腓骨-玛丽-托斯病神经病:导论

更新日期:2019年2月18日
  • 作者:Francisco de Assis Aquino Gondim,医学博士,硕士,FAAN;主编:Nicholas Lorenzo, MD, MHCM, CPE, FAAPL更多…
  • 打印
概述

概述

法国的Charcot和Marie首次独立描述了遗传性Charcot-Marie- tooth周围神经病变(CMT) 1以及英国的Tooth。 2

这种疾病的异质性和不同形式的遗传很快就被认识到了。Dejerine和Sottas描述了更严重的婴儿发病病例, 3.鲁西和列维描述了与震颤有关的病例。 4

在20世纪60年代末,神经生理学测试允许将CMT分为两组,一组神经传导速度慢,组织学特征为肥厚脱髓鞘神经病变(遗传性运动和感觉神经病变1型或CMT1),另一组神经传导速度相对正常,轴突和神经退行性变(遗传性运动和感觉神经病变2型或CMT2)。 5

自20世纪90年代初以来,同时具有CMT1和CMT2的患者,虽然临床上经常相似,但被发现具有遗传异质性。现在已经描述了大量和不断增加的遗传亚型,分子和细胞生物学的主要进展已经澄清了对不同蛋白质在健康和疾病中周围神经传导生理学中的作用的理解。Dejerine-Sottas病也被称为CMT3。常染色体隐性型也可分为脱髓鞘型(CMT4或AR-CMT1)和轴索型(AR-CMT2)。速度在中间范围内的子类型称为DI-CMT。对新的突变和广泛的可能表型的更好理解导致了基于基因和遗传模式的新命名建议的发展。然而,对于隐性和中间传导速度子类型的命名,人们没有达成一致的意见。

本文简要介绍了CMT的研究概况,并对最常见的不同基因型和表型进行了比较。以自主神经或感觉功能为主要特征的遗传性神经病,神经病变是多器官紊乱的一部分的情况,以及伴有特定代谢功能障碍的神经病都没有讨论。

病理生理学

传统上,CMT病理生理学被分为两个过程:主要脱髓鞘过程导致低传导速度(CMT1)和主要轴突过程导致低电位振幅(CMT2)。然而,即使对于CMT1,激烈的争论也集中在轴索损伤和脱髓鞘损伤对疾病表现和进展的相对贡献上。

在下面讨论的一些遗传性神经病中,局灶不对称特征(例如,遗传性神经病易导致压力性麻痹[HNPP])占主导地位;在其他病例中(如某些1A型腓骨肌萎缩症(CMT1A)和遗传性臂丛神经病变(IBPN) /遗传性神经痛性肌萎缩症(HNA)),近端无力为主。通常,患者倾向于远端肢体,因为这是疾病发作和更严重症状和体征的部位。此外,尽管家族之间和家族内部存在神经传导速度的显著差异,但除了在Dejerine-Sottas综合征(DSS)和先天性髓鞘减少神经病(CHN)中观察到的极低(即< 5米/秒)速度外,该参数不能预测严重程度。

轴突变性是残疾的预兆。这表明,在大多数情况下,神经病变的根本原因是轴突损伤,而不是脱髓鞘。 6然而,导致不同形式的CMT1的基因突变显然是髓磷脂基因。通过目前只能推测的机制,髓鞘紊乱导致轴突损伤。这并不奇怪,因为有强有力的证据表明,在神经损伤的发展过程中,髓磷脂和轴突基因表达之间存在相互作用。另一方面,轴突损伤可导致继发性脱髓鞘。

髓鞘化雪旺细胞在单个轴突周围形成髓鞘,并表达高水平的髓鞘相关蛋白和信使RNA (mRNA)。轴突变性导致沃勒氏变性,髓鞘被吞噬,之前的髓鞘化雪旺氏细胞去分化,mRNA表达下调。当雪旺细胞重新覆盖轴突时,蛋白质或mRNA的水平,或两者都增加。以这种方式受影响的髓磷脂基因和产物包括髓磷脂蛋白0 (合成,P0),外周髓磷脂蛋白22 (PMP22), connexin 32 (CX32,Cx32),髓磷脂相关糖蛋白(杂志,Mag),髓磷脂碱性蛋白(MBP,Mbp)、早期生长反应基因2 (EGR2)、轴周(插件可以)等。

许旺细胞是否分化为髓鞘化或非髓鞘化(这是一个不恰当的名称,因为这样的许旺细胞髓鞘化> 1轴突)表型取决于轴突特征,这至少在一定程度上由转录因子如Oct-6 (POU结构域家族)和EGR2。

结构髓鞘基因突变或负责其表达的转录因子导致脱髓鞘(即,PMP22,P0,CX32, EGR2).与腓骨肌萎缩症1B型(CMT1B)相关的P0是致密髓磷脂中含量最丰富的蛋白质,是一种细胞粘附分子(CAM)。与CMT1A连接的PMP22是一种功能不明确的蛋白质,具有通道蛋白和CAM的特征。雪旺细胞也表达Cx32,与x -连锁腓骨-玛丽-牙病1型(CMTX1)相关,属于连接蛋白家族。EGR2是一种与腓骨肌萎缩症1D型(CMT1D)相关的转录因子。

最近,LITAF(脂多糖诱导的肿瘤坏死因子- α)复合体的突变被发现与CMT1C有关;这些突变参与了许旺细胞的增殖和凋亡PMP22改变。 7

频率

在美国,CMT是最常见的遗传神经障碍,约影响15万美国人(1 CMT/2500居民)。在美国,每一种CMT亚型的估计频率是可变的。 8

在国际上,CMT是最常见的遗传神经疾病之一。挪威的一项详尽研究表明,每10万人中有36例, 9而一项全球荟萃分析估计每10万人中有10例。 8日本的一项流行病学研究显示,发病率为10.8 / 10万人。 10

