paraneoplastic自主神经病变

更新时间:2019年10月16日
  • 作者:Stacy e Dixon,MD,博士;首席编辑:Tarakad S Ramachandran,MBB,MBA,MPH,FAAN,FACP,FAHA,FRCP,FRCPC,FRS,LRCP,MRCP,MRCS更多的...
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概述

背景

自身免疫性肺状体自主神经病变是一种罕见的偏静脉神经综合症(PNS),其表现为在交感神经和/或副交感神经系统功能中的干扰。最常见的是,癌症患者的自主主义问题可归因于卧床休息,神经毒性化疗,高剂量镇痛药和营养不良。然而,在患有自主神经系统功能障碍的迹象或症状的所有癌症患者中应考虑静脉内塑性自主神经病变。患者可能在任何时候相对于癌症的诊断产生自主紊乱。自主主义问题可以在癌症诊断之前,然后需要高水平的怀疑来鉴定潜在的肿瘤。

国际专家组成立了2004年的诊断标准,分为疑似平原神经综合征的患者进入“明确”和“可能的”类别。 1这些标准基于是否存在癌症、是否存在具有良好特征的副肿瘤(肿瘤神经)抗体以及临床综合征的类型。

临床综合征分为古典和非古典类别。 1

经典的肺状骨质神经综合症包括:

  • 脑髓炎
  • 肢体脑炎
  • 亚急性小脑变性
  • Opsoclonus-myoclonus
  • 亚急性感觉神经病
  • 慢性胃肠道伪梗阻
  • 兰伯特-伊顿肌无力综合征
  • Dermatomyositis.

最常见的非经典副肿瘤神经综合征包括:

  • 脑干脑炎
  • 视神经炎
  • 癌症或黑色素瘤相关视网膜病变
  • 僵硬的人综合征
  • 坏死性myelphathy
  • 运动神经元疾病
  • 急性感觉运动神经病(即格林-巴利综合征或臂神经炎)
  • 亚急性/慢性传感器神经病
  • 与ParapRoteinemia或血管炎相关的神经病
  • 自主神经病
  • myasthenia gravis.
  • 获得神经肌炎
  • 急性坏死性肌病

具有明确PNS的患者包括以下人员:

  • 这是一种典型的综合征和癌症,在神经系统疾病诊断后5年内发生,无论是否存在副肿瘤抗体,

  • 一种非经典综合征,在癌症治疗后客观上改善或消退,但该综合征不易自行缓解,

  • 伴随副肿瘤抗体(特征明确或不明确)的非经典综合征和神经系统疾病诊断后5年内发生的癌症,或

  • 具有良好表征的静脉抗体抗体(即,抗HU,抗助,抗RI,抗钙磷血清,抗CV2,抗MA2)和NO癌症的神经系统综合征(古典或不)。

可能的PNS患者包括以下人员:

  • 没有垂体抗体抗体的古典综合征,没有癌症,但具有高风险,以具有潜在的肿瘤(例如,吸烟历史),

  • 没有癌症的神经系统综合征(古典与否),但具有部分特征的肺状栓塞抗体,或

  • 非经典神经系统综合征,无副肿瘤抗体,在神经系统综合征发生后2年内出现癌症。

与自主神经功能障碍相关的主要副肿瘤综合征包括副肿瘤自身免疫性自主神经节病(AAG)、副肿瘤感觉神经病变和神经病变、副肿瘤脑脊髓神经病变和Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)。除了自主神经紊乱外,每一种疾病都可能有其他明显的症状和发现。

下一个:

病理生理学

人们早就知道,小细胞肺癌患者 2用增加的频率开发神经征征和症状 3.;然而,许多癌症包括其他肺肿瘤 4,胸腺瘤,霍奇金病 5,其他淋巴瘤 6,睾丸,卵巢和乳腺癌也可以引起寄生神经综合征。 7

究竟如何癌症导致寄生神经症状的结果不完全理解。这些综合征的发展不是由于直接肿瘤侵袭。导致自身免疫导致的癌细胞的表达似乎是机制。经典的偏生剂抗体涉及细胞内抗原 8并且可能不会直接致病。被动转移实验一般都是不成功的。然而,针对暴露的抗原的抗体,即神经节乙酰胆碱受体和电压门控钙和钾通道,显得更直接致病。利用这些抗体类型,几种被动转移实验呈阳性,确认抗体直接致病作用。

