中风溶栓治疗

更新:5月05,2021
  • 作者:Jeffrey L Saver, MD, FAHA, FAAN;主编:Helmi L Lutsep医学博士更多的...
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缺血性卒中和神经系统赤字

溶栓抑制脑血流量在一些急性患者中缺血性中风并可能导致改善或解决神经系统缺陷。

溶栓治疗是精确的,为急性脑缺血患者进行了实质性的好处。中风溶栓的证据包括21种完成的随机对照临床试验,注册了7152名患者,使用各种药剂,剂量,时间窗和静脉内或动脉内给药方式。 [12]来自这些试验的数据是一致支持以下结论:

  • 脑循环剂量在缺血性卒中发作的前3小时内的静脉内纤维溶解剂疗法为几乎所有患者提供了大量的净效益,潜在禁用缺陷。

  • 当应用于所有有潜在致残缺陷的患者时,3-4.5小时内脑循环剂量静脉溶栓治疗可提供中等净效益。

  • 梗塞核心的MRI(已经不可逆转的受伤组织)和PENUMBRA(风险仍然是可执行的组织)可能会增加裂解疗法的治疗产量,特别是在3至9小时的窗口中。

  • 3至6小时窗口中动脉内纤维蛋白溶解疗法在适用于所有患者的所有患者中提供适度的净效益,潜在禁用缺陷和大型动脉脑血栓形成闭塞。

下一个:

临床试验

静脉溶栓治疗在中风发作后的前3小时首次证明是在1995年完成的2阶段3阶段第3阶段患者和中风(NINDS)组织纤溶酶原激活剂(TPA)试验中有益。 [3.]

nds试验1和nds试验2一起随机分配624名受试者在卒中发作3小时内接受0.9 mg/kg静脉注射tPA或安慰剂发现,在治疗后3小时内患有TPA治疗的患者在治疗后3个月内具有最小或无残疾的功能独立性的基本更好的机会。患者的比例或没有残疾的比例从安慰剂的38%增加到TPA的38%至50%,绝对改善12%。治疗1例患者具有正常或接近正常结果所需的数量为8,并且治疗1例患者需要改善的结果是3.1。 [4.]与TPA相关的脑出血引起的患者中的1%患者最终结果造成严重恶化。 [5.]总体而言,对于在前3小时内治疗的每100名患者,32例具有更好的结果,结果较差了。

NINDS试验的独立再分析证明了有利于TPA的稳健治疗效果。 [6.]另外四阶段3 IV TPA试验,ECASS 1,Ecass 2,Atlantis A和Atlantis B,在3小时内窗口中注册了患者的小亚群。在这些试验中观察到的3小时内的裂变治疗的益处程度与2例中发现的效果相协调一致。 [7.8.]1996年美国食品和药物管理局(FDA)批准了TPA对急性缺血中风的使用,并于1996年批准,随后由加拿大,欧洲,南美和亚洲的监管机构。

随机临床试验的良好结果通常在检查静脉tPA在常规临床实践中的使用的4期研究中得到重复。 [9.10.11.]这些研究表明,在制定急性卒中治疗的制度承诺,可以实现与原始NINDS TPA试验类似的有利结果和症状性出血(见并发症)的率类似于原始NINDS TPA试验的速度。最大的实际临床实践研究评估了23,942名患者在超过25个国家的650个中心治疗,并发现了与Ninds TPA试验类似的并发症和有利的结果。 [11.]这些发现表明,TPA在临床实践中与临床实践中的临床实践有效,因为临床试验遵循临床试验时。

丢失的是急性脑缺血中的大脑。在典型的中脑动脉缺血性脑卒中,每分钟损失200万神经细胞,其中尚未实现再灌注。 [12.]汇总分析所有3670名患者入学的第8项静脉内TPA试验提供了清晰,令人信服的溶栓治疗效益的澄清和令人信服的证据。 [7.13.]在发病的前90分钟内治疗将优异结果的几率增加2.6倍,在91-至180分钟的窗口中,在1.6倍,在181至270分钟的窗口中,持续1.3倍,治疗在271至360分钟的窗口中没有以统计上显着的方式改善结果。TPA越早给予患者,益处越大。每10分钟延迟治疗,每百人治疗的患者均有较少。 [14.]