一项涉及43.5万人的芬兰研究发现,HNPP的患病率为每10万人16例,CMT的患病率为每10万人20例,这表明HNPP并不罕见。 11因为这两种疾病都是由减数分裂期间不平等的交叉引起的,所以相似的流行病学数据并不令人惊讶。与减少相关的情况PMP22由于表型的变化,疾病的隐匿性和许多轻度患者的影响,表达诊断不足。

总体而言,CMT1A约占所有常染色体显性神经疾病的60%,CMT2约占22%,x -连锁腓骨-玛丽牙病(CMTX)约占16%,CMT1B约占1.6%。除了在高亲缘性人群中AR表型明显更为常见外,其他形式的AR表型较为罕见。

种族、性别和年龄相关的人口统计数据

CMT在世界各地的所有种族和民族人群中都有发现。 12

一些罕见的CMT亚型,特别是常染色体隐性亚型,主要局限于特定的种族群体。

在美国,CMT在黑人中可能不太常见。这是否代表了特定突变的较低频率或通过未知的疾病修饰基因对疾病表现的保护仍不清楚。

CMT亚型可能以常染色体显性遗传、隐性遗传或x连锁模式遗传。

重要的是,CMTX(类似于其他X相关疾病),虽然在男性中肯定更为严重,但在女性中并不罕见地与明确的疾病相关,甚至可能是严重的,最可能的原因是X染色体的不平等失活,这可能导致异常的主要表达CX32神经中的等位基因。

据报道,CMT在男性中可能有更严重的表型,可能是由于环境(神经创伤)或x相关的神经保护因素,但在实践中,这种印象是没有什么价值的,因为家族之间和家族内部有很大的表型变异性。

发病年龄因亚型、外显率、家族表型和确定偏倚而异。大多数症状始于儿童时期,但可能不为人注意。根据作者的经验,在对疾病有充分了解的大家庭中,疾病的发病会更早被注意到。

诊断通常要到青春期晚期或成年早期或晚期才能做出。例外是更严重的表型,如DSS和CHN。

死亡率和发病率

大多数CMT患者的预期寿命是正常的。CMT亚型的残疾程度不同,家庭之间和家庭内部的残疾程度是不可预测的;即使是同卵双胞胎也可能受到不同的影响。

通常,HNPP患者在神经损伤发作期间的生活质量良好。大约10%的患者在神经麻痹发作后没有完全恢复。已有呼吸衰竭病例的报道。

少见的是,CMT患者可能有喉功能障碍,伴有误吸和声音问题。

DSS患者通常在儿童早期就残疾。CHN可导致早期死亡。

每当病人受到意外的严重影响时,就需要检查是否有其他神经系统疾病。

根据定义,CMT是一种周围神经系统(PNS)的疾病,但可以发现CNS的特征。

下一个:

临床表现

体征和症状

CMT患者可表现出多种症状和体征。疾病的表现在不同的家族之间和家族内部,甚至在同卵双胞胎之间也不同。中枢神经系统特征可能是疾病的一部分,也可能是一种独立的共存状态;在所有案例中,中枢神经系统的特征都值得进一步研究。非神经表现,包括内分泌紊乱,已被描述。在典型的CMT中,症状是慢性和缓慢进展的,但在HNPP和IBPN/HNA患者中,症状可能是发作性和不对称的。

大多数CMT患者有常染色体显性显性形式,包括虚弱、肌肉萎缩和主要在远端腿的感觉丧失,发病于生命的前20岁。如果明显没有家族史,则必须考虑早几代发病较晚的常染色体隐性遗传。重要的是,CMT1A具有最高的新生突变率之一,类似于神经纤维瘤病1型,正如在病理生理学中所讨论的。因此,出现了真正没有家族史的情况。

超过25%的CMT1或DSS患者出现神经肿大和过度紧实,通常可见于颈浅神经,在手臂可触摸到。步态可能受到远端无力、足部畸形和本体感觉差的影响。脚踝扭伤和骨折是常见的。脚冷、脱发或腿部水肿是常见的症状。一些患者报告在怀孕期间病情恶化更快,这通常(但并不总是)与康复有关。与外科手术一样,身体和四肢长时间处于特定位置会导致神经受压,从而使潜在的神经病变恶化。

发病

由于发病隐匿,一些患者没有意识到自己的疾病,只有在生命的晚期才寻求医疗照顾。父母、看护人或老师可能会注意到孩子的笨拙、频繁的扭伤、糟糕的运动表现或脚趾走路。例如,作者的一位病人注意到,她的父亲在房子周围走动时,双脚拍打着地面。后来,她观察了自己的20个亲戚,通过观察孙子们坐在地上时脚朝下的情况,她能够准确地诊断出孙子们和兄弟姐妹的孙子们的CMT。在一名亲属确诊后,在对家庭进行筛查时发现无症状患者的情况并不少见。根据发病年龄的不同,儿童的检查结果可能正常。偶尔,唯一的发现是脚跟步态受损。

运动症状和体征

运动症状通常多于感觉症状。运动和感觉症状可能分别专属于遗传性运动神经病变(HMN)和遗传性感觉神经病变(HSN)的亚群,本文不讨论。

近端无力很少出现,除了最严重的患者,在一些不寻常的谱系和臂丛神经病变,这意味着即使是明显无力的患者也能够行走。由于运动和感觉障碍,操作像拉链、叉子或铅笔这样的小物件可能会很困难。在检查中,大多数CMT患者表现为远端显性无力、反射不足和肌肉萎缩,对腿部的影响比手臂更早和更明显。

患者报告失去平衡,被物体绊倒,因为脚下降和感觉受损,虚弱,脚畸形导致不平等的穿鞋和困难找到合脚的鞋。足部畸形包括足弓、高足弓或平足、锤状趾和缩短的跟腱。随着年龄的增长,这种畸形变得更加普遍,但即使在同龄的亲属中,这种畸形也是不同的。随着时间的推移,足部和下肢远端肌肉的萎缩可能会产生经典的“倒香槟瓶”外观。一些CMT患者,特别是HNPP患者,发现宽鞋子更舒服,因为高足弓和锤状趾,或者因为局部神经压迫可能更小(在HNPP的情况下)。

