Charcot-Marie-Tooth和其他遗传运动和感觉神经病

更新时间:2018年5月22日
  • 作者:蒂莫西C Parsons,MD;首席编辑:Nicholas Lorenzo,MD,MHCM,CPE,FAAPL更多的...
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概述

背景

由遗传性周围神经病变引起的缓慢进展的远端无力、肌肉萎缩和感觉丧失在1886年由法国的Charcot和Marie和英国的Tooth分别独立描述。 [12]几年后,Dejerine和Sottas认可并描述了一种更严重的婴儿形式的遗传性神经病变。 [3.]

在以下几十年中,在临床外观,病理特征和遗传形式中公认出现的异质性和重叠,需要改进的分类系统来避免混淆。从20世纪50年代开始,神经传导研究的临床用途结合病理信息,使患者分为2个主要群体。

  • 第1组的特征在于缓慢的神经传导速度和肥厚脱髓鞘神经病变的证据。

  • 第2组的特征在于具有相对正常的神经传导速度和轴突变性。

大多数家族表现为常染色体显性遗传,每个家族的患病亲属都可以归为同一组。 [4.5.6.]

1975年,DYCK扩展了现在称为遗传运动和感官神经病变(HMSN)的分类系统,以包括具有额外特征的形式。 [7.]

  • HMSN类型1A和1B(占主导地遗传的肥厚性脱髓鞘神经病)

  • HMSN 2型(占所述神经元神经病的主要遗传性)

  • HMSN型3(婴儿期的肥厚性神经病变[Dejerine-Sottas])

  • HMSN 4型(与植酸过量相关的肥厚性神经病[Refsum])

  • HMSN类型5(与痉挛截瘫相关)

  • HMSN类型6(有光学萎缩)

  • HMSN型7(具有视网膜炎Pigmentosa)

在20世纪80年代明确表示,这一修订的分类系统基于临床和电生理特性,不充分,以描述这些类别中的每种类别中的遗传异质性。联系研究揭示了Charcot-Marie-tooth型1型染色体1型位点 [8.]和17号染色体 [9.], x -连锁和隐性遗传的形式越来越被人们所认识。

1991年,两组研究人员发现CMT1最常见的形式CMT1A与17p11.2号染色体内的重复有关。 [10.11.]这种重复被认为存在于外周髓磷脂蛋白22kD (PMP22)基因,基因产物的过表达似乎是致病性的,因为已经证明了基因剂量效应。 [12.]据估计,这种重复造成了约70%的CMT1病例 [13.]和绝大多数cmt1a病例,罕见的例外,如部分17p三重奏。 [12.14.]

其他腓骨肌萎缩症基因是在20世纪90年代发现的。第二常见的CMT1 (CMT1B)和Déjerine-Sottas综合征的一些病例被发现与髓鞘蛋白零突变相关(MPZ.)染色体1的基因1。 [15.16.17.]CMTX (CMTX1)最常见的形式是由于染色体Xq13.1上的缝隙连接蛋白1/连接蛋白32 (Cx32)的突变。 [18.]有趣的是,发现遗传性神经病变对压力数据(HNPP)有责任(HNPP)与缺失有关PMP22基因 [19.],但这里不讨论这种症状。

分类Charcot-Marie-Tooth亚型的困难是更明显的,因为这些基因的每个基因的突变已经与多重,重叠表型相关。例如,髓蛋白蛋白零突变是相关的CMT1B,Déjerine-综合征和轴突CMT2表型。 [20.21.22.]Déjerine-Sottas综合征与基因突变或缺失有关PMP22,髓磷脂蛋白零,早期生长反应2 (EGR2.)基因。 [15.23.24.]

