Neuroacanthocytosis综合症

更新日期:2018年10月16日
  • 作者:肯尼斯B v总,MD;首席编辑:Selim R Benbadis,MD更多的...
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概述

背景

神经棘皮细胞增多症(NA)综合征包括棘皮细胞增多症(即红细胞尖状突起)、舞蹈症、口面部抽搐、肌萎缩(常伴有高红细胞血症)和正常脂蛋白血症的综合特征。NA被描述为常染色体隐性遗传病,常染色体显性遗传病,以及被称为McLeod综合征(MLS)的x连锁遗传病的一部分。常染色体隐性型,通常称为chorea-棘皮细胞病,是最常见的,最初由Levine和Critchley在20世纪60年代描述。 [123.]2001年,该隐性型基因的特征在于染色体9.自那一年以来,还描述了具有可变性渗透的rARer常染色体显性疾病,也已经描述了与染色体9异常。在所有类型中,神经系统过程都是进步的。基础神经节的退化是这种疾病的一致特征。

NA伞下的所有综合征都与Bassen-Kornzweig综合征相区别,这是一种常染色体隐性遗传病,发生于儿童,其中脂质蛋白血症和棘细胞增多症同时发生脂质性腹泻、视网膜色素变性和小脑共济失调。

胰腺细胞症也与罕见的低脂蛋白血症、棘细胞增多症、视网膜色素变性和pallidal变性(HARP)综合征有关,这是一种类似于Hallervorden-Spatz病的儿童疾病,泛酸激酶基因缺陷。

NA综合征的临床特征是复杂的。不仅已知的病例中,经典的成人和儿童棘细胞增多症的神经特征重叠,而且已经很好地描述了成人棘细胞增多症的脂质特征更类似于Bassen-Kornzweig综合征,就像开始于儿童的成人棘细胞增多症一样。

  • 由于X链接基因缺陷导致的成年NA综合征在很大程度上排除了女性。

  • NA综合征包括帕金森病、周围神经病变、肌病、癫痫和精神病。

  • 成人型NA变异与心脏和免疫系统的一般疾病有关。

在一项详细的病理生理学研究中,一名没有棘细胞增多症的患者被描述为NA的舞蹈性运动障碍与相关的周围神经病变共存。请看下面的图片。

choreoacanthocytosis患者。答:注意self-mu choreoacanthocytosis患者。答:注意由于口面部运动障碍导致嘴唇自残。B:外周血涂片显示棘皮细胞(Wright-Giemsa,原始放大,>100)。C:冠状面t1加权MRI示尾状核萎缩。神经病学档案64(11):1661-1664 2007版权©2010美国医学协会。

有关相关信息,请参阅神经致胞菌症

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病理生理学

不明白精确的病理生理学。对这种疾病发病机制的线索因观察结果而产生,即神经系统和血液系统受到影响。

在疾病的经典形式中,中枢神经系统病理特征包括核苷酸和腐烂的萎缩,并且在较小程度上,球状苍白和体内的NIGRA。据报道,纹状体中90%的细胞损失已经报道了星形胶质细胞症。与亨廷顿疾病(HD)相比,大型遗传性脑部疾病,脑皮质和胼callosom都是相对施加的。另外,丙二毒性症的存在区分Na来自HD。

这种不同系统(即基础神经节和红细胞)的缺陷导致了涉及常见的神经阴性学膜缺陷的建议。

2001年,基因中的缺失突变(现在称为vps13a)定位于染色体带9q21的位点被鉴定为产生常染色体隐性NA的缺陷位点。已经确定VPS13A编码称为Chorein的蛋白质。因此,患有Na通常携带这种缺失突变的患者具有缺乏甚至没有考蛋白的缺陷。

2005年,基于研究涉及几个呈现颞叶癫痫的大型法国加拿大家族,达到了常染色体隐性形式Na的分子遗传学的扩大概念化。在患有癫痫患者的本研究中的家庭成员,70-80%在NA基因中缺失大量缺失,现在已知为VPS13A,染色体9.一些没有癫痫但具有较温和特征的家庭成员,例如TICS和吞咽困难,可能代表缺失的杂合表达,表明该变化VPS13A基因可能导致遗产的主要模式。

VPS13A可能通过反式高尔基网络参与蛋白质循环的控制。它广泛表达并在大脑、心脏、骨骼肌和肾脏中发现。

Chorein缺乏症也与Gephyrin和GABA(A)受体的上调有关。

日本研究人员通过将多个家庭中的疾病与Chorein缺陷进行的紊乱和没有癫痫发作来支持这一点,可能具有不完全的渗透率的主要形式的Na。进一步的遗传变异源自携带术的步行者的作品,他发现具有亨廷顿疾病的综合征(HDL2)的常染色体显性Na系列,其特征在于少霉素-3基因的缺陷而不是Chorein基因。 [4]

