练习要点
糖尿病神经病变是糖尿病(DM)最常见的并发症，影响多达50%的1型和2型糖尿病患者。糖尿病周围神经病变是指在排除其他可能原因后，糖尿病患者出现周围神经功能障碍的症状或体征。 ［1，2，3.］在某些情况下，患者早在常规临床检查发现异常之前就出现症状。在所有治疗中，严格和稳定的血糖控制可能是减缓神经病变进展的最重要方法。 ［4］
糖尿病神经病变的体征和症状
在1型糖尿病中，远端多神经病变通常在慢性长期高血糖多年后出现症状，而在2型糖尿病中，它可能在已知血糖控制不良仅几年或甚至在诊断时就明显出现。症状包括:
-
感觉-消极的或积极的，弥漫的或局部性的;起病时通常不明显，在远端呈长袜和手套分布
-
运动-远端、近端或更多的局灶性无力，有时伴有感觉神经病变(感觉运动神经病变)
-
自主神经-可能涉及心血管、胃肠、泌尿生殖系统和汗腺的神经病变
体格检查应包括以下评估:
-
周围神经病变检查-粗轻触和针刺感;振动的感觉;深层肌腱反射;力量测试和肌肉萎缩;背足和胫骨后脉;皮肤的评估;Tinel测试;脑神经测验
-
自主神经病变试验。在专门的自主神经实验室对心血管、肾上腺素能和sudomomotion功能的客观评价;在此之前可进行床边筛查，以评估仰卧位和直立位的血压和心率，并测量窦性心律失常比率
糖尿病神经病变的两种分类系统是托马斯系统和对称对不对称系统。Thomas系统(修改后)如下:
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高血糖的神经病变
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广泛性对称性多发性神经病
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感觉神经病变
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感觉运动神经病变
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自主神经病变
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局灶性和多灶性神经病
-
合并慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病
远端对称感觉运动多发性神经病通常根据以下3个关键标准来定义:
-
患者必须患有广泛接受的糖尿病定义
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多发性神经病的严重程度应与糖尿病的病程和严重程度相称
-
感觉运动多发性神经病的其他原因必须排除
单纯自主性糖尿病神经病变是罕见的。
不对称神经病变包括以下几种:
-
腕正中神经病变(腕管综合征)
-
其他单肢或多肢单神经病变
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胸radiculoneuropathy
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腰骶神经根丛神经病
-
颈椎神经根丛神经病
糖尿病性多发性神经病通常分期如下:
-
NO -没有神经病
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N1a -有神经病变的体征但无症状
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N2a -症状性轻度糖尿病多发性神经病;感觉、运动或自主症状;病人能足跟行走
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N2b -重度症状性糖尿病多发性神经病;患者不能脚跟行走
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N3 -致残性糖尿病多发性神经病
看到临床表现更多细节。
糖尿病神经病变的诊断
可能有帮助的实验室测试包括:
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空腹血糖
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糖化血红蛋白
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全血细胞计数
