘤的患者，如果可能的话，应该进行夹闭或卷取手术。考虑剖腹产。对于已知的动静脉畸形患者，病灶应切除或栓塞。首选的交货方式还没有确定。

对于治疗高凝状态孕妇(血栓形成)的最佳方法，意见不一。一些作者考虑到特定的病因和过去的临床症状，特别是在以前怀孕期间注意到的，对那些严重血栓性血友病患者保留抗凝治疗。以前因静脉血栓复发事件而服用华法林的患者必须在怀孕前改用肝素或类肝素;在整个怀孕期间都应该保持这种抗凝治疗方案。

一些权威人士添加低剂量阿司匹林来治疗相对严重的血栓形成。对于轻度或中度血栓形成的治疗必须个体化;一些作者保留在围产期使用抗凝剂。