维生素B-12相关神经疾病

更新时间:2018年10月22日
  • 作者:尼兰申辛格,MBB,MD,DM,FAHS,FAANEM;首席编辑:Selim R Benbadis,MD更多的...
  • 打印
概述

背景

血症和胃肠道和神经系统异常的关联在几个临床和秋季的案例报告和19世纪以来的几个临床和后期案例报告和Fenwick中得到了认可的脑,脊髓和周围神经。1877年,加德纳和奥斯勒创造了这个词恶性贫血(PA)来描述一个进行性上肢麻木、扣扣子和使用工具困难的患者。 [1]列支敦士登于1884年报告了PA和脊髓疾病的关联,但归因于Tabes Dorsalis。 [2]Lichtheim于1887年 [3.]和明尼尼奇于1892年 [4.]认识到PA和背阔肌之间的脊髓组织学差异。

1900年,拉塞尔等人创造了这个词椎间帘线的亚急性联合变性 [5.]1926年,迈诺特和墨菲每天喂给PA患者半磅的小牛肝脏,他们因此获得了诺贝尔奖。 [6.]1929年,城堡尊重胃(内在)和膳食(外本)因子在PA中的作用。 [7.]1948年,从肝脏中分离出氰钴胺。1958年人们认识到维生素B-12缺乏性神经病的存在。在1955年,Lassen等人 [8.]注意到较长的含二氮氧化物的巨大细胞贫血(n2o)曝光;1978年由Sahenk等人描述了神经系统特征 [9.]和Layzer等人。 [10]

请参阅下面的图像。

与维生素b -12相关的神经系统疾病每 与维生素b -12相关的神经系统疾病恶性贫血。与未缺乏圆环乳头的未加工的牛肉舌头的特征柠檬黄粉末。来自福尔比斯和杰克逊的照片允许。

21隐藏线索诊断营养缺陷是一个关键图像幻灯片,以帮助识别与营养不良相关的条件的线索。

下一个:

病理生理学

维生素b - 12的结构

维生素B-12(钴胺素)是一种含钴原子的复合分子。维生素B-12存在于动物蛋白中。

身体店

总体储存量为2-5毫克,其中一半储存在肝脏中。建议的每日摄入量是成人2麦格/天;怀孕和哺乳期妇女需要2.6 mcg / d。儿童需要0.7 mcg / d,并且在青春期,2 mcg / d。由于维生素B-12通过肠内循环高度保守,因此在2-5岁后,吸收吸收的钴胺缺乏发育,素食主义者在10-20岁后发育饮食不足。其原因主要是营养和苦难,PA最常见。

吸收的生理学

摄入后,低胃pH从其他膳食蛋白质中切碎钴胺素。 [11]游离的钴胺蛋白与胃窦粘合剂,唾液中的糖蛋白质,以及复合物到十二指肠和Jejunum进行,其中胰腺肽酶消化复合物和释放钴胺蛋白。然后,游离钴胺蛋白可以与胃固有因子(IF),由胃部腔内细胞产生的50kd糖蛋白,分泌盐酸的分泌物。因此,在患有嗜睡的状态下,如果分泌减少,导致钴胺蛋白缺乏症。重要的是,只有99%的摄入的钴胺素需要吸收。高达1%的游离钴胺素被动在回肠末端被动吸收。这为什么用大型维生素B-12剂量口服替代剂适合PA。

一旦与IF结合,维生素B-12就能抵抗进一步的消化。该复合物到达回肠远端,并与特定的粘膜刷状边界受体cublin结合,cublin促进钴胺- if复合物在能量依赖过程中的内化。一旦内化,IF被去除,钴胺素被转移到其他转运蛋白,即转钴胺素I、II和III (TCI、TCII、TCIII)。80%的钴胺素与TCI/III结合,TCI/III在钴胺素代谢中的作用尚不清楚。另外20%与内皮细胞产生的生理转运蛋白TCII结合。它的半衰期为6-9分钟,因此将其传送到目标组织是快速的。