有CMT和金字塔特征的家族也有报道。2003年,Vucic等人发现2个家族主要有遗传性轴突神经病、远端消瘦、无力、弓足、感觉丧失和轻微锥体体征(包括足底伸肌反应、轻微张力增强、反射保留或增强但无痉挛性步态)。 13连锁研究排除了肌萎缩性脊髓侧索硬化症2A型(CMT2A)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症2B型(CMT2B)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症2D型(CMT2D)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症2E型(CMT2E)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症4型(ALS4)、遗传性运动神经病变2型(HMN II)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症的突变PMP22,合成/ Po,EGR2基因。

感觉症状和体征

感觉可能在成年前都是正常的。远端轻度全感觉丧失是常见的,用半定量方法经常可以在儿童中记录。有时,感觉会严重受损。感觉变化在HSN中占主导地位,这不是本文的主题。

与获得性神经病相比,感觉异常通常不那么严重,也很少作为首发症状。然而,在进一步询问后,提到了感觉异常。患者可能否认感觉症状,尽管在检查中感觉明显丧失。由CMT1引起的神经根性疼痛很罕见,但描述得很好,是由于结缔组织增生导致的持续脱髓鞘/再髓鞘肿大(有时在MRI上可见)引起的。与CMT1无关的背部和神经根疼痛可能在CMT患者中更常见。

Nonneuropathic疼痛

患者通常有多种非神经性疼痛症状。疼痛可能源于与骨骼、关节和肌腱相关的各种结构的压力或紧张,以及膝盖、臀部和背部的异常姿势,这是由足部无力和固定足部畸形(如跟腱缩短)引起的。由于锤状趾和高足弓,患者会出现疼痛的老茧。脊柱侧凸很常见,会导致背部疼痛。病人会经历腿和手的抽筋,通常会因疲劳而加重,通过佩戴踝足矫正器缓解。 14以下各段重点讨论CMT子类型的区别特征。

腓骨肌萎缩症1A型

大约85%的患者在20岁之前出现疾病的临床证据。在一个大型系列中,34例患者被分类为具有经典的CMT表型,而27例患者有其他特征,如中枢神经系统特征,糖尿病和明显的肌肉痉挛。 1561名患者中有45人的手部有缺陷。43例患者出现大纤维和小纤维感觉功能的丧失,程度从轻度到中重度不等。高达25%的患者发生震颤。它是偶然发生的还是综合症的一部分是有争议的。伴有CMT的震颤被称为Roussy-Levy综合征。

一个患有CMT1A的奥地利家庭进展缓慢,主要是近端手臂无力和消瘦。 16在一个患有CMT1A的法国家庭中描述了睡眠呼吸暂停(这一特征先前曾报道于Charcot-Marie-Tooth病2C型[CMT2C]);大多数家庭成员无症状,但睡眠呼吸暂停与神经病变的严重程度相关,可能是因为咽神经病变。两姐妹有非典型的CMT1A表型,包括显著的感觉症状、震颤和急性麻痹发作。 17

最近对DSS或遗传性运动感觉神经病变3型的研究表明,点突变在PMP22是一个共同的原因,是纯合的吗PMP22删除。

在生命的第二至第40年,临床进展缓慢;因此,任何节奏的改变都必须考虑到神经肌肉疾病的叠加获得性或可能的独立遗传形式。作者报道了2例CMT亚急性严重恶化的患者中McArdle病与CMT1A的相关性。

CMT1A表型的严重程度也可能随着时间的推移而增加,由于未知的原因在新一代中更加严重。

1B型腓骨肌萎缩症

正如预期的那样,由于纯合子或复合杂合子髓鞘蛋白零突变,杂合子CMT1B父母的孩子患有DSS或CHN的实例存在。在2岁时发病的特别严重的形式已被报道在不同的区域有2个突变合成物质。一些点突变导致了一个令人惊讶的温和表型与晚发病和相对较快的神经传导速度。一种轻微的表型,在高强度体力劳动的反应中反复出现,与HNPP相似,已被报道过。

一些合成突变与类固醇反应性神经病有关。其他导致CMT的传导速度相对较快,吞咽困难,耳聋和瞳孔异常。

临床小插图如下:

两名患者,父亲和儿子,自童年以来表现为缓慢进行性虚弱,影响手臂多于腿部,手脚麻木。他们否认复发性局灶性无力、压力性麻痹或疼痛。4代在世的多名男性和女性亲属都受到了影响。

父子之间的研究结果相似,但前者的研究结果更为明显。两人都患有腔内足。父亲的周围神经变大了。肌肉力量下降到五分之四,远端更糟。深部肌腱反射缺失。足底反应为屈肌。所有感觉功能均受损。对父亲的实验室研究显示,维生素B-12、叶酸和铅水平在参考范围内,髓鞘相关糖蛋白、GM1抗体滴度和血清蛋白电泳结果正常。表面记录没有获得感觉或运动反应。针检左侧正中神经显示运动神经传导速度为11米/秒(下参考范围值为49米/秒),复合运动动作电位(CMAP)振幅为0.3 mV(下参考范围值为5 mV)。 Sensory responses and F waves were absent. Electromyography (EMG) revealed minimal spontaneous activity with high-amplitude motor unit potentials.

