Schwartz-Jampel综合症

更新时间:2017年6月7日
  • 作者:Eli S Neiman,Do,Facn;首席编辑:Nicholas Lorenzo,MD,MHCM,CPE,FAAPL更多…
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概述

背景

Schwartz-Jampel综合征(SJS)现在被应用于两种不同的常染色体隐性遗传疾病,有时被称为SJS I型和SJS II型。两者都非常罕见。SJS I型有2个可识别的亚型IA和IB,两者相似,只是IB型表现较早且严重。(见病因。)

1962年,Oscar Schwartz和Robert S. Jampel首次报道了SJS病例眼科档案馆在一篇名为《先天性眼睑下垂与一种独特的全身肌病相关》的文章中 [1]在本文中,作者提出了2个兄弟姐妹的案例,一个6岁的男孩,一个女孩年龄在3岁的女孩,他们有以下临床特征(见呈现):

  • 先天性肺神经亢进 - 即普通眼睑发育的睑裂减少

  • 不寻常的相形,其特征在于褶皱的面部外观

  • 小肌肉质量和关节畸形 - 例如,Coxa valga,资本股骨头骨骺的不规则性,pectus carinatum(“鸽子乳房”)

  • 眼睑的高血压症

  • 血清醛缩酶水平轻微升高

肌电图(EMG)未进行。作者提出,该疾病在婴儿期间可能代表肌肉和肌腱发育的全面问题。

sj I型

SJS I型肌肉僵硬的临床特征与肌强直障碍、僵硬者综合征和Isaacs综合征相似。睡眠或苯二氮卓治疗并不能消除僵硬(如僵硬人综合征),也不能可靠地消除curare(如Isaacs综合征)。(见演示文稿。)

神经生理检查通常显示连续电活动(类似于肌肌排放)。然而,电气活动通常缺乏真正电学肌肌炎的打蜡和衰落的质量,并且可能更好地描述为复杂的重复放电。在其他时间,该模式类似于神经炎尿阳(即,从最初高幅度中衰减的极其快速,重复排出)。在其他情况下,可以看到这些和其他电动图案的组合。也许存在尚未完全定义的独特的Schwartz-Jampel模式。(见工作。)

在I型患者中,运动发育问题经常在生命的第一年变得明显。通常,特征性的畸形特征导致早期诊断,不迟于3岁。SJS类型IA和IB来源于同一基因的突变HSPG2.基因,编码perlecan,一种硫酸肝素蛋白聚糖。

IA型

最常见和描述的SJS形式是IA型,表现为肌肉僵硬,轻度(大部分为非进行性)肌无力,以及一些轻微的形态异常。IA型是Schwartz和Jampel所描述的典型类型。它在儿童期较晚时变得明显,且较IB型轻。

IB型

IB型立即在出生时显而易见,临床上更严重,尽管它通常与寿命兼容,甚至长期存活。

SJ I型

SJS II型,像IB型一样,一出生就很明显。病人看起来类似于IB型。然而,多年来它已经知道II型不映射到相同的染色体类型IA和IB。现在知道II型与一个不同的基因突变,白血病抑制因子受体基因(LIFR)。这与Stuve-Wiedemann综合征相同,其单独已知,主要是在风湿病和整形外科文献中,而不是神经系统文献。(见病因。)

II型的基本特征是关节挛缩,骨发育不良和小的身材。II型婴儿具有严重的呼吸困难和喂养问题。低氧(而不是刚度)是突出的。已经描述了频繁的热疗(可能与线粒体功能障碍有关)。(见演示文稿。) [2]

高婴儿死亡率与这种情况有关。长期幸存者是罕见的,但确实存在,包括2岁幸存者,年龄在3和12年,于2003年Di Rocco等人报告。 [3.]除了骨发育不良的问题外,这2名儿童表现出一种发育性和神经病特征,包括减少髌骨反射,缺乏角膜反射,低温下的矛盾汗液。他们的舌头缺乏真菌乳头(除了显示溃疡)。Reither等人报告了16年龄的幸存者,SJS II型。(见预后。) [4.]