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完整代谢面板(电解质和肝功能面板)
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维生素B-12和叶酸水平
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甲状腺功能检查
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红细胞沉降率
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c反应蛋白
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血清蛋白电泳与免疫固定电泳
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抗核抗体
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抗ssa和SSB抗体
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类风湿因子
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多种抗体
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快速血浆反应
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的遗传屏幕
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血液学筛查(贫血)
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顺序多重分析-7(肾功能和电解质失衡)/完全代谢组(CMP)
其他可考虑的诊断方法如下:
-
肌电图和神经传导速度测试
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电生理学的研究
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磁共振成像
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计算机断层扫描(包括单光子发射计算机断层扫描)
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核成像
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多普勒成像
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Microdialysis
-
心电描记法
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神经和皮肤活检(现在很少推荐用于临床目的)
看到检查更多细节。
糖尿病神经病变的处理
糖尿病神经病变管理的关键组成部分包括:
-
足部护理，包括定期随访、患者教育和适当的转诊
-
严格、稳定的血糖控制(对减缓神经病变进展最重要)
-
疼痛处理(如普瑞巴林，加巴喷丁，丙戊酸钠，右美沙芬，硫酸吗啡，曲马多，羟考酮，度洛西汀，外用辣椒素，透皮利多卡因)
-
糖尿病性胃轻瘫的治疗(如红霉素、西沙必利[在美国没有]、甲氧氯普胺、聚乙二醇3350、替加沙罗[目前仅在紧急情况下可用])
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实验性疗法包括醛糖还原酶抑制剂、α -硫辛酸、促动素和脊髓刺激剂。
自主神经功能障碍的治疗必须解决以下问题:
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勃起功能障碍
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直立性低血压
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味觉出汗
手术治疗可考虑如下:
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顽固性足部坏死或感染的积极清创或截肢