父亲和儿子的腓肠神经活检结果相似。半薄神经横切面显示有髓纤维密度减少。许多剩下的纤维有薄的髓鞘。经常发现小洋葱鳞茎和分散的番茄瘤(如下图所示)。有髓纤维密度为250/mm2在父亲和3147/毫米2在儿子身上。组织学测量结果显示,有髓神经纤维呈单峰分布,其父的峰值直径在1 μ m至4 μ m之间,其子的峰值直径在1 μ m至4 μ m之间,第二个峰值位于6 μ m处。

光学显微镜下可见典型的番茄瘤 胃瘤的光镜显示,这是典型的遗传性神经痛性肌萎缩症(HNA)和易患压力性麻痹(HNPP)的遗传性神经病变,但也与腓骨肌萎缩症1B型(CMT1B)的某些MPZ突变有关。(A)半薄横切面显示有髓神经纤维丢失,散在洋葱球(箭头)。一些有髓鞘的纤维有较厚的髓鞘和不规则的轮廓(大箭头)。(B)半薄纵断面显示有髓纤维连续性的瘤壁。髓鞘异常薄,可能是由于节段性髓鞘脱出或髓鞘减少所致。(C)有梳状髓鞘神经纤维,含有囊泡,由30-50 μ m长度的球状髓鞘扩张组成。

直径大于5 μ m的纤维大多有囊泡;戏弄纤维和纵向半薄切片显示肠状髓鞘扩张,位于几乎所有纤维的节旁和节间区域。所有有髓神经纤维均有节段性重鞘化。超薄切片显示,鞘突由紧密相对的多余髓鞘环缠绕或分层于薄髓纤维的一侧组成。合成父子双方都发现了变异。

x -连锁腓骨肌萎缩症1型

男性的症状通常始于童年或青春期。CMTX1可能具有不对称的特征。女性通常无症状,但也可能出现较晚的轻微症状。很少,他们可能会有更严重的疾病,可能是因为承载正常的X染色体的主要失活CX32等位基因。

根据一个大的系列,萎缩,特别是固有的手部肌肉;感觉异常;感觉丧失在CMTX1亚型中可能比其他亚型更常见。

这个命名法反映了这样一个事实,即传导通常不像CMT1A和CMT1B那样慢,而且第二个CMT位点必须存在于X染色体上,因为一些系谱在CMT1A和CMT1B中没有突变CX32基因。

Dejerine-Sottas综合症

DSS最初被描述为一种肥厚性多神经病变,发病于婴儿期或幼儿期,远端感觉丧失伴共济失调,腹足向近端肢体发展,以及Argyll-Robertson瞳孔。这类患者必须接受基因突变检测Mpz, pmp22, egr2而且插件可以。必须考虑和调查父母中较为轻微和未被发现的遗传性神经疾病。

先天性脊髓功能减退神经病

CHN患者表现为新生儿张力减退、反射反射、远端无力、神经传导速度慢,有时出现挛缩或关节挛缩。就像DSS一样,它可能源于合成EGR2突变,以及遗传自父母双方的相同或不同基因的单独突变,或遗传自父母一方的突变与同一或另一基因的新突变结合。

2型腓骨肌萎缩症

与CMT1患者相比,患者往往在较晚的时间出现症状。他们可能有更严重的萎缩和远端腿无力,而相对较少的手无力。无神经肥大,但在CMT1中也有变化。CMT2通常表现出更大的诊断困境,因为特征性特征,如神经肿大和近病理性神经生理学发现的缺失。由于发病较晚,当家族史不清楚时,这种情况可能很难与晚期获得性神经病区分开来。虽然已经确定了几种疾病基因,但并不是所有的疾病基因都可以进行商业测试,它们一起解释了CMT2和CMT1中的疾病基因一样多的情况。在实践中,CMT2和CMT1很难仅通过病史和检查结果来区分。与其他形式的CMT一样,表型变异在家族之间和家族内部是常见的。

在CMT2A,临床表现是典型的。一个大的意大利南部血统的受影响的成员有远端虚弱,消瘦,反射不足,和轻微的泛模感觉丧失。神经活检显示大髓鞘纤维缺失,但无髓鞘异常。

CMT2B是一种主要的感觉神经病变,其与遗传性运动和感觉神经病变(HMSN)的分类尚不明确。虽然神经生理学的发现在生命早期就已确定,但临床发病可能要晚得多。CMT2B被定位到染色体臂3q13-q22上,在小鸟苷三磷酸酶(GTPase)晚期内体蛋白RAB7上发现了2个错义突变(Leu129Phe和Val162Met)。 18RAB7广泛表达,作者在感觉和运动神经元中发现了表达。

CMT2C通常开始于生命的第一个十年。轻度感觉丧失伴四肢、膈肌、肋间肌和声带无力,可导致过早死亡。声带功能障碍在其他CMT亚型中也时有发生。

CMT2D患者的手无力可能比腿无力更严重,进展缓慢。发病年龄通常为16-30岁。手臂上通常没有肌腱反射,腿部则减少。进展是缓慢的。它与染色体臂7p14有关。

CMT2E的特征是腿无力加重,进展缓慢,在生命的第二和第三十年发病。据报道,100%的年龄大于20岁的患者都有腔足畸形,一些患者会发展为角化过度,尽管这种相关性尚不清楚。发现影响神经灯丝光链蛋白(染色体臂8p21)自组装的错义突变(蛋白棒结构域Gln333Pro和蛋白头结构域Pro8Arg)。

腓骨肌萎缩症2F型(CMT2F)患者进展缓慢,远端无力加重。2001年,Ismailov等报道了一个来自俄罗斯沃罗涅日省的常染色体显性轴突型CMT 6代家族。 19发病年龄在15-25岁之间。患者有对称的进行性下肢肌肉无力和萎缩,导致足下垂和步进步态。几年后,上肢肌肉的萎缩导致了手部的抓痕。早期观察到深部肌腱反射抑制或缺失。所有患者脚和手均有轻至中度感觉障碍。病程进展缓慢,15 ~ 20岁致残,但生殖适宜性保持,寿命不受限制。与染色体臂7q11-q21建立连锁。

HNPP和其他表型的PMP22缺失和某些点突变

神经疾病的发生与PMP22缺失或突变通常发生在生命的第三或第40岁,但范围从生命的第一个到第80岁;一出生就可能出现瘫痪。由于发病隐匿,一些患者不知道自己的疾病,或直到晚年才求医,而另一些患者则没有症状。

在一项对患有PMP2240%的被删除者不知道他们的情况;25%的人基本上没有症状。同卵双胞胎中只有1例在临床上受到影响,尽管他们的父亲和他们的神经传导减慢。

最常见的表现是复发性急性单神经病变,常与轻微神经压迫有关。在典型的HNPP中,运动症状优于感觉症状。患者经常报告说,在肢体以一种尴尬的姿势休息后,导致的虚弱和感觉障碍会持续几周到几个月,而不是几秒钟到几分钟。