可以使术语SJ II型并简单地提及术语 - Wiedemann综合征的条件来实现相当大的理由。这种疾病在技术上并不是那种描述的施瓦茨和Jampel。尽管如此,II术语II型术语被列入本讨论中。由于患有Stuve-Wiedemann综合征的患者已经存活了长期存在,因此本文中提供的大多数临床信息都涉及SJS类型IA和IB。将确定与STUVE-Wiedemann综合征有关的信息。

患者教育

由于SJS患者具有典型的生理外观,他们可能需要额外的社会心理支持。

与所有引起肌肉僵硬的疾病一样,存在医源性肌肉松弛药物成瘾的危险,如地西泮(在这种情况下不是特别有用)。如果患者使用本文中列出的药物或其他药物治疗,他们应该了解药物的副作用。(见治疗与药物治疗。)

下一个:

病因学

在发现SJ中的特定基因缺陷之前,综合征对肌肉疾病的相似性引发令人惊讶的是,肌肉离子通道异常或肌肉酶缺陷可能会使这种状况下降。缺损存在于PERCEN的基因中,是硫酸肝素蛋白多糖,即是基底膜的主要蛋白多糖,并存在于软骨中,支持膜异常的一般概念和疑难态特征的存在。

然而,精确的知识对于为什么发生异常的电放电仍然缺乏。也许PERCECAN异常产生次要膜通道异常。此外,这种基底膜缺陷实际上如何导致骨骼和其他形态问题尚未理解。

没有证据表明Stuve-Wiedemann综合征的肌肉病理与SJS I型相似,尽管肌肉可能不正常。在Stüve-Wiedemann综合征患者的肌肉中发现脂滴异常积聚, [3.]虽然这意味着尚不清楚。

SJS类型的遗传学I

一项多国科学家合作将I型SJS的基因缺陷定位到1号染色体的1p34-p36区域。 [5.]进一步的研究表明,受影响的特定基因是PERCENAN的基因,其是硫酸肝素蛋白多糖,基底膜主要蛋白多糖。 [6.]它也参与了软骨。调用Percan的基因编码HSPG2..Nicole等人描述了3个突变的家庭HSPG2.基因。

虽然SJ型IA和IB均涉及PERLECAN基因的突变,但IB型是更严重的病症,因此通常比IA型更早诊断。

阻碍了对SJS类型的进一步了解的一个因素是,直到21世纪初,很少有患者已经遗传地研究过。到2005年,分子遗传学研究中只报告了来自6名家庭的8名患者。

Stum等人对该文献进行了一个重大的补充,其分子遗传学研究为35名患者在23个家庭中,发现了22名新突变。 [7.]大多数突变是私人的(也就是说,仅限于一个特定的家族)。因此,不存在奠基人效应,据此可以推定所有(或很大比例)突变源自单一的原始病例。突变包括插入、缺失、剪接位点、错义和无义突变。大多数突变都允许产生某种程度的功能性蛋白质。

通常,一个特定的病人有两种不同的突变,其中一种可以比另一种产生更多的功能性perlecan蛋白。根据迄今为止分子研究的案例,某些水平的功能性perlecan蛋白生产似乎总是显而易见的。事实上,通过选择性剪接,正常的蛋白质确实可以产生,尽管水平低于正常水平。

在其他情况下,可以产生功能,但有些异常,蛋白质可以产生。或者,可以生产不同蛋白烷的不同变体的组合,但在较低的官能蛋白水平较低的情况下。因此,在SJ I型I内,基因组和综合性存在大量的分子异质性。

人们希望认为分子异质性可以解释临床异质性,尤其是IA和IB型的存在。换句话说,它可能是合理的,在IA型中,更正常或至少更多的功能,蛋白质可用于IB型。然而,到目前为止,尚未显示出来。

此外,还没有发现特定突变与特定病例的特定特征之间的相关性。然而,Stum等人的发现应该是帮助发现遗传变异、perlecan形式和水平以及临床亚型之间相关性的重要工具。当然,其他未知的事实也可能影响疾病的严重程度和具体特征。

虽然Stum等人发现的突变并不能立即解释在SJS中发现的问题的具体特征(即肌肉电膜不稳定,特定的畸形特征),但现在许多突变已经被知道,这一知识可以作为未来结构和功能相关性的基础,以更好地理解perlecan异常如何导致疾病的特征,并可能找到改善,甚至治愈SJS的方法。

Rodgers等人的一项研究质疑C1532突变是SJS的唯一致病因素这一概念。研究人员开发了perlecan敲入小鼠来模拟SJS。作者认为,导致perlecan减少的转录变化可能代表了SJS的疾病机制。 [8.]