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顽固性胃轻瘫的空肠造瘘术
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阴茎假体植入治疗持续性阳痿的阴茎假体
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支撑，特殊的靴子，或者，在某些情况下，夏科足手术
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糖尿病合并终末期肾病的胰腺移植
背景
神经病变的特征是神经纤维功能的进行性丧失。糖尿病周围神经病变的一个被广泛接受的定义是“排除其他原因后，糖尿病患者存在周围神经功能障碍的症状和/或体征。” ［5，6］
神经病变是糖尿病(DM)最常见的并发症，影响高达50%的1型和2型糖尿病患者1型糖尿病在美国，远端多神经病变通常在多年的慢性长期高血糖后出现症状。相反，患有2型糖尿病已知血糖控制不良仅数年后，可表现为远端多发性神经病;有时，这些患者在诊断时已经患有神经病。(见临床表现)
神经病变严重降低患者的生活质量。此外，虽然神经病的主要症状可能非常令人不快，但继发并发症(如摔倒、足部溃疡糖尿病(如心律失常和肠梗阻)则更为严重，可导致糖尿病患者骨折、截肢甚至死亡。
由于糖尿病神经病变可表现为各种各样的感觉、运动和自主神经症状，一个结构化的症状列表可用于帮助筛查所有糖尿病患者可能的神经病变(见病史)。疑似远端感觉运动或局灶性(即压迫或非压迫)神经病患者的体检应包括周围神经病变和自主神经病变的评估(见体检)。
多个共识小组建议将电生理测试纳入糖尿病神经病变的评估。适当的电诊断测试包括神经传导测试和通常受影响的最远端肌肉的针式肌电图。(参见检查)。
糖尿病神经病变的治疗应在糖尿病最初诊断时开始。初级保健医生需要警惕神经病变的发展，甚至在初次诊断糖尿病时就存在神经病变，因为未能诊断出糖尿病多发性神经病变可能导致严重的后果，包括残疾和截肢。此外，初级保健医生负责教育患者关于糖尿病的急性和慢性并发症(见患者教育)。糖尿病周围神经病变患者需要更频繁的随访，尤其要注意足部检查，以加强定期自我保健的需要。(见治疗策略和管理。)
糖尿病神经病变的治疗包括两种方法:缓解症状的治疗和可能减缓神经病变进展的治疗。在所有治疗中，严格和稳定的血糖控制可能是减缓神经病变进展的最重要方法。许多药物可用于治疗糖尿病神经性疼痛，尽管大多数药物没有被美国食品和药物管理局特别批准用于这种用途。非药物治疗包括康复治疗，包括物理治疗、职业治疗、言语治疗和娱乐治疗。(见药物。)
解剖学
回顾周围神经系统的解剖结构，有助于了解糖尿病周围神经病变的分类。外周神经元可大致分为运动神经元、感觉神经元和自主神经元。
运动神经元起源于中枢神经系统(CNS)，并延伸到脊髓的前角。它们从前角发出脊髓(经腹根)，与臂神经丛或腰神经丛的其他纤维结合，并通过周围神经支配它们的目标器官。
感觉神经元起源于背根神经节(位于脊髓外)，并遵循与运动神经元相似的过程。感觉神经元根据它们传递的感觉形态被细分为类别(见下表)。
自主神经元由交感神经和副交感神经两种类型组成。在外围，交感神经链或交感神经节的神经节前纤维离开中枢神经系统和神经节后神经元上的突触。
在糖尿病中，较小的纤维首先受到影响。随着高血糖的持续暴露，较大的纤维也会受到影响。不同大小的纤维会产生不同类型的感觉，如下表所示。
表格感觉神经元的细分(在新窗口中打开表格)
纤维类型 |
大小 |
形态 |
髓鞘形成 |
aα(我) |
13-20微米 |
肢体本体感受 |
是的 |
a -β-淀粉样蛋白(2) |
6 - 12微米 |
肢体本体感觉，振动，压力 |
是的 |
δ(3) |
1 - 5微米 |
机械性剧痛 |
是的 |
C (IV) |
0.2 - -1.5微米 |
热痛，机械灼痛 |
没有 |
病理生理学
导致糖尿病神经病变发展的因素尚不完全清楚，并提出了多种假设。 ［7，8，9，10，11，12，13，14，15，16］一般认为这是一个多因素的过程。症状的发展取决于许多因素，如总高血糖暴露和其他危险因素，如血脂升高，血压，吸烟，身高增加，以及大量接触其他潜在的神经毒性物质，如乙醇。遗传因素也可能起作用。 ［17］重要的生化机制在发展更常见的糖尿病多发性神经病的对称形式可能包括多元醇途径，晚期糖基化终产物，和氧化应激。
有关更多信息，请参见2型糖尿病和TCF7L2．
多元醇通路