轻微压迫周围神经和反复的局部运动导致虚弱发作,对触摸和疼痛的感知下降。大多数发作都是突然发作,无痛,最初可恢复。发作通常发生在单个神经受累时,在苏醒时发作。它们通常是由轻度压缩引起的,在几天到几个月内就会消退。频繁发作的患者可能有持续性神经异常。诱发性创伤,如搬运重物、写作或演奏乐器,可能是最小的和不可避免的。其他诱发事件包括手术或分娩期间的长时间固定。通常,没有神经性疼痛,但刺痛是一个常见的症状。

在复发型患者,发作之间的检查结果可能正常或轻度异常。远端和轻度的全感觉丧失可能存在。大约三分之二的病人反射正常。在一项研究中,37.5%的人没有踝关节痉挛,12.5%的人出现了反射。

受压部位通常是解剖上易受损伤的部位,包括腓神经的腓骨颈,尺神经的肘管,桡神经的肱骨螺旋槽,正中神经的腕管。然而,许多其他部位可能存在,正如最近报告的腋窝神经前支病变所证明的那样,可能是由于压迫肱骨手术颈引起的。

在一项针对70名患者的研究中,一生中神经麻痹的平均次数约为2次;最常见的受累结构是腓神经,其次是尺神经、臂丛神经、桡神经和正中神经;15%的公司持续疲软超过3个月。2个系列中第二常见的表现是大体对称的缓慢进展性多神经病变,导致狭义CMT的误诊。在这种亚型中,高足弓和锤状趾很常见。脊柱侧凸很少被观察到。

一些患者有持续数分钟到数小时的反复感觉症状,这是由肢体位置、神经压迫或手持手机引起的,而另一些患者则表现为慢性感觉多神经病变。极少数患者可表现为亚急性复发性或合流性脱髓鞘多神经病变,常被误诊为急性或慢性炎症性脱髓鞘多神经病变。颅神经疾病,包括耳聋,是罕见的,有时可能是偶然事件。作者的一名患者提供了3年3次贝尔麻痹发作的历史。

HNPP的臂丛病形式可能是复发的,孤立的,或其他多发性单神经病变的一部分,它是无痛的,这是它与HNA的区别。此外,这两种情况之间不存在基因重叠。

罕见的PMP22缺失包括中枢神经系统脱髓鞘、移动的脚趾和肌阵挛,以及可能与神经压迫有关的暴发性四肢无力。有些患者症状少或无症状,但在家庭评估中,他们的检查结果可能显示微妙的异常,如远端反射不足或Tinel体征。不足为奇的是,病情可能会发生变化,患者表现出一种表现型,然后发展成另一种表现型,不同的表现型可能在一个给定的家族中共存。

当个体由于代谢紊乱、自身免疫或神经毒性药物而发展为获得性无关神经病变时,这种情况可能偶尔在晚年出现。未确诊的PMP22少症状患者的缺失可能使获得性神经肌肉疾病的治疗和诊断复杂化。例如,患有这种疾病的人可能在生命的第七个十年变成糖尿病并发展为糖尿病性肌萎缩症。或者,这样的患者可能需要神经毒性药物,如铂或长春新碱,以治疗恶性肿瘤。部分HNPP患者可能发展为慢性炎性脱髓鞘多神经病变。这类患者的临床和电表现可能不寻常且难以理解,除非也考虑到HNPP的诊断。更重要的是,如果获得性神经病变是唯一的症状,这种患者的自发恢复或积极治疗反应可能令人失望,远不如预期的完全。

临床小插图如下:

一名42岁男子被推荐评估弥漫性身体疼痛。他有间歇性双侧手腕下垂的病史;间歇性肢体麻木,常在重复动作后出现;从20岁开始肌肉抽筋。在检查中,他有轻微的异常。在右侧尺侧和腓侧及左侧正中和尺侧分布有泛模性感觉丧失。力量、体积、步态和协调性完好,但远端反射不足。在手腕和肘部有铁质征。我摸不到任何神经。锤状趾和高足弓存在。

常规实验室研究的结果,如红细胞沉降率、维生素B-12、叶酸、快速血浆反应素、抗核抗体、类风湿因子、甲状腺功能、HgA1c、肌酸激酶和艾滋病毒抗体,均无贡献,但丙型肝炎血清学呈阳性。他65岁的母亲有手指麻木和产后手臂无力的病史,她有远端反射不足和感觉减退。他81岁的姑奶奶也受到了同样的影响。

他的女儿今年18岁,她在体育课上感到腿后部麻木和刺痛,在拿笔或吹长笛时感到中指麻木,但她否认有偶发性虚弱;症状出现在13岁。她有高弓和锤状趾,手指伸展稍弱,轻度远端全感觉损伤,和Romberg征。她15岁的妹妹因为脚麻木不愿意上体育课;她抖了抖腿症状就好转了两只手偶尔都会麻木,尤其是写字时的右拇指。有一次,她坐在表姐的肩膀上,双腿发软了20分钟。她的检查结果是显著的,只是在双手骨间质弱。两名年龄较小的儿童无症状,但有远端针刺感和振动感丧失,本体感觉、力量和反射正常。

1987年、1988年和1996年对父亲进行的电诊断研究显示,手腕的正中神经和尺神经、肘部的尺神经、螺旋槽处的右桡神经和腓骨头处的右腓神经均有多处神经卡压。神经传导速度正常或低正常,但在脱髓鞘范围内神经卡滞区域的传导速度减慢,振幅也较低。随着时间的推移,反复研究的神经没有明显变化。

父亲的腓肠神经活检标本的光镜和电子显微镜显示,结周和节间区域的髓鞘有明显的香肠状扩张,这一经典发现为这种疾病提供了另一个名称- - - - - - - - -神经病变;薄的有髓纤维;大的有髓纤维密度减少,纤维直径变小。髓鞘压实不完全和多余的髓鞘环存在。基因检测显示1.5 mb基因区缺失PMP22所有受影响的家庭成员以及2名无症状的小女儿的基因。