Cobalamin-TCII复合物分泌到门耳血上,主要在肝脏和骨髓以及其他组织中占据。一旦在细胞质中,通过溶酶体降解从复合物中释放钴胺。通过细胞质甲基化进行酶介导的钴,以形成甲基丙氨酸或通过线粒体腺苷酸形成腺苷腺苷酸,以形成腺苷钴胺,这是钴胺蛋白的2种代谢活性形式。

维生素B-12在骨髓功能中的作用

在细胞质中,通过允许从5-甲基 - 四氢溶胶(5-甲基-THF)转移到同型半胱氨酸(HC),形成甲硫氨酸和去甲基化四氢氟醇(THF)的甲硫氨酸合成的甲基丙酰胺(下面参见下面的图)用作蛋氨酸的合成。.这导致血清同型半胱氨酸还原,这似乎对内皮细胞有毒。甲硫氨酸进一步代谢至S-腺苷甲基硫氨酸(SAM)。

与维生素b -12相关的神经系统疾病结实的矮 与维生素b -12相关的神经系统疾病钴胺素和叶酸代谢。TS =胸苷酸合成酶,DHFR =二氢叶酸还原酶,SHMT =丝氨酸甲基转移酶。

THF用于DNA合成。转化为其聚谷氨酸形式后,THF参与嘌呤合成和将脱氧脲酸酯(DUTP)的转化酯转化为脱氧萘胺单磷酸盐(DTMP),然后将其磷酸化至脱氧萘啶三磷酸(DTTP)。DNA合成需要DTTP;因此,在维生素B-12缺乏症中,DTTP的形成和5-甲基-THF的积累不足,以其无法使用的形式捕获叶酸并导致迟钝的DNA合成。RNA含有DUTP(脱氧尿嘧啶三磷酸)代替DTTP,允许蛋白质合成不间断,导致宏细胞症和患人的核核解离。

由于叶酸缺乏通过相同的机制导致巨细胞增多和细胞核分裂,这两种缺乏导致巨幼细胞贫血和粒细胞谱系中的成熟障碍;因此,叶酸补充可逆转维生素B-12缺乏的血液学异常,但对维生素B-12缺乏的神经系统异常没有影响,说明两者的机制不同。

维生素B-12在外周和中枢神经系统中的作用

神经系统表现Cobalamin缺乏症不太清楚。CNS脱髓鞘可能发挥作用,但Cobalamin缺乏如何导致脱髓鞘尚不清楚。可以涉及减少的SAM或升高的甲基丙酸(MMA)。

作为多胺合成和替代甲基化反应中的甲基供体需要SAM。髓鞘维持和合成需要甲基化反应。SAM缺乏导致异常的甲基化磷脂如磷脂酰胆碱,它与中枢性髓素缺陷和异常的神经元传导相关,这可能涉及脑病和泌尿病。此外,SAM影响血清素,去甲肾上腺素和多巴胺合成。这表明,除了维生素B-12缺乏的结构后果外,可能发生可能与精神状态变化相关的神经递质合成的功能影响。括号上,SAM正在研究作为潜在的抗抑郁药。

神经系统表现的另一种可能原因涉及其他代谢活性形式的钴胺素,腺苷钴胺(见下文),一种线粒体辅因子在将L-甲基甘露糖基COA转化为琥珀酰COA中。维生素B-12缺乏率导致L-甲基马隆-COA的增加,该COA转化为D-甲基甘油酯COA并水解成MMA。升高的MMA导致奇数链和分枝脂肪酸的异常异常髓鞘,可能导致神经传输有缺陷。

与维生素b -12相关的神经系统疾病结实的矮 与维生素b -12相关的神经系统疾病钴胺缺乏导致腺苷钴胺减少,而腺苷钴胺是产生琥珀酰辅酶a所必需的。d -甲基丙二酰辅酶a转化为甲基丙二酸。

最近的研究提出了一种非常不同的范式:B-12及其缺陷影响细胞因子和生长因子,即脑,脊髓和CSF TNF-α;神经生长因子(NGF),IL-6和表皮生长因子(EGF),其中一些是神经营养,其他神经毒性。维生素B-12调节啮齿动物CSF中的IL-6水平。在B-12缺乏肠胃EGF或抗NGF抗体注射的啮齿动物模型中可防止SCD样病变如B-12本身。