欧洲急性卒中合作研究3 (ECASS 3)试验证实或否定了初步试验的结果,初步试验表明静脉tPA治疗在3- 4.5小时窗期有益。在ECASS中,3821例患者随机分为静脉注射tPA或安慰剂。tPA组主要症状出血发生率为2.4%,安慰剂组为0.2%,死亡率没有增加。接受tPA治疗的患者在治疗后3个月有更好的机会获得功能独立,有轻微或无残疾。轻度或无残疾患者的比例从安慰剂组的45%增加到tPA组的52%,绝对改善了7%。再治疗1例患者达到正常或接近正常结果的人数为14,再治疗1例患者达到改善结果的人数为8。总的来说,在3- 4.5小时窗期内每100例患者中,16例预后较好,3例预后较差。 [2]

在3至4.5小时窗口中汇集和eCass 3试验的有利结果已在大型4研究中复制,检查静脉内TPA在常规临床实践中的使用。在中风(坐标)前瞻性注册处的国际安全实施确定了2376名患者在350多个国家的350个中心定期练习,从25多个国家的650个中心进行了定期练习。并发症和有利结果的率类似于eCass 3.这些发现证实了TPA在临床实践中有效,因为遵循包含和排除指南的3至4.5小时窗口中的临床试验中有效。 [15.]

2009年5月,2013年3月,美国心脏协会/美国中风协会(AHA / ASA)对急性卒中后的重组TPA(RTPA)施用的指导方针被修订,以将治疗窗口从3小时膨胀至4.5小时为更多患者提供从这种有效治疗中获得受益的机会。 [16.15.17.18.19.]这尚未获得FDA批准。

Kim et al的一项研究看着静脉治疗患者的静脉治疗治疗效益的速度,因为急性缺血性脑卒中的患者增长。发病后20至270分钟之间,对家庭排放的下降的步伐是温和的非线性,尽管在前60分钟内治疗的患者,放电的差异和排出的自由度和免于残疾的自由度最佳。独立的救护和争论的死亡率都有线性的下降速度。 [20.]

应在3小时内携带rtpa治疗的患者在2007年的2007年指南中建议进行治疗。 [21.]虽然rtPA治疗的时间窗口较长,但评估和开始治疗的延迟应该避免,因为早期治疗改善的机会更大。rtPA应合格可以治疗的患者在卒中后3 - 4.5小时的时间(类我推荐,证据等级B),合格标准治疗急性中风后的3 - 4.5小时治疗类似于那些在更早的时间,与下列任何一个附加排除标准:

  • 患者超过80年

  • 所有口服抗凝药物的患者均排除在外,不论国际标准化比率(INR)如何

  • 基线国家卫生学院患者卒中量表得分> 25

  • 既往有中风和糖尿病病史的患者

2014年在美国中风协会(ASA)国际笔画会议(ISC)上提出的2014年荟萃分析,发现无论患者年龄或中风严重程度如何,对缺血性卒中的溶栓治疗显着改善了结果。 [22.]

在临床选定的患者中进行的其他纤溶药物静脉试验与tPA试验结果一致,但尚未确定另一种被证实的药物。三项链激酶试验主要纳入4.5- 6小时窗期(tPA无效的时间段)的患者,并测试了高剂量的溶酶剂。这些试验没有发现大剂量晚期静脉溶解疗法的净效益。先导试验Tenecteplase.提示tPA的潜在安全性和效益比大于或等于tPA。 [23.]