对于这些细胞外暴露的膜蛋白的自身抗体通常不会发生没有潜在的恶性肿瘤。仍然应进行对恶性肿瘤的搜索,但这些条件可能通过特发性自身免疫过程发生。

已经描述了许多抗骨髓抗体迄今描述的,并且每年描述新的抗体。有时,在单个患者中发现了超过1种类型的抗体,并且相同类型的抗体可能与其他患者的综合征有关。 9它还完全可能缺乏可识别的自身抗体但具有已知表达与神经元结构类似的表位(例如小细胞肺癌)的肿瘤的患者可能患有尚未鉴定的抗体引起的榫隆自主功能障碍。

当这种自身免疫过程导致自主神经系统损坏充分损坏时,可能会发生自主功能障碍。有限的数据可用于PREGANGLIONIC神经元或中枢自主途径的免疫发作。典型的病理变化包括淋巴细胞浸润 10.和血管袖口;如下面的图像中所示的抗HU脑脊髓病虫病。抗骨髓抗体可以发生对自主神经元和神经元神经元的类似攻击。

多种的自主神经病变。中央Nervo. 多种的自主神经病变。自主神经衰竭患者的中枢神经系统切片,肺燕麦细胞癌,和抗hu抗体的滴度阳性的苏木精和伊红(H&E)染色。(a)下橄榄,显示一簇单核细胞(箭头);(b)海马显示血管周围单核细胞浸润(箭头);(c)中脑切片,显示血管被单核细胞浸润;(d)胸脊髓腹角显示退化的运动神经元周围有成群的单核细胞(箭头)。放大条显示100mm。b中的横条也适用于a, d中的横条也适用于c。

涉及平原自主功能障碍的最佳理解综合症是副植物自身免疫性神经神经治疗(AAG),平原性感性神经病变和/或神经病,平原脑病,和Lambert-eaton Myasthenic综合症

抗神经节乙酰胆碱受体抗体

这些针对交感神经节和副交感神经节上表达的含有α3亚单位的受体中烟碱乙酰胆碱的抗体导致副肿瘤性AAG。 11.神经节乙酰胆碱受体抗体不与肌肉乙酰胆碱受体结合,也不知道是否会引起肌肉乙酰胆碱受体重症肌无力(mg)。这些抗结神经阴性乙酰胆碱受体抗体可能直接致病性并且具有相关的临床影片,其通常具有自主性故障的特征。只有约20%的患者似乎是原产地的副植物 12.,与小细胞肺癌,胸腺瘤,膀胱癌和直肠癌有关 13.;许多剩下的病例似乎是发布的相似之处Gullian-Barre综合征.据报道,一种与肌肉乙酰胆碱受体的抗体共存的静脉塑料AAG的情况。 14.

抗HU.

抗HU抗体(也称为抗骨髓核抗体1型[Anna-1]) 2与自主神经功能障碍第二相关;通常在小细胞肺癌中出现。这些抗体也可以在非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和胃肠道、前列腺、乳腺、膀胱、肾脏、胰腺、睾丸和卵巢的恶性疾病中看到。 15.13.16.自身免疫反应涉及HU抗原,一种富含Au的3'-未转学的M-RNA序列,其由许多小细胞肺癌细胞和所有神经元表达。

抗Hu肿瘤神经元抗原的抗体几乎可以影响中枢神经系统(CNS)或周围神经系统的任何部分。 17.抗HU抗体最常与平原感觉神经病有关,其涉及破坏原发性感觉神经元。 18.当存在抗HU时,大约25%的患者有某种形式的饮用组阴性,最常见的胃肠道表现。 19.这种抗体在诊断上是有用的,但体液免疫在导致神经变性中的确切作用仍不确定。

抗NMDA受体

最近发现的一种NMDA受体抗体被发现与精神病、癫痫和自主神经不稳定有关。在一系列病例中,它被发现是4%的脑炎病例的原因。 20在94%的病例中发现抗体在脑脊液(CSF)中。 21在一个案例系列中,发现55%的患者具有含有NMDA受体的神经组织的畸胎瘤。 22典型的肿瘤是卵巢畸胎瘤;然而,睾丸生殖细胞肿瘤、神经母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤也有报道。 21有证据表明,NMDA受体抗体脑炎可能导致中枢介导的窦房结失调,包括心脏骤停。 2324

反vgcc.