为了进一步诱导病理生理学调节,在雄性中绝大多数的McLeod综合征(MLS)具有许多特征类似于常染色体形式的特征,并且是由于完全分离的异常,其特征如下:(1)缺乏Kx红细胞抗原的表达,(2)弱Kell糖蛋白抗原的表达,(3)普遍存在血液化血症,(4)X连接的遗传。(最近,KX蛋白已被证明是神经元,主要位于细胞内隔室中,表明细胞特异性贩运模式。)

患有NA综合征患者的其他系统的变异反映了遗传异质性的可能性,其比在红细胞(RBCS)和纹状体的受影响成分中可以注意到的范围更广泛。

的确,Walker等 [5]2011年指出,在NA中9q21区域存在几个相关的遗传位点。许多缺陷,包括基因缺失和插入,以及错义、无意义、剪接、突变,已经被发现散布在基因组DNA的数百个碱基上,这使得作者认为外显子组测序有助于诊断和遗传咨询,包括载体检测。

其他病理生理功能障碍的常见网站是脊髓,肌肉和神经。

肌电图(EMG)显示间歇性的去神经束的证据,尽管没有前角细胞的组织病理学表现,但这与运动神经元疾病相一致。

肌肉活检的神经源性肌肉萎缩与影响脊髓或其轴突的前喇叭细胞的可能损害一致,尽管也已经描述了主要的肌病甚至肌炎。

群体磷酸氨基酶(CPK)水平的始终如纪的增加可能是由于原发性肌病,神经发生的萎缩或孔隙症。纳米的Chorein缺乏症涉及肌病的原因。

神经活检显示大的髓鞘轴突缺失与远端轴突病一致。

已经描述了RBC膜蛋白和脂质异常,特别是在临界带3蛋白层(最近在步行者家庭中)和共价结合的脂肪酸的异常组成中。

针对周围神经GM1神经节苷脂成分的抗体已被描述。这种GM1神经节苷脂也存在于红细胞膜和中枢神经系统中。已注意到红细胞膜中GM3和涎旁糖苷成分的减少。这些神经节苷脂也存在于整个神经系统。

MLS的许多患者具有心肌病或溶血性贫血,并且在常规病例中常见的特征不太注明。

Redman和Reid已经评论了Kell血液蛋白的复杂性,其中通过染色体7上的基因表达的Kell蛋白与XK蛋白相互作用,毫无尖锐地缺乏MLS。 [6]这些蛋白质优先于红细胞组织中表达,但也以脑和骨骼和心肌肌肉较小的量存在。Kell蛋白在内皮素系统的激活中是必不可少的,并且在细胞膜完整性中是重要的。在2蛋白复合物中结合它的XK蛋白质可以具有与膜转运蛋白的互补作用。Van Den Buuse和Webber引用的实验证据表明内皮素可能是基底神经核苷酸神经递质。 [7]因此,存在与NA综合征的神经化学联系的暗示,因此经常突出基底神经节功能障碍。

Jung等人指出,在MLS中,已知的疾病引起的XK基因突变包括缺失,废话或剪接现场突变,预测缺乏或截断的XK蛋白缺乏凯尔蛋白结合位点,但它们发现了2兄弟XK畸形突变没有血液学,神经肌肉或脑卒中的突变。然而,尽管它们具有McLeod表型,但突变的XK蛋白似乎很大。 [8]

同时,对MLS疾病的巨大变异性,2013年,2013年描述了一名70岁的希腊人类,舌头和面部的核心运动,下肢肌肉弱点,外周神经病变,肌肉磷酸磷酶(CPK),胰腺细胞增生和溶血在没有Kell RBC抗原的情况下具有额外因子IX缺乏。XK基因的3个外显子中突变的遗传检测揭示了外显子1(C.229DelC,P.LEU80FS)的先前未报告的血液纤维单碱基对帧缺失。 [9]

Bosman和De Franceschi也总结了一些非mcleod NA的研究,这些研究显示上述3波段的异常。 [10.11.]带3结构的变化不仅导致红细胞形状的改变,而且还可以改变阴离子传输特性和增加的年龄相关的自身免疫反应性,并且患有Na患者的抗带3抗体。在这种后一点阐述后,海螺腺细胞通常是老化的misshapen RBC,据报道也有3个异常。