由Logallo等开展的一项3期研究包括1100名缺血性中风患者,他们在症状出现4.5小时内随机分配替尼普酶(0.4 mg/kg bolus)或阿替普酶(0.9 mg/kg infusion)。研究发现,替替普酶组354例(64%)患者和阿替普酶组345例(63%)患者获得了良好的功能预后(修改Rankin Scale评分0-1,3个月)。该研究得出的结论是,替尼替普酶并不优于阿替普酶,其安全性与阿替普酶相似,需要进一步研究以确定其对严重脑卒中患者的有效性。 [24.]

静脉溶栓试验的综合结果显示了一个清晰和一致的模式。卒中症状出现后3小时内给予中剂量静脉溶栓治疗的患者可从治疗中获益,尽管症状性出血的发生率略有增加。在3- 4.5小时窗口期治疗的患者表现出适度但仍有临床价值的治疗效果。发病4.5小时后,没有证据表明治疗有净效益。目前美国和国际共识指南相应地建议,在卒中发生后3小时内开始静脉溶栓治疗,这是最完善的治疗时间框架。 [21.25.]

一项研究旨在评估溶栓试剂Desmoteplase,纤维蛋白依赖性纤溶酶原激活剂的安全性和功效,在主要脑动脉闭塞或高级狭窄患者症状后给出3小时和9小时。该研究得出结论,使用去莫替普利酶的治疗并未引起安全问题,并且当给予患有缺血性卒中的患者时没有改善功能性结果,并且在症状发作超过3小时超过3小时的主要脑动脉闭塞时。 [26.27.]

对美国国家登记处的超过23,000名TPA治疗患者进行了大量的研究证实,与治疗患者的患者患者患者患者的患者患者没有增加的出血风险增加(<1.8)。 [28.]

几相2和一期试验使用多峰CT或MRI来鉴定选择3至9小时的后期患者,该患者仍然可享受大量可挽救的组织,并且可能从晚期静脉治疗中受益。 [29.23.]这一战略似乎高度承诺,但尚未通过明确的积极阶段进行验证。

在XXIII欧洲中风会议(ESC)上提出的一项研究发现,使用计算机断层扫描(CT)观察大脑中死组织量也可以是谁将受益于溶栓的预测因素。进一步的研究是评估CT是否比基于在制作治疗决策时的时间的计算比计算更强的预测因子。 [30.31.]

还研究了动脉内(IA)溶栓作为急性缺血性卒中的治疗方法。与静脉治疗相比,IA治疗提供了几种优点,包括较高浓度的裂解剂,延长凝块靶标,较低的全身暴露于药物和更高的再生率。缺点包括在潜在受伤血管内启动治疗,仅在专业中心的可用性,以及机械操作所需的额外时间。

在1999年报道的Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II (PROACT II) 3期研究中,180名受试者在卒中发生6小时内随机接受9mg动脉内尿激酶(pro-UK)和肝素或单独静脉注射肝素。所有受试者均有记录的大脑中动脉闭塞。亲英国组的再通率明显高于对照组。此外,在预先设定的主要试验终点,卒中后90天,接受亲英治疗的受试者的功能结果有显著改善。 [32.]

虽然前英国群体的症状率更大,但2个治疗武器的总体死亡率相等。这个单一的阳性3阶段试验并没有足够的证据来获得FDA批准,而Pro-UK不可用于美国治疗。然而,大型案例系列的报道表明,使用其他纤维蛋白溶解剂(例如,TPA,尿激酶,重试酶)的IA治疗的结果通常近似,在PROACT II试验中使用Pro-UK实现。

最近,大脑中动脉栓塞局部纤溶干预试验(MELT)调查了114名受试者发病6小时后的动脉内尿激酶。良好的功能结果显示了良好的趋势,良好的功能结果显示了实质性的好处。因此,动脉内纤溶治疗通常作为一种超适应症治疗,用于三级中心的卒中在前循环发病6小时内和后循环发病12-24小时内。 [33.]

