亨廷顿病

更新日期:2019年2月27日
  • 作者:弗雷迪J Revilla,MD,Fana;首席编辑:Selim R Benbadis,MD更多…
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概述

背景

亨廷顿病(HD)是一种可治区成人的常规显性遗传紊乱,其与基底神经节和皮质的特定神经元细胞损失相关。高清在1872年将其描述为遗传性乔利亚的医生乔治亨廷顿以乔治亨廷顿命名。 1HD的特征包括非自愿运动,痴呆和行为变化。 2

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病理生理学

HD中最引人注目的神经病理学发生在新发物中,其中尾状核和腐核的总萎缩伴有选择性神经元损失和星分泌症。显着的神经元损失也在脑皮层的深层中看到。其他地区,包括Globus pallidus,丘脑,亚粒细胞核,基础NIGRA和小脑,根据病理等级显示不同程度的萎缩。 1

大体纹状体病理、神经元缺失和胶质增生的程度为HD病理的严重程度分级(0-4级)提供了依据。 3.

0级和1级未见明显的纹状体萎缩。0级病例没有可检测到的组织学神经病理学,但有典型的临床表现和阳性家族史提示HD。1级病例的神经病理改变可以在显微镜下发现,但没有明显的萎缩。2级时,纹状体萎缩,但尾状核仍然凸出。3级时,纹状体萎缩更为严重,尾状核呈扁平状。4级时,纹状体萎缩最为严重,尾状核内侧表面呈凹形。 4

HD的遗传基础是膨胀半胱氨酸 - 腺苷 - 鸟嘌呤(CAG)重复编码蛋白质产物的N-末端的聚谷氨酰胺道。 5

亨廷特的功能尚不清楚。通常,它位于细胞质中。Huntingtin与各种细胞器的细胞质表面的关联,包括运输囊泡,突触囊泡,微管和线粒体,提高了与神经变性相关的正常细胞相互作用的可能性。

突变杭丁顿蛋白的n端片段在HD患者的大脑细胞核中以及各种HD动物和细胞模型中积累并形成包涵体。 6

神经元核夹层(NIIs)的存在最初导致了它们是毒性的,因此,病原体。 7最近的数据从纹状体神经元文化与突变杭丁顿蛋白转染和转基因老鼠携带脊髓小脑的ataxia-1(本来)基因(另一个CAG重复障碍)表明nii可能不是必要的或足以导致神经细胞死亡,但易位到原子核就足以导致神经细胞死亡。 8克隆纹纹体细胞中的胱天蛋白酶抑制在细胞中的减少与存活率增加之间没有相关性。 9

此外,后期的研究表明,与皮质相比,高清患者的Striata在患者的腹部非常罕见,并且在通常在HD中的个体中抑制的群体中观察到纹状体内的大部分聚集体。

TRACK-HD是一项前瞻性观察研究,报告了116名携带突变亨廷顿基因(preHD)、114名早期HD患者和115名年龄和性别匹配的对照患者12个月的纵向变化。HD前和HD早期的全身性和区域性脑萎缩高于对照组。基于体素的形态测定法显示灰质和白质萎缩,甚至在与预测发病距离最远的受试者中。该研究显示,总功能容量的变化,广泛用于衡量HD临床严重程度,与全脑和尾状核萎缩率相关。与对照组相比,认知功能和运动功能在HD前和HD早期均有恶化,在HD早期眼球运动功能也有恶化。认知和运动测量的变化与全脑容量下降有关。 10

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病因

选择性神经元功能障碍和随后在纹状体、大脑皮层和大脑其他部位的神经元损失可以解释HD病例的临床表现。HD神经元细胞死亡的几种机制已被提出,包括兴奋毒性、氧化应激、能量代谢受损和凋亡。

兴奋毒性

兴奋毒性是指兴奋性氨基酸在突触后受体过量活化存在下的神经毒性作用。

KainiC酸的脑内注射,谷氨酸受体亚型的激动剂,产生与HD中观察到的病变。

腹腔注射喹啉酸N-甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体激动剂,选择性地影响中等大小的gaba能的刺状投射神经元,保留纹状体中间神经元,密切模仿HD中所见的神经病理学。

HD患者纹状体中NMDA受体缺失,提示可能是NMDA受体介导的兴奋性毒性作用,但神经元缺失的分布与受体密度之间不存在相关性。

通过胶质细胞减少谷氨酸的吸收的理论可能在HD的发病机制中起作用。

氧化应激

氧化应激是由大量的自由基(即高反应性氧衍生物)的存在引起的。这可能导致线粒体发生故障或兴奋毒性,并且可以引发凋亡。

喹啉酸诱导的纹状体损伤可以通过施用旋阱试剂来改善,减少氧化应激,为促进自由基促进吞噬毒性细胞死亡的间接证据。

能量代谢受损

损害的能量代谢减少了谷氨酸毒性的阈值,可以导致激活兴奋毒性机制,以及增加的活性氧物质的产生。

核磁共振光谱研究表明,高清患者的基底神经节和枕骨皮层升高了乳酸水平。

HD患者脑脊液中乳酸-丙酮酸比率升高。

HD患者尾状神经元线粒体呼吸链复合体II和III活性降低(复合体IV活性降低)已被报道。

在大鼠中,3-硝基脱酸(3-NP),琥珀酸脱氢酶或呼吸链中的复合II的抑制剂的脑内注射,导致剂量依赖性ATP耗尽,增加乳酸浓度和纹状体中的神经元损失。将3-NP进入大鼠的全身注射产生纹状体中的中刺神经元的选择性丧失。