高血糖引起神经细胞内葡萄糖水平升高，导致正常糖酵解通路饱和。多余的葡萄糖被分流到多元醇途径，并通过醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶转化为山梨醇和果糖。 ［18］山梨醇和果糖的积累导致神经肌醇降低，膜钠降低+/ K+- atp酶活性，轴突运输受损，神经结构破坏，引起动作电位异常传播。这就是使用醛糖还原酶抑制剂来改善神经传导的基本原理。 ［19］
高级糖基化最终产物
过量葡萄糖与蛋白质、核苷酸和脂类的非酶反应导致晚期糖基化终产物(AGEs)，其可能通过干扰神经细胞代谢和轴突运输来破坏神经元完整性和修复机制。 ［20.］
氧化应激
糖尿病中自由基产生的增加可能是有害的，其机制尚不完全清楚。这些包括直接损伤血管导致神经缺血和促进AGE反应。尽管对这些过程还不完全了解，使用抗氧化剂α硫辛酸可能有望改善神经病症状。 ［21，22，23］
相关因素
这些生化过程紊乱的结果或共同促成的问题包括基因表达的改变和细胞表型的改变，与内骨骼结构或细胞转运有关的细胞生理学的改变，神经营养物质的减少和神经缺血。 ［24］研究最充分的神经营养素——人重组神经生长因子的临床试验结果令人失望。然而，随着未来的改进，针对其中一种或多种机制的药物干预可能会成功。
在局灶性或不对称性糖尿病神经病变综合征的情况下，血管损伤或自身免疫可能发挥更重要的作用。 ［25］
gastoova等人的一项横断面病例对照研究表明，在1型糖尿病(DM)患者中，表观遗传因素参与了自主神经病变的发展。与无神经病变的T1DM患者相比，伴有自主神经病变的T1DM患者在基因甲基化方面存在差异。例如，在NINJ2基因参与神经再生，自主神经病变患者的第一个轴突甲基化明显高于其他1型患者。此外，两个与神经功能有关的基因，BRSK2而且CLDN4的第一个内含子区域的甲基化降低BRSK2的5'UTR区域CLDN4)。 ［26］
Groener等人对糖尿病多发性神经病中坐骨神经病变的研究表明，病变负荷与糖尿病病程呈正相关，“一旦神经束的临界量受到影响”，就具有临床相关性。 ［27］
病因
与更严重症状相关的危险因素包括以下方面 ［28］：
-
血糖控制不良
-
先进的时代
-
高血压
-
糖尿病持续时间长
-
血脂异常
-
吸烟
-
大量饮酒
-
HLA-DR3/4表型
-
高的高度
症状的发展取决于许多因素，如总高血糖暴露和其他危险因素，如血脂升高，血压，吸烟，身高增加，以及大量接触其他潜在的神经毒性物质，如乙醇。遗传因素也可能起作用。 ［17］
周围神经病变已在原发性糖尿病(1型和2型)患者和继发性糖尿病患者中被描述，这表明基于慢性高血糖的共同病因机制。高血糖的贡献得到了糖尿病控制和并发症试验(DCCT)的大力支持。 ［29］
糖耐量受损和周围神经病变之间的联系被认为是高血糖对神经的剂量依赖效应的进一步证据，尽管这种关系在2型糖尿病和前驱糖尿病中仍然存在一些争议。 ［30.，31，32，33］
Jende等人的一项研究表明，1型糖尿病患者远端对称型糖尿病神经病变的主要神经病变与血糖控制不良和神经传导损失有关，而2型糖尿病中，这些病变与脂代谢改变有关。 ［34］
Pai等人的一项研究表明，在成人2型糖尿病患者中，空腹血糖的变异性与疼痛性糖尿病周围神经病变的风险之间存在关联。使用空腹血糖的变异系数(CV)，研究人员发现，在考虑糖化血红蛋白后，与第一个四分位数相比，第三和第四CV四分位数发生疼痛性糖尿病周围神经病变的比值比分别为4.08和5.49。 ［35］
Altaf等人的一项研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与2型糖尿病的小纤维神经病变有关，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶激活可能是OSA与糖尿病周围神经病变和内皮功能障碍相关的机制。 ［36］
Dabelea等人的一项研究发现，在儿童或青少年时期被诊断为1型或2型糖尿病的青少年和年轻人中，2型糖尿病患者周围神经病变的年龄调整患病率高于1型糖尿病患者(分别为17.7%和8.5%)。随着时间的推移，对已确定的危险因素进行修改后，2型糖尿病患者与1型糖尿病患者周围神经病变的优势比为2.52。 ［37］
流行病学
美国统计数据
美国一项大型研究估计，47%的糖尿病患者有一些周围神经病变。 ［38］据估计，在糖尿病诊断时，有7.5%的患者存在神经病变。一半以上的病例为远端对称多发性神经病。局灶性综合征，如腕管综合征(14-30%); ［39，40，41］神经根病/神经丛病和颅神经病变占了其余的部分。后两种不太常见的综合征缺乏可靠的流行率数据。
