背景
奶疾病构成罕见，复发，慢慢进行，传染性，全身性疾病，其特征在于发烧未知的起源，多甲肾小序和慢性腹泻。 [1]
其他表现包括皮肤和眼部受累（即葡萄膜炎，视网膜炎，视神经炎）;广义淋巴结病;据报道，发热，血液培养阴性心内膜炎可以与心脏栓塞中风复杂化;和含有纵隔淋巴结和中枢神经系统（CNS）的单次病变综合征（即痴呆，感官和电机缺陷，眼科病虫病，肌阵挛，卒中和下丘脑损伤，患有Dysouncia，情绪损害，内分泌病）。
报告的病例不到1000例，这些患者中不到一半（6-43%）有神经系统表现。这可能是低估，因为在某些情况下怀疑指数较低，而在另一些情况下难以做出诊断。
除了作为奶疾病的一般介绍之外，本文侧重于具有症状CNS参与（CNS-WD）的神经系统表现和诊断和治疗的诊断和治疗。 [2]
尽管大多数乳剂疾病病例缓慢进行过程，但CNS-WD可能具有令人兴奋的过程，并且在文献中报告了表现出的分离的CNS-WD病例。 [3.]及时诊断是必要的，因为非常有效的治疗方法很容易使用，通常可以快速限制CNS进展，甚至部分逆转CNS症状。如果不治疗，进展到死亡可能在中枢神经系统受累开始后1个月内发生。
病理生理学
历史的角度
1907年：奶头提出了一种新的独特临床综合征的“肠脂肪萎缩”的名称。 [4.]Whipple的案例报告提出了一项36岁的医疗传教士，其中复发逐渐变性的剧集历史为5年，随后对减肥，咳嗽，发烧，腹泻，低血压，腹部肿胀，增加的皮肤色素沉着和严重贫血。病理报告的标志是关节和主动脉瓣的泡沫巨噬细胞的标记渗透，肠粘膜和肠系膜淋巴结中的突出沉积物，这使得乳剂考虑这种情况，脂肪代谢的模糊不清，并提出名称肠道脂肪脂肪．奶头指出，淋巴结组织提取物和肠道肠道的提取物中发现了大量的特殊杆状细菌。
1923年:文献报道了第二例惠普尔病。
1947年：首次使用经口小肠活组织检查进行首次报告的尸检诊断。
1949年:布莱克-谢弗提出了诊断，证明了这种疾病的全身性，并提出了惠普尔病的感染性病因的怀疑。 [5.]
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他确定了定期的酸 - 席夫（PAS） - 最有可能代表从小肠和其他组织和流体样本分离的巨噬细胞内的巨噬细菌形式（例如，心包，内膜，淋巴结，Symovia，Lung，Bear从怀疑奶病患者中获得的脑膜炎。
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含有巨噬细胞的PAS阳性颗粒的存在不是病理诊断。艾滋病伴发感染患者的肠固有层细胞内鸟分枝杆菌复杂（MAC）感染可能充满含有巨噬细胞的PAS阳性颗粒，但细胞内的杆菌不耐酸。据报道，同时伴有惠普尔病和MAC。
1952年：Paulley首次报告了一例经组织学证实的Whipple病患者，其症状对氯霉素有反应。 [6.]在其他报告之后，有人成功尝试用延长疗程的抗生素（12个月或更长时间）治疗患者，特别是青霉素和链霉素的联合治疗，然后是甲氧苄啶磺胺甲恶唑（TMP-SMX）。
1961年：Yardley等人的电子显微镜（EM）研究通过在巨噬细胞细胞质的膜结合小泡内发现细菌体，为Whipple病的传染原因提供了更多证据。惠普尔病芽孢杆菌在EM上具有特征性的三板层外观。
1985年：Keinath等人的调查 [7.]88例Whipple病患者，其症状对抗生素有反应，复发率高(40%，31/88);许多复发发生在中枢神经系统，因此需要使用具有足够血脑屏障(BBB)外显率的抗生素。
1991-1992：Wilson等 [8.]据报道，乳头芽孢杆菌作为富含鸟嘌呤和胞嘧啶的革兰氏阳性细菌，并且可能是放线菌。他们使用了一种基因，其在细菌中编码16S核糖体RNA（RRNA），以表征来自患者的患者患者的枯草芽孢杆菌。
1992：Relman等 [9.]证实了Wilson等人的发现，并提出了该生物体的分类。Troperyma Whippelii，根据对特定16S rRNA基因序列的系统发育分析，一种以前未鉴定的生物是一种新的放线菌。
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雷尔曼使用聚合酶链反应（PCR）扩增了从5例惠普尔病患者组织中获得的16S rRNA基因的这一独特细菌1321碱基序列。10例其他情况的对照组患者不能获得。
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已经成功地使用了进一步的PCR研究以确认其他组织的全身累容（例如，心脏，玻璃体，外周血细胞，胸腔积液细胞）。
1997: Ramzan等人 [10]使用PCR来确认由口腔活检获得的小肠样本的组织学研究不确定的患者的Whipple病。16S rDNA引物的PCR研究T whippelii被证明是高度敏感的，具体的，可用于监测对治疗的反应和复发的可能性。前提研究表明，后病理组织学结果，临床结果和复发的可能性之间没有相关性。
1997年：Herbay等人的研究表明，大多数情况下，如果不是全部，乳头疾病的患者都有CNS受累，只有一些发展CNS-WD的临床和放射学证据;提出了脑脊液（CSF）的PCR分析作为疑似患者诊断评估的常规。