脑带3变化也与神经元变性相关,并且一般与外锥瘤运动障碍和轴突神经病有关。

这些见解,虽然不完全了解,表明所有NA综合征的病理生理学涉及不同的基因异常,可以导致多系统膜缺陷。常见的紊乱表现为红细胞形状的畸形和诱发不同程度的中枢神经系统、神经肌肉和心脏功能障碍。有趣的是,在NA综合征中,某些加速衰老和对红细胞和神经组织的自身免疫损伤是充分认识棘皮细胞增多症和神经变性触发的关键。

考虑到描述的neuroacanthocytotic MLS和最近non-McLeod家庭没有典型的常染色体隐性基因NA NA缺陷并非由于特定chorein蛋白质异常,它仍然是非常重要的chorein扩大我们的知识,NA的蛋白质特别是与大多数情况下。舞蹈病通常发生在男人身上。Dobson-Stone认为CHAC或chorein基因位点在许多方面都是异常的,可以通过不产生基因产物或产生截断的非功能蛋白来诱导NA。 [12.]

然而,除了参与蛋白质贩运的情况下,该蛋白质如何导致畸形的红细胞和Na的神经病理学和临床迹象阵列尚不清楚。在没有丙二醇滴虫的情况下,在红细胞中的Chorein缺乏描述了患者。 [13.]进一步混淆了该问题,纳米患者已经描述了红外霉菌4.1R蛋白的问题。该蛋白质不同于编译,并且对于维持膜的红细胞形状和机械性能,例如可变形性和稳定性,必不可少。

NA和MLS中的许多问题仍未得到解决,并不是最重要的是为什么这2个疾病存在如此相似的综合征,尽管表现出明显的遗传缺陷。为什么NA​​和MLS的遗传缺陷诱发血液学,心脏病和神经系统异常也不清楚。在MLS,Walker和Danek注意到不同的Kell突变可能对Kell基因产物产生不同的影响,因此可以考虑MLS患者的可变表型。实际上,这种可变突变现象可以解释常染色体基因Na综合征(非MLS)中的不同的临床介绍。 [14.]

2011年,De Franceschi等 [15.]公布了一份报告,指出NA患者的红细胞膜变化是改变的林敏激酶(LYN)活性的结果,其参与在RBC膜上的调节带3功能。 [16.]

2012年,De Franceschi等 [17.]超出了林恩识别和NA棘细胞起源归因于一个非常受限制的组牵一发而动全身的激酶,包括林恩和ABL1 ABL2, AURKA, CDK5, EPHB2, EPHB4,菲英岛,MAP4K2, MAPK14, PDPK1, RPS6KA3, TGFBR1, TTN,调节ρ小GTPase-mediated信号,细胞骨架网络,红细胞生成,和神经发生。作者认为,这个网络可能代表了一个共享的激酶调控簇,其改变最有可能参与了NA特征的异常红细胞的生成。他们还认为这些激酶可能是MLS中棘细胞产生的原因。

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流行病学

频率

美国

在临近和非通用的英语和波多黎各·血统中描述了NA综合征。

国际的

NA综合征在美国、中国、日本、马来西亚、南非黑人、墨西哥、巴西、英国、西班牙、葡萄牙、澳大利亚、印度、意大利、智利、德国、土耳其、斯堪的纳维亚、法裔加拿大、法国和泰国都有描述 [18.]人口。

MLS已经在多个国家和种族中被描述过,2013年首次有一位中国患者被描述为MLS [19.]和来自印度的第一个患者(一个家庭)首先用2011年进行了这种疾病。 [20.]

死亡率/发病率

NA综合征通常是致命的。

由于运动障碍引起的吞咽损伤,常见死因是患有肺炎。

其他死亡原因包括心肌病并发症和抑郁症或精神病导致的自杀。

发病率与进步运动障碍和肌肉浪费有关。

这些神经综合征中的许多营养不良是非常常见的。

虽然刺激素常在外周血涂片上壮观地注意到(接近50%的患者),但它通常与溶血性贫血或其他危及生命的血液学问题无关。然而,已经描述了溶血,这可以具有显着的发病率。

种族

所有种族都已经描述了NA综合征。

总的来说,NA综合征在男性中更常见(部分是由于McLeod综合征类型,这是x连锁的,因此几乎只在男性中发现)。

假定的常染色体隐性Na在雄性中更常见,雄性与女性比值高达70:30。

年龄

成人型NA综合征通常在中生(20-50岁)中开始。然而,他们也据报道,在童年时出现。

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