在初步试验中研究的其他有前途的溶栓策略包括:

  • 组合静脉内和动脉内溶栓,汇集了IV的启动速度和IA的较高的再生率 [34.]

  • 组合IV和/或IA溶栓与血管内机械凝块检索或抽吸,加入机械装置的能力处理大型近端凝块负担,裂解液体早期(IV裂解)引发治疗或在远端动脉中清理较小的咬合机械攻击(IA裂解)可访问 [35.]

  • 超声增强溶栓,使用高频超声通过增加药物分子渗透到血栓中来加速酶溶纤维蛋白 [36.]

Alonso de Lecinana等人的前瞻性观察研究表明,在患有大容器闭塞中风的患者中,由于合并症,静脉内溶栓是禁忌的,主要机械血栓切除术是一种安全的替代品。该研究涉及131名患有大容器闭塞的患者,在症状发作的4.5小时内进行治疗,其中21例接受初级机械血液切除术和110名没有接受静脉溶栓的禁忌症的禁忌患者。后期五十三名患者随后接受机械血栓切除术,因为闭塞持续存在。初级机械血栓切除术中没有患者患有症状颅内出血,与6%(三名患者)相比静脉溶栓加上静脉血栓形成术。两组的死亡率分别为14%(3名患者)和4%(2名患者)。 [37.]

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溶栓的指导方针

美国心脏协会/美国中风协会

美国心脏协会/美国中风协会(AHA / ASA)纳入3小时内的RT-PA给予纳入指南如下 [7.]

  • 缺血中风的诊断导致可测量的神经系统缺损

  • 神经系统迹象未自发清除

  • 神经系统症状不是轻微和孤立的

  • 症状并没有暗示蛛网膜下腔出血

  • 在开始治疗前不到3小时的症状发作

  • 过去3个月没有头部创伤或事先卒中

  • 在前3个月内没有MI

  • 前21天内没有gi / gu出血

  • 在先前的7天内,在非印象地点中没有动脉刺穿

  • 事先14天内没有主要手术

  • 没有先前颅内流血的历史

  • 收缩压低于185毫米Hg,舒张压下110 mm Hg以下

  • 没有急性创伤或出血的证据

  • 未服用口服抗凝剂,或如果服用,INR低于1.7

  • 如果在48小时内服用肝素,则正常活化的凝血酶原时间(APT)

  • 血小板数量超过100,000 /μl

  • 血糖大于50mg / dl(2.7mmol)

  • 没有扣押的剩余后期损伤

  • 计算机断层扫描(CT)扫描没有显示多窝梗塞的证据(三分之一半球上的下支密度)

  • 患者和家庭了解潜在的风险和疗效

2009年5月,再次在2013年3月,急性卒中后的rT-PA的AHA / ASA指南被修订,以扩大3小时至4.5小时的治疗窗口,以提供更多患者获得受益的机会这种有效的治疗。 [4.8.9.]符合条件的患者应尽快接受RTPA治疗,理想情况下,在医院到来的60分钟内。IV纤维蛋白溶解可以在快速改善症状,轻度冲程缺陷,过去3个月内的主要手术和最近的心肌梗死中进行患者纤维蛋白溶解;应权衡风险免受福利。 [19.]

在急性中风3至4.5小时内治疗的资格标准与早期治疗中的治疗相似,其中任何一个额外的排除标准:

  • 患者超过80年

  • 无论国际归一化比率(INR)如何,都会排除服用口腔抗凝血剂的患者

  • 基线国家卫生学院患者卒中量表(NIHSS)得分> 25

  • 患有卒中史和糖尿病的患者

  • 患有缺血性损伤的成像证据的患者超过三分之一的中药动脉(MCA)领土 [19.]

AHA/ASA发表于2015年的一份科学声明,“急性缺血性卒中静脉注射阿替普酶纳入和排除标准的科学依据”,包含了进一步阐明急性缺血性卒中患者rtPA(阿替普酶)治疗合格标准的建议。这些建议包括但不限于以下内容 [38.]