Stum等人的一项研究得出结论,部分终板乙酰胆碱酯酶(AChE)缺乏可能导致肌肉僵硬。 [9.]然而,这种缺陷与膈肌肌电静止时的自发活动无关,这表明有其他因素需要产生SJS中所见的活动。

Silverman-handmaker类型的脱节性发育不良

与perlecan相关的另一个有趣的地方是另一种疾病,称为Silverman-Handmaker型(DDSH)的节段性发育不良,也是由perlecan基因的隐性突变引起的。 [10.]这种疾病比SJS或Stuve-Wiedemann综合征更罕见,分子研究的病例更少。

在少数被研究的患者中,已经发现了完全消除产生任何功能性蛋白质产物能力的突变(即功能性突变)。因此,尽管在SJS类型IA和IB中总能产生某种水平的功能性(甚至通常是正常的)perlecan蛋白,但在DDSH中却不产生。

概念上,人们可以争辩说DDSH是第三种形式的SJ I型(例如,型IC) - 最糟糕的类型。然而,由于几个原因,它被认为是一个单独的疾病。

发育不良的节段质量,其特征征在于椎体的形状和尺寸的显着变化(aniSoSpondyly)。这被认为是在开发期间分割的缺陷。已被认为这一特征是使其成为可能频谱的脱蛋白疾病的一部分,这将包括另一个令人看不见的条件,Rolland-desbuquois的脱节性矮主 [11.];这种疾病与DDSH相似,但略微严重。

Dyssegational矮主义也表现出腭裂和脑灶,这不是SJ的特征。虽然SJS患者的短地暗示了四肢短暂性,但SJ患者不表现出在脱甜度矮主中看到的标记的肢体短迹(MicroMelia)。

DDSH是否是一种单独疾病的问题在某种程度上是一个分类问题,如果有更充分的临床病例研究,这个问题可能会改变。例如,如果发现突变产生的功能性perlecan水平介于SJS I型和DDSH型之间,并且如果此类患者的表型也介于2型之间,那么,把它们看作是同一种疾病,只是依赖于功能性perlecan表达水平的光谱的一部分可能是合理的。

然而,已经检查了单氯共克突变或用于官能异常蛋白表达水平的甘氏蛋白患者的甘油蛋白矮主的病例。

SJS II类的遗传学

SJS II型不是由与SJS i型相同的遗传异常引起的。II型的患病基因已被定位在5p13.1带,位于D5S418位点。 [12.]通过研究19名被诊断为Stuve-Wiedemann综合征或SJS II型的患者的遗传物质,研究人员发现,所有患者的基因中都存在无效突变LIFR在上述基因座处的基因。这损害了Jak / Stat3信号传导路径的功能。虽然所有19名患者中的确切突变并不相同,但突变均出现同样的分子生物学和生化效果导致了STUVE-Wiedemann综合征和SJ II型的结论应该被认为是一种单一的均匀疾病。

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流行病学

SJS类型IA和IB在美国非常罕见,尽管这些障碍的确切频率尚不清楚。Stuve-Wiedemann综合征甚至罕见。虽然SJS最初在美国描述,但它也在国际上举报,但与美国一样,SJ I型和Stuve-Wiedemann综合征在全世界都很罕见。医学文献报告了大约150例SJ。

SJS综合症已在雄性和女性中描述。但是,数据不足以表明任何性偏移。因为SJ是一种遗传疾病,所以它是从概念中出现的。它在生命的第一年通常明显明显,并且经常可以在出生后或不久诊断出来。

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预后

除了Stuve-Wiedemann综合征患者与SJS I型有本质上的不同,大多数SJS患者预后良好。肌肉僵硬、肌无力和骨骼异常可能逐渐恶化或基本保持稳定。

发病率和死亡率

SJ IA型不会显着缩短寿命。无论是IA型也是如此,没有明确的数据缩短了寿命。II型绝对缩短寿命,大多数患者没有幸存于成年。

SJS类型和IB的大部分发病率与与肌肉僵硬相关的不适以及睑板痉挛问题有关。多达20%的受影响的患者被智力延迟。然而,许多患者具有正常甚至优越的智力。骨骼异常和其他物理畸形可能导致某些人的心理发病率。与许多其他肌病一样,SJ与恶性肿瘤的风险增加有关。

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