在相同的模型中,几种细胞型特异性蛋白质(胶质纤维酸性蛋白质,髓蛋白碱性蛋白)的MRNA以CNS的特异性方式降低,但在PNS髓鞘中,蛋白质零和外周髓鞘蛋白22 mRNA保持不变。

在人和啮齿动物血清和CSF中,同时伴随着维生素B-12减少,EGF水平降低,同时,TNF-α在同型半胱氨酸水平上增加。这些观察结果提供了证据表明,维生素B-12缺乏的临床和组织学变化可能是由于神经毒性细胞因子的上调和神经营养因子的下调。 [12]

N

N2O可以将维生素B-12的钴核从a -1中氧化+到3+算子状态,使甲基丙二酸无活性,抑制HC转化为蛋氨酸并耗尽SAM的供应。患有足够维生素B-12体储存的患者可以在n后保持蜂窝功能2o暴露,但在患有边缘或低维生素B-12储备的患者中,这种氧化可能足以沉淀临床表现。

以前的
下一个:

流行病学

频率

由于不同的病因和不同的测定(即,射读或化学发光),维生素B-12缺乏的缺乏率难以确定。受影响的人可能在美国数量为300,000至300万。

使用小于200pg / ml的基于约用和值,维生素B-12缺乏的患病率为3-16%。在使用300pg / mL的放射性截止的Geriqtassay截止和HC和MMA水平升高,报告了21%的患病率。

艾滋病毒血清阳性个体,11%是维生素B-12缺陷;另外12%的水平为200-240pg / ml。在慢性腹泻的亚组中,速率达到39%。然而,这些患者中神经系统疾病发展的维生素B-12缺乏的重要性仍不清楚。

在欧洲,维生素B-12缺乏的患病率为1.6-10%。

在印度,一名医院人口差测学与200pg / ml的截止值为0.88%的患者的维生素B-12缺乏,具有3.8%的边界值。

死亡率/发病率

请参阅下面的列表:

  • 维生素B-12缺陷与升高的HC相关。

  • 一般人群中的高管囊肿血症的患病率为5-10%;在超过65年的人中可能达到30-40%。升高的HC是冠状动脉,脑血管和外周血管疾病和静脉血栓形成的危险因素。大约10%的血管疾病风险的血管疾病的风险与HC相关联。

  • 病例对照研究报道了阿尔茨海默型和HC升高的多梗塞痴呆或痴呆之间的相关性;维生素B-12补充没有临床效益。

  • 神经管缺陷与低叶酸和维生素B-12有关。

  • PA患者分别具有3次胃癌和胃癌肿瘤的风险增加3倍和13倍。

  • 糖尿病患者1型和自身免疫性甲状腺疾病的开发风险较高。2009年研究指出,糖尿病患者2型患者维生素B-12缺乏22%的患病率。 [13]

  • HIV感染时维生素B-12代谢和吸收的多因素异常。

种族

请参阅下面的列表:

  • PA患病率可能在白人中较高,在西班牙裔和黑人中较低。

  • 神经系统症状与种族之间没有已知的关系。

  • 在非洲和美国的研究表明,黑色的维生素B-12和基因钴胺II水平比白人人类。此外,黑色的HC水平较低,比白人更有效地代谢它。

性别

请参阅下面的列表:

  • 在欧洲和非洲,老年女性的PA患病率高于男性(1.5:1),而在美国没有差异。

  • 男人在所有年龄段的HC水平都有更高的HC水平。

  • 绝经后女性妊娠和雌激素置换术后HC水平。

年龄

请参阅下面的列表:

  • PA发生在所有年龄段的人中,但在40-70岁的人中更常见,特别是在65年龄超过65岁的人中。

  • 在白人身上,起初的平均年龄是60;在黑人身上,平均年龄为50年。

  • 先天性PA在9个月至10年龄的儿童表现出来;平均年龄是2年。

以前的