  • 对于其他18岁或以上的惯例符合条件的患者,静脉内普集酶给药3小时内的3小时内的患者同样建议,超过80岁及80岁以上的患者
  • 对于严重的脑卒中症状,在缺血性脑卒中症状出现后3小时内静脉注射阿替普酶
  • 对于轻度但致残性脑卒中症状的患者,在缺血性脑卒中症状出现后3小时内静脉注射阿替普酶
  • 建议年龄在80岁以下、无糖尿病史、既往无卒中史、NIHSS评分低于25、未服用任何口服抗凝药物的患者在3- 4.5小时时间窗内静脉注射阿替普酶治疗。没有影像学证据表明大脑中动脉有超过三分之一的缺血性损伤
  • 静脉内的半胱酶治疗对于存在中度至严重缺血性卒中的患者是合理的,并且表现出早期改善,但在审查员的判断中仍然持续受损和潜在残疾
  • 符合标准资格标准的符合条件患者的静脉内普拉酶最后与静脉内普拉酶进行治疗的时间较近的时间。
  • 建议在CT扫描中的早期缺血变化(EICS)的设置中建议静脉内普酶给药,以温和至中等程度(坦率低位超出)
  • 对于CT扫描的EICs,不建议对CT脑成像显示广泛区域明显低密度的患者静脉注射阿替普酶
  • 根据通常的合格标准,静脉注射阿替普酶治疗急性缺血性卒中并发症的心脏或脑血管造影是合理的
  • 建议静脉内普雷酶用于患者在中风之前服用抗血小板药物单疗法,证据表明,Alteplase的效果超过了可能的症状性脑出血风险(SICH)的缺乏风险

欧洲卒中组织

欧洲卒中组织(ESO)公布了急性缺血性卒中患者静脉溶栓的指南。 [39.40.]该建议包括以下内容:

  • ESO强烈建议在卒中4.5小时内与Alteplase(0.9mg / kg)静脉溶栓,在4.5-9小时内,在非对比度CT和CT灌注之间的急性缺血性病变的可见性中毫无匹配的患者中扩散加权和灌注加权MRI。
  • 在患者急性缺血性卒中持续时间不到4.5小时,ESO确实如此不是推荐溶栓后24小时内的任何抗血栓处理。
  • ESO确实促进急性缺血性卒中患者溶栓分析,持续40岁以上的持续时间,持续时间超过80岁和脆弱;谁对成像,致残抚摸或改善卒中症状但仍然致残的卒中;谁具有高血压,高血糖水平或糖尿病;和/或接受双抗血小板治疗的人。
  • ESO推荐idarucizumab用于服用达比加群而发生中风的患者不是建议使用Andexanet Alfa在服用因子XA抑制剂的患者中。如果患者服用维生素K拮抗剂,如果国际归一化比率≤1.7,则可以进行溶栓愈合。
  • ESO做了不是推荐一个小中风患者的溶栓显然有高血压(血压必须降至< 185毫米汞柱的收缩压或< 110 mm Hg舒张压),那些大量的先前报道microbleeds(> 10),和/或有急性冠脉综合征的患者在过去的7天。
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溶栓的益处和风险

溶栓的主要益处是通过再灌注威胁组织的救生来改善最终功能结果。主要风险是脑出血。

在静脉溶栓治疗中,约6%的患者出现早期恶化的脑出血, [3.11.]这些患者中的一半是最终结果的结果。 [5.]随着动脉内溶栓,约10%的患者具有重大早期出血,但其中许多发生在已经令人梗塞的田地中,并且没有明确改变最终结果。溶栓的其他少常见并发症包括全身出血,血管后期和过敏反应。 [7.]