2000：Raoult等 [11]成功地培养T whippelii使用人成纤维细胞系(HEL)。他们完成了从一个由惠普尔病引起的心内膜炎患者的主动脉瓣中分离出来的7条通道。以下结果证实传代的菌株为T whippelii:分离株16S rRNA基因扩增序列与原株完全一致T whippelii;孤立的传输EM揭示了乳头杆菌的独特三叶鳞状外观;在细胞培养单层中的细胞内位置中鉴定了PAS阳性杆菌（不是酸速但克阳性）;小鼠产生的多克隆抗体可以检测患者切除的心脏瓣膜中的细菌。
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IgM抗体测试显示敏感性略低(9人中有7人)，但被证明更具有特异性(40名对照受试者中只有3人检测呈阳性)。在解释这些结果时需要注意:IgG和IgM抗体检测结果可能会被抽样效应所扭曲，因为来自惠普尔病患者的少量样本和相对较少的对照受试者，以及其他传染病种类有限，可能会低估IgM的交叉反应性。
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IgG抗体对来自对照主题的样品中的IgG抗体的高频表明，这种病原体是普遍存在的，偶尔引起疾病。这可能是由于宿主因子或毒力的差异或患者暴露于其他交叉反应微生物的结果。
2003年:两种不同的T whippelii菌株(Twist和TW08/27)。它揭示了一些有趣的特性，可以解释一些已经观察到的临床特征。T whippelii基因组编码约800个蛋白质编码基因。它缺乏关键的生物合成途径，并且具有降低的能量代谢能力。它具有一系列大表面蛋白质，一些与大量非码重复DNA相关，这似乎引发了频繁的基因组重排，可能导致细胞表面蛋白的不同亚群的表达。这可能是逃避主机防御的机制的基础。 [14]
宿主异常
乳头疾病患者报道了各种宿主异常。它们指向吞噬作用和体液和细胞免疫的异常细胞因子驱动的调节，并特别提示白细胞介素-12（IL-12）和γ干扰素的轴线缺陷。
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IL-12是一种促炎细胞因子，通过吞噬细胞快速产生，专业的抗原呈递细胞，如树突状细胞和皮肤朗格汉斯细胞和B细胞。
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IL-12生产由细胞内病原体，细菌，真菌，病毒或其吞噬症诱导的分解产品引发。
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它以T细胞依赖和非依赖的方式分泌。
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IL-12通过激活T细胞和自然杀伤细胞以及静止的外周单核细胞诱导γ干扰素的产生，从而增强吞噬功能的完成。
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IL-12还作为一种生长因子激活cd4和CD8淋巴细胞并抑制免疫球蛋白E (IgE)的产生。
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乳剂疾病的患者显示出在感染期间肠道血浆中的免疫球蛋白A（IgA）癌癌的数量减少，因为临床症状恶化;该号码与治疗恢复正常，与泡沫巨噬细胞的数量相反。泡沫巨噬细胞代表已经从事吞噬和吞噬作用的转化单核细胞T whippelii杆菌。泡沫状巨噬细胞的数量随着治疗而减少。
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Whipple病晚期的泡沫巨噬细胞的聚集是由从Whipple病患者中收集的单核细胞体外吞噬能力下降所支持的。
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已经基于这种功能的异常细胞因子相关调节，解释了乳剂疾病患者的巨噬细胞的体外吞噬能力。在乳头疾病患者中，在体外鉴定了单核细胞的IL-12分泌能力和随后γ干扰素的降低。这通过患有对抗生素的患者对复发性抗性的患者进行的案例报告得到了支持，随后用γ干扰素成功治疗。
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Whipple病患者的小肠固有层淋巴细胞数量增加，CD4与CD8比率降低，表达CD11b（补体受体3alpha链）的亚群减少。这代表了该疾病中遇到的另一种免疫异常，可以用IL-12和γ干扰素轴缺陷来解释。
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涉及IL-12轴和γ干扰素的特定分子缺陷已被认为是各种宿主异常的基础，这些异常导致了包括非结核分枝杆菌在内的细胞内病原体引起的慢性炎症条件的易感性增加，疫苗相关杆菌Calmette-Guérin(卡介苗)感染，沙门氏菌物种和一些病毒诱导的感染。
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这些病例中描述的突变涉及γ干扰素受体、IL-12受体beta1和IL-12 p40基因。 [15]