凋亡

细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡,在胚胎发育过程中,神经系统正常激活,以清除多余的神经元,作为自然发育的一部分。

细胞凋亡的形态学特征已被很好地描述。氧化应激、兴奋性毒性和部分能量衰竭可导致细胞凋亡。

HD患者Neostriata中的神经元和胶质胶片的子集似乎经历了凋亡,如原位DNA缺口末端标记(Tunel)染色所示,但仍然缺少HD中凋亡过程的形态证据。

一种理论是扩增的聚谷氨酰胺重复引起神经元变性通过与含有短聚谷氨酰胺串的其他蛋白质的异常相互作用。最近的作用表明,聚谷氨酰胺干扰与CREB结合蛋白(CBP)的转录,成熟神经元中存活信号的主要介体,可以构成包括HD的潜在聚谷氨酰胺疾病的遗传增益。 8

半胱天冬酶(一类高度特异性蛋白酶)在凋亡中的作用涉及不同位点的靶蛋白的切割。在HD和HD的动物模型中,N末端亨廷顿片段的细胞内积累是神经病理学特征之一。在其他蛋白质中,在其他蛋白质中,在N末端区域内切割亨廷顿。为了解决抑制胱天蛋白酶的抑制体内神经保护作用的潜力问题,研究了表达突变亨廷顿的Yac小鼠模型以及Caspase-3和Caspase-6裂解位点的选择性突变。选择性消除Caspase-6,但不是Caspase-3,突变亨廷顿的裂解位点导致体内神经元功能障碍和神经变性的保护。这些结果表明,预防亨廷顿的Caspase-6裂解可能具有治疗兴趣。 9

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流行病学

频率

美国高清普遍率的估计范围从每10万人4.1-8.4。 11准确估计HD的发病率不可用。

HD在不同国家出现的频率差异很大。少数西欧血统的孤立人群有异常高的HD患病率,这似乎是由创始人效应造成的。其中包括委内瑞拉的马拉开波湖地区(每10万人中有700人) 12位于南非海岸附近的毛里求斯岛(每10万人中有46人)和塔斯马尼亚岛(每10万人中有17.4人)。 13大多数欧洲国家的患病率为每10万人1.63-9.95。在芬兰和日本,HD的患病率低于每10万人1人。 14

与年龄相关的发病率差异

大多数研究表明,从35-44岁的起始时期表现出平均年龄。但是,范围大,从2岁到80年来。在10岁以下患者和70岁的患者中发病是罕见的。与美国人(37.47岁)和加拿大人(40.36年)相比,委内瑞拉的委内瑞拉被认为是早期的发病年龄(34.35岁)。改变基因和环境因素被认为影响这些不同种群的发病年龄。

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预后

死亡率/发病率

HD是一种不断恶化的疾病,通常由并发疾病引起,会导致残疾和死亡。

所有主要系列死亡的平均年龄在51-57岁之间的范围内,但范围可能更广泛。疾病的持续时间大幅不同,平均约19年。大多数患者在疾病发作后10-25岁生存。在大型研究中,肺炎和心血管疾病是最常见的死亡原因。

青少年HD(即发病年龄小于20岁的患者)约占所有受影响患者的5-10%。大多数青少年型HD患者遗传自父亲,而20岁以后发病的患者更有可能遗传自母亲。父亲的遗传可以使后代更早发病,这种现象被称为预期。这是由精子发生过程中HD等位基因的不稳定性造成的。CAG重复长度与发病年龄呈负相关,发病越早相关性越强。

CAG重复的长度是确定HD发作年龄的最重要因素,尽管在控制重复长度之后仍然存在大量可变性。遗传和环境组件都占这种可变性。美国 - 委内瑞拉协作研究项目研究了委内瑞拉高清科幻,自1979年以来,全球最大的转基因高清群落(跨越10代18,149人),收集遗传和临床数据。 3.

已经确定了HD突变的少量纯合子,并且它们似乎是从杂合子的表型难以区分,使HD成为真正常染色体的显性疾病。 4

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患者教育

随着HD基因/遗传信息的增加,是否应该让患者和/或家庭成员意识到遗传风险的问题变得越来越重要。

对于优秀的患者教育资源,请访问EmeDicineHealth的大脑和神经系统中心.另外,请参阅medicinehealth的患者教育文章亨廷顿病痴呆

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