图1是视觉决策助理,描绘静脉内溶栓治疗的益处和风险在中风发作后3小时内提供给患者。总体而言,每100名患者治疗,32名患者将有一个更好的,3个将导致较差的全局残疾结果导致治疗。

视觉决策辅助,帮助患者和家属 视觉决策援助帮助患者和家庭评估发病前3小时内的溶栓治疗的益处和风险。在创造性的公共场合使用的图像可用于归属许可证。
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跟进

进一步的住院病人护理

溶栓治疗开始后,将患者转移到重症监护病房、卒中病房或其他能够密切观察的病房。tPA术后24小时内不应给予抗血小板或抗凝治疗。

在TPA后24小时获得重复头CT扫描或MRI,以在启动抗血栓疗法之前排除无症状的出血性转化。应密切监测和控制血压。在卧床的前24小时后,可以发起身体,职业和语音治疗。

获得神经外科和血液学会诊。

转移

如果不可用CT或MRI,则应启动转移。然而,请记住,转移患者的时间可能超过3小时的时间窗口进行治疗。

并发症

脑出血

在NINDS试验中,治疗后24-36小时的次要症状和主要症状的速率(即,任何新的临床恶化)24-36小时,TPA与TPA的0.6%。

可以通过急性高血压,头痛,神经劣化和恶心或呕吐来信号。如果怀疑,则获得紧急头CT扫描并获得Pt,Aptt,血小板计数和纤维蛋白原。如果在CT扫描中存在ICH,则评估实验室研究和施用,如果需要,含6-8单位的冷冻胶纤维素和因子VIII,6-8个单位的血小板,和/或新鲜冷冻等离子体。也可以考虑使用重组因子VII,但携带诱导血栓形成事件的风险。

其他并发症可包括从静脉内线和静脉穿刺部位(高达30%的病例)和血管密肌渗透,尽管这是罕见的。

预后

TPA治疗后三个月,大约30%的患者是神经学前正常的或接近正常的患者;30%的人含有轻度至中度神经系统缺陷;20%具有中度至严重的神经缺陷;20%的死亡。

TPA治疗后三个月,大约50%的患者在日常生活活动中完全或几乎完全独立;15%适度依赖他人;15%完全依赖他人;20%的死亡。

患者教育

关于中风溶栓治疗的教育对中风危险因素的患者很重要,并且那些经历过瞬态缺血攻击或事先中风的人。

强调尽早抵达医院的重要性,以令治疗势在必行。急性缺血性卒中的4个主要警告迹象如下:

  • 突然弱点或身体一侧的麻木

  • 突然损失或变更愿景

  • 突然讲话难度或语言理解难度

  • 突然头晕或步态困难

患者应该得到指导,如果他们遇到任何这些症状,并且症状持续5分钟,他们应该立即拨打911或开车到最近的急诊部门(美国心脏协会指南)。

要获得优秀的患者教育资源,请访问medicinehealth大脑和神经系统中心.此外,请参阅EmedicineHealth的患者教育文章中风

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特别关注

特殊问题如下:

  • 将发病时间确定为第一次观察到症状的时间,而不是最后一次知道患者情况良好的时间

  • 不遵循FDA批准的包含/排除标准,用于卒中中TPA的溶栓治疗

  • 未能与患者和家庭讨论溶栓治疗的益处和风险,包括潜力,恶化神经学赤字,昏迷和死亡

  • 当患者无法授权治疗和不可用的合法授权代表,未能进行溶栓治疗

  • 静脉注射tPA后24小时内给予抗凝或抗血小板药物

  • 未能通知本地EMS系统的医院准备提供溶栓治疗,并在设施不能够治疗时,继续接受中风患者的直接救护路线。

  • 未能为候选人提供或施用TPA治疗可能是TPA相关的医疗事故诉讼最常见的原因。 [13.]

一项研究看,确定溶栓治疗的区域变异,并调查区域变异因患者人口统计学,区域因素和护理中风系统的要素来占地区变异的程度。该研究报告说,溶栓治疗存在大幅度的区域变异。 [41.42.]

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