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尚未有报道试图识别和澄清任何特定的遗传缺陷，涉及Whipple病患者中已证实的il -12 - γ -干扰素轴功能缺陷。
人类仍然是疾病的唯一已知的宿主。没有证据存在人与人的传播，并且没有发生报告的爆发。在德国，特定调查结果提出了一种环境来源T whippelii污水和唾液中的DNA [16]和一些健康对照的空肠液。
最初的胃肠道（GI）参与论证了该网站是T whippelii以及可能通过淋巴管和血液直接或通过载体（如单核细胞）在体内传播。大脑最终代表了一个受欢迎的部位，但BBB被破坏的机制尚不清楚，也不明确，这支持了载体介导的传播理论。
Whipple病的临床表现是由细菌直接入侵还是由随后的炎症反应引起尚不清楚。
此时，无力成长T whippelii在无细胞的中，培养基培养可防止研究人员开发更好的测试程序（例如，选择更具体的抗原以进行更具体的血晶测试 [17]）和治疗（抗微生物易感性测试）和回答关于该病原体的重要问题（例如，是什么T whippelii一种共生的肠道生物或腐生生物[即生活在死水或污水中的有机物中并从其获得营养的生物]?不同菌株的致病性有什么不同?感染主要是通过胃肠道获得的吗?此外，剩下的两个科赫假设仍有待实现——在感染了惠普尔病隔离物的动物模型中发展惠普尔病，以及随后的分离T whippelii从动物身上。
惠氏锥虫的形态学
T whippelii有特定的形态。这个1- 2毫米棒的厚壁使它具有封装的外观，内层是PAS阳性。
奶病的阶段
Whipple病未经治疗的临床过程可分为以下3个阶段:
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非特异性:这个阶段包括不明确的移行性多关节痛、腹胀、低热、厌食和咳嗽。这个阶段可能会持续5年以上。
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腹部:这个阶段包括体重减轻、虚弱、慢性腹泻和腹痛。这个阶段可能持续10-20年。
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广义：这个阶段的特征是脂肪藻;恶棍;淋巴结病;超差异;和心血管，肺，神经系统和眼功能障碍。如果奶子疾病未被诊断出来并且仍未治疗，此阶段可能持续5年。
这个提出的分期的基础是对15例患者的有限回顾。本综述还显示，50%的患者在发病前症状持续5年以上。Whipple病未治疗的患者在关节痛发病后5年生存率为80%，但只有20%的患者在腹泻或腹痛发病后5年存活。
流行病学
频率
奶病是一种罕见的病情。没有报道任何发病率和患病率研究。
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在考虑这些研究时会遇到一些困难，例如缺乏目标人群、医学界的怀疑指数低、诊断方法不可用以及诊断标准的差异。
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没有报告的病例群表明目标人群。目前还不知道该生物体的具体自然栖息地，也不知道感染发生的具体机制。
多年来对文献进行了几次综合回顾，报告的病例数量大致如下:1983年300例;1996年800例;1998年有1000例。这可能代表怀疑指数的增加，新诊断技术的可用性和人口的增加。人们仍然认为这些数字低估了该病的发病频率。
死亡率/发病率
奶子疾病留下未经处理的是均匀致命的。
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少于5％的患者有迹象和症状，表明CNS参与疾病的临床发作，但据报道，大脑在大多数患者中代表最终靶器官。
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在1年后终止抗生素治疗终止的患者中，复发的发生率可能是非常高的（接近40％），但与PCR研究中的显着组织结果不相关（即，从临床症状所责任的器官衍生的组织）。阴性PCR患者导致抗生素课程完成时的显着组织具有非常低的复发率。
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在一些研究中，人类白细胞抗原（HLA）B27在惠普尔病患者中比在普通人群中更常见。
人口统计资料
报告的大多数病例起源于欧洲和北美，一些事先报告提到了白色，中年男子的奶粉疫苗的优势。仍然，报告病例的数量太低，无法揭示任何显着的种族易感性。
男女比例为6-8:1。
发病通常在中年（30-40岁）。文献报道的诊断年龄范围为3个月至81岁。
预后
WD留下未经处理的是均匀致命的。
在某些情况下，WD可能代表诊断上的困境。
对于具有高度怀疑指数的精明临床医生来说，治疗WD患者最终可能是一次非常有益的经历。及时的诊断和快速有效的治疗对于获得潜在的治愈至关重要。长疗程的抗生素（超过1年）具有良好的BBB外显率，并根据重要器官（对所遇到的症状负责）和脑脊液的PCR研究作出治疗决定，是成功治疗WD的关键。
在治疗时间少于1年的患者中，使用BBB外显率低的抗生素，或没有PCR研究来指导治疗决定，复发和潜在不可逆神经缺陷的可能性非常高(接近40%)。