这个家族说明了典型的PMP22缺失,但诊断并不总是那么直接。

臂丛倾向神经炎/遗传性神经痛性肌萎缩/遗传性臂丛神经病

1886年的Dreschfeld可能是第一个认识到这种情况的人,当时他描述了一个女人有3次手臂疼痛无力的发作,她的妹妹经历了7次这样的发作。Jacob等人在1961年描述了2个不相关家庭的7例患者中14例复发性臂神经炎的类似发作,并伴有失能性疼痛、无力、消瘦、反射抑制和感觉丧失。腿部受累,手臂受累严重。 20.1973年,Guillozet和Mercer在一个家庭的三代人中描述了类似的情况。 21有时,下颅神经和交感神经系统也会受到影响。

HNA是一种常染色体显性的复发局灶性神经病。个体会经历发作性臂丛神经病变,伴有虚弱、萎缩和感觉障碍,几乎总是在受累手臂出现剧烈疼痛之前。发病年龄在生命的第二个和第三个十年,很少在第一个十年。恢复通常是完全的,并在症状出现数周至数月后开始。反复发作可累及任意一只手臂。右臂更常受累。

表型变异可能会发生,一些患者遵循经典的复发-缓解过程,而另一些患者遵循慢性波动过程。常见的畸形特征包括视力减退、身材矮小、腭裂、不寻常的皮肤皱褶以及颈部或头皮上的皱褶,称为旋转角质层。

原因

下表提供了基于分子生物学和遗传学最新知识的当前CMT疾病分类的摘要。为了完整性,本文包含了本文中讨论的几个条件。

1991年,两组研究表明CMT1A, CMT1最常见的形式,与染色体臂17p11.2中1.5 mb的重复有关。约70%的CMT1病例和90%的CMT1A病例是由这种复制引起的,而相同DNA区域的缺失会导致HNPP和相关疾病。重要的是,其他病例的CMT1A和HNPP是由点突变引起的PMP22基因。 22海航与染色体臂17q25有关联。

与1号染色体相关的CMT1B被发现与髓鞘蛋白0糖蛋白的突变有关。

通常,CMTX1源于染色体臂Xq13.1上间隙连接蛋白β 1/连接蛋白32编码序列的突变,但也有一些突变发生在调控序列中,如启动子或内含子。x连锁的腓骨肌萎缩症2型(CMTX2)与染色体臂Xq24-26上的一个未知基因有关。

含有转录因子EGR2的锌指结构域突变与CMT1D和CHN相关。

DSS是一种严重的婴儿神经病变,与PMP22而且合成突变。常染色体隐性DSS可由基因突变引起插件可以该基因位于染色体臂19q13.13-2上,受EGR2调控。

CMT2A与功能丧失突变有关KIF1B染色体臂上的基因1p36-35,这似乎是一个参与顺行线粒体运输的运动蛋白。

负责CMT2B的基因尚不清楚,但已经在染色体臂3q13-q22上建立了一个10 cm间隔位点的连锁。

CMT2C的关联尚未确定。 23

CMT2D与染色体臂7p14上的一个未知基因相连。 24

染色体臂8p21上的神经丝光亚型基因突变是CMT2E发生的原因。

最近发现了几个新的疾病基因:2个信号转导基因,N-myc常染色体隐性HSMN Lom型染色体臂8q24.3下游调控基因-1常染色体隐性HSMN染色体臂11q22上的磷酸酶肌管蛋白相关蛋白-2基因;以及HSN1染色体臂9q22上丝氨酸棕榈酰转移酶亚基的基因。

两个不同的位点与所谓的CMT中间神经传导形式有关:染色体臂10q24.1-q25.1和染色体臂19p12-p13.2上的10.7 mb间隔。

表1。CMT和其他HMSN类型的遗传学(在新窗口中打开表)

障碍

基因

轨迹

CMT1:占主导地位;脱髓鞘

CMT 1

PMP-22

17个赛

CMT 1 b

P0

1的时候

CMT 1 c

LITAF

16 p13

CMT 1 d

EGR2

10温度系数

CMT 1 f

NF-L (nf - 68)

p21 8

CMTX1

Connexin-32

Xq13

CMTX2

未知的

Xp22.2

CMTX3

未知的

Xq26

HNPP

PMP-22

17个赛

Dejerine-Sottas (HMSN 3)

PMP-22

8 q23处

EGR2

17个赛

8 q23处

10温度系数

DI-CMT(中间神经传导速度)

DNM2

10抓起

1的意思是

P0

CMT-X

19 p12

10抓起

1的意思是

1的时候

Xq13

CMT2:占主导地位;轴突

DNM2

19 p13.2-p12

CMT 2

KIF1Bß

1 p36

CMT 2 a2

Mitofusin 2

1 p36

CMT 2 b

RAB7

3 q13-q22

CMT 2 b2

未知的

19 q13.3

CMT 2摄氏度

TRPV4

12 q24.13

CMT 2 d

空对空导弹

7好

CMT 2 e

nf - 68

p21 8

CMT 2 f

Hspb1 (hsp27)

7 q11

CMT 2 g

未知的

12日12

SMT 2 h

GDAP1

8 q21.3

CMT 2 l

HSPB8

12抓起

CMT 2 p0

P0

1的时候

AR-CMT2:隐性;轴突

AR-CMT2A

核纤层蛋白A / C

1温度系数

AR-CMT2B

19个问题

CMT 4

GDAP1

8 q13-21

CMT 4 b1

MTMR2

11 q23处

CMT 4 b2

SBF2 / MTMR13

11个最喜欢

CMT 4摄氏度

SH3 / TPR

5 q23处

CMT 4D(洛美)

NDRG1

8抓起

CMT 4 e

EGR2

10温度系数

CMT 4 f

Periaxin

19个问题

CMT 4 g

HK1

10 q23.2

CMT 4 h

图三

6温度系数

Dejerine-Sottas (HMSN 3)