此外,随着原始系列的建议,即使是主要类型的CMT之间的边界并不总是明确的。在20世纪70年代中期,布拉德利,戴维斯和马德里对由Dyck和Lambert,Thomas和Calne和Buchthal和Behse进行的人进行了类似的研究,并提出了CMT分类,其中包括中间组,其特征是由中间的运动神经传导速度为特征的中间组25-45米/秒和中间病理变化。 [25.26.27.]Brust、Lovelace和Devi进行的一项研究表明,1型患者的神经传导速度呈双峰型,再次提出了中间型的可能性 [28.],但这些被认为是例外,而不是纳入主要分类系统。1985年,描述了具有中间形式的大血管关系。

1998年,排序PMP22MPZ.这个亲属关系中的基因没有揭示突变,强调它是一个不同的实体。 [29.30.]已经发现了几种相关的突变,并且与其他形式的CMT一样,这些研究表明了遗传异质性。

鉴于现在已知关于临床和遗传异质性的内容,不可能考虑临床和遗传特征的系统。此评论将使用以下系统:

  • CMT1是一种主要的遗传,肥厚,主要的脱髓鞘形式。

  • CMT2是一种主要遗传的轴突形式。

  • dejerine-sottas是一种严重的形式,婴儿期发病。

  • CMTX以X链接方式继承。

  • CMT4包括Charcot-Marie-Tooth疾病的各种脱髓鞘常染色体隐性形式。

下一个:

病理生理学

cmt1a.

额外的东西PMP22在染色体17上的1.5 MB复制中的基因拷贝被认为导致大多数情况。 [12.]PMP22是160个氨基酸整体膜蛋白,在髓鞘氏菌细胞中以高水平表达,本地化为Compact Myelin,并占总髓蛋白蛋白的2-5%。 [31.32.]PMP22CMT1a神经活检中的表达增加 [33.]但是,蛋白质过度表达实际导致Charcot-Marie-Tooth表型的过程仍然不清楚。

异常表达PMP22似乎在体内和体外都会改变Schwann细胞生长和分化,并且可能损害Schwann细胞保持正常髓鞘稳定性和营业额的能力。占用的互动PMP22MPZ.可能在维持髓鞘致密化和稳定性方面发挥作用,其中一个基因的不平衡可以解释为什么这两个基因的表达变化会导致临床上和病理上难以区分的CMT1A和CMT1B表型。 [34.]

尽管在病理和电生理学研究中发现了脱髓鞘的证据以及肌素蛋白的最近含义,但弱点和感觉损失的迹象和症状可能是轴突变性而不是脱髓鞘的结果。CMT1中脱髓鞘后迁徙长度依赖性轴突损失的解剖证据存在。 [35.]CMT1A的儿童在生命的第一年内具有缓慢的神经传导速度,通常在发育症状和症状之前。 [36.]Krajewski及其同事展示了复合电机动作电位幅度最佳地相关,CMT1a中的弱点而不是神经传导速度。 [37.]

在CMT1A患者的体内研究表明,突出阈值升高的形式和明显异常的阈值电气的形式证明了轴突兴奋性改变。这些发现表明脱髓鞘导致快速K +通道暴露,通常在髓鞘下隔离。 [38.]

CMT1B.

髓鞘蛋白零是一种完整的I型膜蛋白,是紧致周围神经髓鞘中最丰富的结构蛋白。 [39.15.]

已经描述了髓鞘含量超过80个突变。大多数与典型的CMT1B表型相关,但是已发现相关的其他临床表型,包括CMT2,Dejerine SOTTAS综合征和先天性低髓鞘治疗神经病变。 [4041.]

主要是轴突和主要的脱髓鞘形式似乎是由于同一基因中的不同突变。引入带电氨基酸的突变,除去或加入半胱氨酸残基,或改变了进化保守的氨基酸,结果改变了MPZ蛋白的三级结构,并导致更严重的早期发作表型。与疾病一样PMP22表达,用于脱髓鞘或轴突形式的机制仍然尚不清楚,但可能是由于髓鞘轴突相互作用受损。 [42.43.44.]

CMTX

CMTX是由Connexin32 /间隙结β1中的突变引起的(CX32要么GJB1),哪种映射到染色体XQ13。Connexins组装以形成细胞间隙结,其允许在所附细胞膜上扩散离子和小分子。Connexin 32在许多组织中表达,但是在Ranvier节点附近的大直径纤维的髓鞘中局部化。 [18.45.]