对称型糖尿病多发性神经病患病率数据的广泛变异性是由于缺乏一致的诊断标准、选择研究患者的不同方法和不同的评估技术。此外，由于许多糖尿病多发性神经病患者最初是无症状的，检测非常依赖于初级保健临床医生仔细的神经学检查。使用额外的诊断技术，如自主或定量感觉测试，可能会导致更高的患病率记录。 ［42，43］
国际统计数据
在4400名比利时患者的队列研究中，Pirart等人发现7.5%的患者在诊断为糖尿病时已经患有神经病变。 ［44］25年后，患有神经病变的人数上升到45%。在英国，医院门诊人群中糖尿病神经病变的患病率约为29%。 ［45］Pan等研究发现，北京地区1型糖尿病患者周围神经病变患病率为21.92%，2型糖尿病患者周围神经病变患病率为35.34%。 ［46］
Moon等人在韩国进行的一项研究，观察了30岁或30岁以上糖尿病患者中糖尿病神经病变患病率在10年内的变化。研究人员发现，年患病率从2006年的24.9%上升到2007年的26.6%。这一比例随后逐渐下降，2015年降至20.8%。在整个研究期间，女性的患病率比男性高3-4%。 ［47］
少数民族糖尿病神经病
糖尿病神经病变没有明确的种族倾向。然而，与白人相比，少数民族(如西班牙裔、非洲裔美国人)有更多糖尿病神经病变的继发性并发症，如下肢截肢。 ［28］他们也有更多的神经性并发症住院治疗。
糖尿病神经病变的性别差异
糖尿病对男性和女性的影响频率相同。然而，男性2型糖尿病患者可能比女性患者更早发生糖尿病多发性神经病， ［48］神经性疼痛在女性中的发病率高于男性。
糖尿病性神经病变和高龄
糖尿病性神经病变可发生于任何年龄，但随着年龄、糖尿病严重程度和病程的增加而更为常见。
预后
与严格控制的糖尿病患者相比，未经治疗或治疗不充分的糖尿病患者与神经病变相关的发病率和并发症发生率更高。受影响区域的重复创伤可能导致皮肤破裂、进行性溃疡和感染。可能导致截肢和死亡。
治疗糖尿病性神经病变对医生和患者来说都是一项艰巨的任务。在药物部分提到的大多数药物不能完全缓解症状。临床试验正在进行中，以帮助找到治疗症状和延缓疾病进展的新方法。
心血管自主神经病变(CAN)患者死亡率较高。在长达10年的时间里，患有糖尿病和CAN的患者的总死亡率为27%，相比之下，没有CAN证据的患者的死亡率为5%。发病率源于足部溃疡还有下肢截肢。在西方国家，这两种并发症是糖尿病患者住院治疗的最常见原因。重度疼痛、头晕、腹泻和阳痿是糖尿病患者生活质量下降的常见症状。糖尿病周围神经病变患者预后良好，但患者生活质量下降。
在加拿大的一项研究中，Mai等人发现，在12个月的随访中，近三分之一的患者的疼痛和功能得到了显著改善。这包括37.2%的患者疼痛减轻30%或以上，51.2%的患者功能改善(疼痛干扰量表减少1或以上)，30.2%的患者实现了这两项措施。发现多药是必要的症状管理，包括使用镇痛、抗抑郁药和抗惊厥药。 ［49］
有关更多信息，请转糖尿病足．
有关更多信息，请转糖尿病足部感染．
患者教育
控制饮食和营养对于改善糖尿病继发性并发症(包括神经病变)至关重要。糖尿病神经病变患者应与营养学家或他们的初级保健医生合作，制定一个现实的饮食，以降低血糖和最大限度地减少血糖的大幅波动。
应鼓励糖尿病神经病变患者尽可能保持活跃。然而，那些有明显感觉丧失或自主神经功能障碍的人应该谨慎在极端天气条件下锻炼，这可能会导致受伤。例如，四肢麻木的患者可能在长时间的寒冷暴露中没有意识到冻伤，或者出汗异常的患者可能在炎热的条件下容易过热。在大多数情况下，在开始常规锻炼计划之前，咨询患者的常规医生是合理的。
糖尿病神经病变患者需要了解他们病情的各个方面，他们需要知道它在很大程度上受血糖控制不良的影响。糖尿病神经病变的预防可能最好通过从糖尿病发病开始就进行接近正糖的控制来实现。即使在有糖尿病神经病变症状的患者中，将血糖控制到正糖水平也能显著减轻疼痛。当一个人控制能力差，血糖迅速升高时，疼痛可能会加剧(可能是由于胰岛素的作用)，但这种疼痛会在几天内消失。患者的底线是药物是不完美的。对某些病人来说，许多药物并不能缓解疼痛。然而，葡萄糖控制是病人可以实现的，可以减少疼痛。
保护和护理不敏感脚的重要性怎么强调都不为过。病人应该被告知要非常小心地修剪他们的脚趾甲，并且要注意足部卫生。任何真菌或细菌感染都要求立即就医。应该强调对合脚鞋子的需要。
糖尿病性多发性神经病常与糖尿病性视网膜病变和肾病相关。应建议神经病患者寻求适当的眼部护理，并与他们的初级保健医生或内分泌科医生讨论肾脏护理和随访。
患者教育应从初级保健办公室开始。下面的大纲回顾了一些常见的问题和答案，可以作为讨论的跳板。
什么是糖尿病神经病?