P0CMT 4 f

常染色体

先天性脊髓鞘减少神经病

P0

EGR2

PMP-22

常染色体

CCFDN

CTDP1

18 q23处

巨大轴突神经病

细胞骨架蛋白巨轴蛋白

未知的

以前的
下一个:

诊断注意事项

临床医生面临的第一个挑战是证明病人的虚弱和感觉丧失是由周围神经疾病引起的,而不是神经系统其他部位的异常。

这通常可以通过临床检查来完成,检查显示远端无力和肌肉萎缩、长袜手套型感觉丧失和反射不足。

弓足和锤状趾是本病的非神经性征象,虽然不是特异性的(偶尔可以在其他形式的慢性获得性神经病变中观察到),但如果临床背景合适,应该提高对CMT的怀疑。

如果患者有神经病变和阳性家族史,则有可能发生CMT。

谱系分析可以阐明遗传模式。

慢的神经传导速度将CMT1和CMT2区分开来,尽管在家族内可能存在显著的差异。

尽管存在例外,但一致的传导减缓将大多数1型病例与获得性疾病(如慢性炎性脱髓鞘多神经病变)区别开来,在这种疾病中,传导减缓通常沿同一神经和神经之间不同。Guillain-Barré综合征也有不对称的减速和更快的起病。弥散和传导阻滞在CMT中很少描述,与获得性神经病更相容。

最后,获得性疾病可能导致神经病变,包括糖尿病;酗酒;单克隆丙种球蛋白病;艾滋病毒、丙型肝炎、麻风病和莱姆病等传染病;还有肾脏疾病。在考虑患者遗传性神经病变的可能性时,应评估药物治疗。

差异

急性炎性脱髓鞘多神经根病

慢性炎性脱髓鞘多神经根病

先天性肌肉萎缩症

先天性肌肉疾病

糖尿病性神经病

四吡咯代谢疾病:Refsum病和肝卟啉

埃默里-德瑞弗斯肌肉营养不良症

股单神经病

Friedreich共济失调

HIV-1相关的多发性单神经病变

遗传性运动和感觉神经病

遗传性代谢疾病

代谢性肌病

代谢神经病变

麻风病神经病

腓侧的单神经病

脊髓性肌萎缩症

尺骨神经病变

尿毒症神经病变

Vasculitic神经病变

以前的
下一个:

检查

实验室研究

当考虑遗传性神经病变时,目标是证明或反驳这种诊断,并可能发现共存的可治疗情况,如神经压迫和获得性神经病变。因此,检查必须解决神经疾病的原因,如内分泌、感染、免疫、维生素和营养异常、缺乏和神经压迫。所需的筛查试验包括快速血浆反应素、维生素B-12、叶酸、抗核抗体、红细胞沉降率、促甲状腺激素(TSH)、血清蛋白电泳(SPEP)和尿蛋白电泳(UPEP)。

认识到标准SPEP对识别少量可能致病的单克隆蛋白太不敏感,必须常规用血清免疫固定电泳(IFE)代替。同样,如果放射免疫法的维生素B-12水平等于或高于170 ng/L (111 pM/L),化学发光法的维生素B-12水平等于或高于250 ng/L (184 pM/L),也不能排除临床相关维生素B-12缺乏症。如果怀疑,此检测必须辅以甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平。

脑脊液(CSF)分析结果在CMT中通常正常,但在DSS中蛋白质通常较高;一个病人的蛋白质含量很高PMP22缺失和复发性多神经根病变。

进行谱系分析。如果有可能,建立遗传模式可以缩小鉴别诊断,并消除对某些基因检测的需要。例如,CMT1X在有充分记录的男性间传播中不太可能发生。

基因检测

当临床和神经生理表型和家族史提示CMT时,患者应进行基因分型。这是重要的,因为临床检查和电诊断研究结果往往不能确定准确的诊断,因为临床综合征之间的重叠和具有相同基因型的家庭成员之间的显著变异性。基因分型允许健全的遗传和预后咨询,并促进对表型的科学理解。到目前为止,至少有50种不同的基因与CMT亚型相关

尽管DNA分析通常需要新鲜的血液样本,但最近的一份报告记录了PMP22基因可以从12岁的腓肠神经活检标本的高度降解DNA中诊断出来。

必须认识到基因分型的局限性,因为它们不能100%确定地排除突变。实验室错误,如错误的标签发生。当检测结果与直觉不符时,应该用新的血液样本进行重复检测,而且,通常情况下,检测实验室不会对第二次检测收费。的PMP22基因,直到最近,只测试删除和复制,而不是点突变,像现在的情况,但这种测试必须单独要求。点突变分析仅限于开放阅读框,即蛋白质编码序列。它不包括搜索启动子、增强子、沉默子和其他非翻译序列的变化,这些变化可能导致RNA过多或过少。

如前所述,新生突变特别常见PMP22,但它们可以发生在任何基因上。换句话说,对于家族史,一个普遍的原则是:没有证据并不等于没有证据。只有对已知基因的突变进行检测是可能的,这些突变足够常见,使商业化成为可能,通常是在确定了3个独立的谱系之后。正如不断增加的突变数量所表明的那样,这使得一份出版物瞬间过时,许多额外的基因将在未来被发现。最新的信息可以在Victor McKusick的网站上找到国家生物技术信息中心

电诊法的研究

与获得性神经病相比,CMT1通常与弥漫性和均匀性传导减慢有关。神经传导是稳定和安全的,因此很少有传导阻滞或弥散,与急性或慢性炎性脱髓鞘多神经根病不同。神经传导研究(NCS)的近端和远端结果差异不大。f波反应通常延长,肌电图显示神经丧失的证据。脑干听觉诱发电位可表现为第一波延迟。

CMT1中位运动神经传导速度低于38米/秒,CMT2中高于38米/秒,尽管一些研究提出了42米/秒的截止速度。CMT2的神经传导研究通常显示轻度减慢,正中神经速度高于38 m/s, CMAP振幅降低到小于4 mV,腓肠神经感觉动作电位(SNAP)振幅降低到小于10 mV。腓肠神经感觉反应可能缺失。膈肌CMAP也显示振幅降低。肌电图显示慢性去神经支配的迹象。