轴突和脱髓鞘改变在CMTX中混合。男性在临床上和电生理学上更严重受到影响的女性。有趣的是,受影响女性的神经传导速度可以在相同的肢体内显着变化,与其传导速度倾向于类似于CMT1所示的漫射缓慢速度的男性相反。这可以部分地解释Schwann细胞前体在发育过程中的X-失活。不同的机制CX32突变导致CMT1X不完全理解。由于内部和丝属之间的表型变异性,CMT1x中的表型基因型相关性难以建立。 [46.47.48.]

CMT2.

对CMT2负责的最常见的突变已在线粒体GTP酶Mitofusin 2中发现(进行MFN2基因。 [49.]这被称为CMT2a。

进行MFN2是一种跨越外部线粒体膜的发电机系GTP酶,被认为主要参与线粒体对接,束缚和融合。最近的数据是支持线粒体贩运侮辱作为长度依赖性轴突神经病变的可能机制。 [50.51.]

CMT4.

CMT4的原因是多种多样的,非常罕见,这里不会审查。

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下一个:

流行病学

频率

国际

CMT是最常见的遗传性神经肌病。Charcot-Marie-Tooth疾病频率估计差异很大。1974年,Skre及其同事报告每2,500人的1例患病率。全球Meta分析估计每10,000人的1次患病率为1,在日本西部地区发现了10.8每10万人的患病率。 [52.53.]

Charcot-Marie-Tooth Dission 1型占CMT病例的三分之二。其中,70%是由于重复PMP22。重复性PMP22因此,占所有组合的CMT亚型的大约一半。 [13.54.]CMT1B占CMT1的5%和所有CMT病例的约1.6%。 [54.55.]

2型腓骨肌萎缩症约占CMT病例的22%。 [54.]cmt2a(进行MFN2突变)估计占所有CMT2病例的11-23%。 [56.]

Charcot-Marie-Tooth疾病X型占CMT病例的16%。 [54.]CMTX1 (CX32突变)占大多数CMTX病例,可能是CMT的第二大常见原因,占7-20%。 [42.43.]

2016年对先前公布的流行病学Charcot-Marie-Doother疾病研究的系统审查表明,CMT依赖于国家,地区和/或种族的全球普遍性的显着变化。 [57.]

死亡率和发病率

大多数患CMT的人都有正常的预期寿命,例外是呼吸受累或严重残疾的患者。残疾在家庭之间以及在家庭之间变化很大,并且可以从无症状到严重的检查结果。临床严重程度的显着差异甚至以CMT1a(尽管具有类似的神经传导速度),甚至在单义根双胞胎中报道 [58.]和髓鞘蛋白零突变 [59.]

2001年的研究表明,44%的CMT1A患者被显着残疾,18%令人沮丧。据估计,CMT1患者患有与卒中患者相似的情绪压力和可比性。 [60.]

CMT几乎总是缓慢进展的。一项纵向研究显示,神经传导速度和功能障碍均有稳定的进展,其严重程度可根据儿童神经传导速度异常来预测。 [61.]Killian和他的同事们对一个家庭的8名成员在22年里的神经传导速度和神经检查进行了研究,发现他们的残疾进展很小。 [62.]另一项研究43例CMT2患者5年以上的弱点和残疾进展缓慢,大多数患者仍然存在动态。 [63.]

随着CMT相对常见,可以发生其他遗传或获得的神经肌肉条件。如果进步加速,应追求这些可能性。 [64.]

种族

在CMT的常见形式中没有识别种族偏移。特别是民族群体罕见的,心胸上遗传的形式(CMT4)集群。

性别

正如预期的那样,CMTX早先影响男性,更频繁,更严重的是女性。其他形式的CMT不显示任何性别的偏好。

年龄

发病通常在童年时期。托马斯及其同事发现,75%的CMT1A患者在10岁之前开发出疾病的临床证据,20岁以上85%。 [65.]有些患者体验轻微,终身症状的进展非常缓慢,并且可能只在生命中深入寻求医疗注意力。

有患者和家庭,CMT有迟到的发作,大约五年或第六十年MPZ.突变,甚至在CMT2中的第七十年后。 [41.66.]

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