在Lambert-eaton Myasthenic综合征(LEMS)中,存在针对P / Q型电压门控钙通道(VGCC)的抗体。这些抗体导致神经肌肉结处的突触前钙释放受损,导致主要肌肉无力。这些抗体不仅阻塞了神经肌肉结的电压门控钙通道,而且在副交感神经和交感神经终端中阻断它们,从而产生自主语不足和自主主义症状。该综合征与恶性肿瘤有关,50-60%的时间,通常小细胞肺癌,也是非小细胞肺癌,恶性胸腺瘤,淋巴瘤,白血病和乳腺癌,前列腺,喉和胆囊癌。. 15.2519.LEMS的自主神经功能障碍通常是轻微的。

其他平原抗体

塌陷蛋白反应介质蛋白(CRMP-5),又称CV-2,是另一种副肿瘤抗体,在33%的病例中与自主神经功能障碍有关。 19.CRMP-5最常见于小细胞肺癌。Purkinje细胞抗体-2(PCA-2)经常导致小脑变性,但也可以与自主失败相关。 26抗突触素抗体可能与肺癌和胃肠道肌丛紊乱有关。 27电压门控钾通道(VGKC)抗体 28据报道,在33%的病例中引起自主失败。VGKC抗体与神经内分泌肿瘤有关,包括小细胞肺癌,视网膜母细胞瘤,少曲调术,黑素瘤,leiomyosarcoma和血液学恶性肿瘤。 29.存在与具有胸腺瘤或小细胞肺癌的自主神经功能障碍观察到的收缩蛋白2(CACPR2)相关的VGKC抗体复合物。 30

胃运动障碍性副肿瘤性疾病通常可通过抗Yo、抗Hu、抗神经节乙酰胆碱受体、CRMP-5、抗VGCC、抗VGKC、GAD65、胰岛细胞抗原512(IA-2)、胃壁细胞、肌纹状体、甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白自身抗体等抗体发现。 31.一个病例报告文件记录患有功能性结肠梗阻的患者,最终由与胸腺瘤相关的ParaneOplastic眼神期症。 32

僵硬的人综合征,据据报道,当由肺状床紊乱(约5%的病例)引起的,据据报道,与抗GAD65,AMphiphysin抗体,抗RI(Anna-2抗体),抗Gephyrin,抗ICA 105和抗-17缔合-B-羟类脱氢酶4.相关肿瘤在乳腺,胸腺,肺癌和肾癌以及多种骨髓瘤中发现。 33

已发现刚性和肌阵挛(PUS)的渐进性脑脊髓炎(PUN)在20%与抗RI(Anna-2),抗Am​​phiphysin和抗GAD65相关的患者中具有偏生剂的原因。在66%的烫发患者中展出了自主症状如Pyrexia和脱节性。 33

抗YO,也称为Purkinje细胞抗体1(PCA-1)与乳腺,卵巢,输卵管或子宫癌有关。 9它靶向一种称为CDR2的细胞内抗原。典型表现为胃运动障碍。 15.

许多其他自身抗体也可能在Paraneoplastic Dysooromia中发挥作用,每年更多地发现。最近的实例包括突触蛋白,SOX,ZIC,抗AMPA和抗GABA,以及对肌醇1,4,5-三磷酸受体类型1(ITRP1)和二肽基肽酶样蛋白-6的抗体(DPP6,也称为DPPX)。 34353637

榫翼神经综合征的自身免疫似乎赋予了一定程度的抗肿瘤效果。类似于神经系统中所见的炎症也会影响肿瘤。

有几例Hu抗体发生在经典的副肿瘤症状中,在未发现潜在肿瘤的情况下自行消退。 38这可能是由于潜在的癌症的自发治愈,可能是由于榫隆抗体的抗肿瘤作用。

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下一个:

流行病学

频率

美国

在美国,癌症患者的双胍自主主义疾病的精确发病率尚不清楚,但目前的最佳估计是不到1%的固体肿瘤患者发育任何类型的PNS。

国际的

在英国,2000 - 2001年,一项国家筛查计划发现了63例副植物神经系统症状(不包括LEM)。 7

死亡率/发病率

严重的自主神经功能衰竭可导致发病率和死亡。然而,系统性癌症、抗癌治疗或其他周围神经系统和中枢神经系统损伤的突出症状可能会掩盖较轻微的自主神经紊乱。

比赛

没有数据表明,不同种族之间的频率或结果存在差异。

许多案例系列存在相互矛盾的证据表明女性较高的频率 739但其他人暗示男性较高的频率。

年龄

PNS可以在任何年龄发生,许多案例系列在第六次记录了发起的中位数 7或第七十年。抗NMDA受体抗体倾向于影响20多岁时中位数的较年轻患者。 22

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