糖尿病神经病是由糖尿病引起的神经损害。在美国，糖尿病是神经损伤最常见的原因之一，也被称为周围神经病变。糖尿病神经病变会影响手臂和腿部的感觉和运动神经。它还会影响调节心率和消化等无意识重要功能的神经。
糖尿病神经病变是如何发生的?
医生们多年来一直在研究这个问题，但他们还不清楚糖尿病是如何损害神经的。然而，他们观察到，控制好血糖水平有助于预防糖尿病性神经病变，并减缓其进展，特别是在1型糖尿病患者中。
有什么症状?
糖尿病性神经病变的症状可能包括:
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麻木或感觉丧失(通常先在脚和腿，然后是手)
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疼痛
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肌肉无力
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坐着或躺着迅速起身时血压低，头晕
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心跳加快或不规则
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勃起障碍
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恶心或呕吐
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吞咽困难
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便秘或腹泻
糖尿病神经病变的疼痛范围从轻微的不适或脚趾刺痛到严重的疼痛。疼痛可能是尖锐的或闪电般的，深而痛，或灼痛。对最轻微的触摸也会极度敏感(异源性痛)。
D 'Amato等人的一项研究表明，在糖尿病相关并发症和共病中，疼痛性糖尿病多发性神经病是糖尿病患者抑郁的最大决定因素。这项研究涉及181名患者，其中25名患有疼痛性糖尿病多发性神经病，46名患有无痛性糖尿病多发性神经病。 ［50］
如何预防糖尿病性神经病变?
以下步骤可能有助于预防或减缓糖尿病神经病变的恶化 ［51］：
-
控制糖尿病;尽量把血糖保持在正常水平
-
维持正常血压
-
根据医疗保健提供者的建议，定期锻炼
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停止吸烟
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限制酒精的摄入量，因为过量的酒精也会导致神经病变或使其恶化
-
健康饮食，避免血液中甘油三酯水平升高
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保持健康体重
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与医疗保健提供者保持随访预约
糖尿病神经病变如何治疗?
目前尚无治疗方法可以逆转神经病。最好的方法是控制糖尿病和其他危险因素。
肌肉无力可以用支撑来治疗，比如支架。物理治疗和定期锻炼可以帮助患者保持肌肉力量。
止痛药可能有助于减轻疼痛。药物可以用来治疗恶心、呕吐和腹泻。
由于神经病变而勃起困难的男性应该与他们的医疗保健提供者交谈。药物可以帮助男性实现并维持勃起，或者在阴茎中植入假体装置。
预防烧伤、割伤或骨折等损伤尤其重要，因为神经病变患者有更多的简单损伤并发症，可能不如健康的人愈合得快。
我怎样才能照顾好自己呢?
糖尿病患者可采取以下自我护理措施:
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与初级保健医生和内分泌学家合作控制血糖水平
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定期检查脚部和小腿的皮肤以寻找损伤
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及时去看医生，检查皮肤上的老茧、溃疡或其他潜在的问题，以便得到适当的治疗。
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穿合脚、舒适的鞋子来保护双脚
这个问题会持续多久?
一旦一个人患有神经病，症状将无限期地持续下去，但大多数糖尿病神经病患者能够过上积极、充实的生活。控制好血糖可以阻止神经病的恶化。
要获得优秀的患者教育资源，请访问eMedicineHealth的糖尿病中心而且男性健康中心．另外，请参阅eMedicineHealth的患者教育文章，糖尿病而且糖尿病足部护理．
表
纤维类型 |
大小 |
形态 |
髓鞘形成 |
aα(我) |
13-20微米 |
肢体本体感受 |
是的 |
a -β-淀粉样蛋白(2) |
6 - 12微米 |
肢体本体感觉，振动，压力 |
是的 |
δ(3) |
1 - 5微米 |
机械性剧痛 |
是的 |
C (IV) |
0.2 - -1.5微米 |
热痛，机械灼痛 |
没有 |