尽管神经元和非神经元形式的分离是一个重要的病因学和病原学区别,即使在CMT1中,临床缺陷似乎与进行性轴突退变比与神经传导速度减慢更相关(见下文)。这并不奇怪,因为脱髓鞘会扰乱轴突结构和运输。

脱髓鞘和非脱髓鞘CMT之间的区别并不总是很清楚。相对正常的神经传导速度已报告在一个家庭的年轻成员患有合成突变,而年长的亲戚则严重减慢了神经传导速度。CMT1中传导值对称,近端和远端神经节之间差异不大。神经通常对刺激不敏感,或需要更高振幅和更长时间的刺激。所有形式的CMT1的感觉神经传导速度降低,通常无法记录。感觉丧失与正中感觉神经传导速度和CMAP振幅相关。

在一项针对CMT1A患者的大型研究中,正中神经和腓神经的平均运动神经传导速度分别为20米/秒(5-34)和17米/秒(10-20)。由于小足部肌肉完全去神经支配,腿部常常没有反应。在其他研究中,神经传导速度在10-42米/秒之间,再次说明CMT1和CMT2的区别不能仅依靠NCS的发现。一般来说,CMT1A的神经传导速度较慢,因为PMP22点突变vs复制。在一项对42例CMT1A患者的研究中,衰弱与CMAP振幅测量的轴突损失相关,但与神经传导速度无关。这表明残疾是由于大口径运动和感觉轴突的丢失或损伤造成的。

在CMT1B中,虽然典型的神经传导速度为5-15米/秒,但已有文献记录了类似的神经传导速度范围为4-59米/秒。在一项单家系研究中,神经传导速度明显慢于CMT1A患者,而在119例CMT1A和10例CMT1B患者的比较中,没有发现差异。

在CMT1D中由于EGR2突变时,神经传导速度范围为16-41米/秒。

在CMTX1中由于CX32突变时,NCS表现更加多变,轴突特征更为常见。不对称可能突出,传导阻滞和色散已被观察到。神经传导速度范围男性25-43米/秒,女性31-50米/秒。不足为奇,因为中枢神经的表达CX32,亚临床中枢神经系统受累已被记录在一些有异常的视觉、运动和脑干听觉诱发电位的患者中。核磁共振异常也有报道。

除了患有CHN和DSS的儿童外,儿童出生时NCS表现正常。随着PNS的成熟,异常的神经传导速度发展,然后终生稳定。变化在2-4岁时完全显现,即使是无症状患者。

在HNPP中,典型的是背景性多神经病变,而不包括叠加性压迫神经病变,这种病变随着年龄的增长而越来越普遍。家庭内部的差异可能相当大。在最近对99名患有aPMP22缺失,典型的多灶性多神经病变伴弥漫性远端运动潜伏期(DML)增加,运动传导速度更正常,感觉神经动作电位弥漫性降低,解剖陷陷部位多例局灶性减慢。这些特征,包括灶性减慢,也在一些临床CMT而不是HNPP表型的患者中观察到;这表明NCS的研究结果表明PMP22缺失,即使在临床特征不提示的情况下。神经生理学结果在少症状和无症状患者相似,并成为特征早在生命的第二个十年。

近端肌肉的肌电图显示正常,但远端可能出现持续时间和幅度运动单位电位增加的变化。主动去神经的迹象,如插入活动和纤颤电位的增加,在不受虚弱影响的肌肉中并不突出。另一项研究发现弥漫性感觉神经传导速度较慢,与神经卡滞无关,与背景神经髓髓鞘性多神经病变一致。HNPP中运动传导减慢不太常见,尽管DML经常延长,这表明存在远端运动多神经病变,类似于免疫球蛋白M (IgM)针对髓鞘相关糖蛋白或硫酸葡萄糖醛酸甲酯的单克隆gamopathy。

HNPP的电特征可能是大多数感觉神经的神经传导速度较慢,相对较少的频率和更轻微的运动减慢,延长的DML和f波潜伏期。其他作者提出了基于双侧DML中位延迟、腕关节感觉神经传导中位速度减慢、腓神经DML或运动传导减慢延长的疾病诊断标准。双侧正常正中DML和腕关节感觉神经传导速度似乎排除了HNPP。

在海航,缺乏全身性神经病的证据。

成像研究

核磁共振成像不仅可以显示脊髓根部的神经,还可以显示四肢的神经。更多最近的研究记录了在疾病病程早期累及足部肌肉,随后累及腿近端肌肉组织。亚临床中枢神经系统疾病已被描述在几个亚型的CMT。这些形式与大脑MRI异常有关,体感诱发电位还有经颅磁刺激。肌肉的MRI也有助于CMT1A和CMT2A的分化。CMT1A患者腓神经支配的肌肉受累更明显,而脂肪浸润在后腔室浅表肌肉在CMT2A中更常见。 25

Neuropathologic研究

解释现代遗传学分类之前的组织学研究是困难的。一些尸检研究报告脱髓鞘和背柱硬化,这在颈薄束更严重,和前角细胞萎缩。随着基因检测的出现,肌肉和神经活检现在很少进行诊断目的。大多数来自CMT1患者的神经活检显示肥厚脱髓鞘神经病变,洋葱球作为慢性脱髓鞘病变和有髓纤维丢失的证据,尤其是那些大直径的纤维。

腓骨肌萎缩症1A型

肠梗阻患者肠肠神经活检的光镜PMP22基因区域重复显示正常的神经外膜和神经外膜;束面积增加,神经内胶原蛋白增多,雪旺细胞核增多;以及与年龄和临床严重程度相关的大型髓鞘纤维的丧失。轴突变性和再生引起的小纤维增多。髓鞘出现不同程度的颗粒变性。洋葱鳞茎位于有髓鞘的节间、脱髓鞘的节间或脱髓鞘纤维的原部位。晚期病例可观察到液泡成纤维细胞。PMP22神经活检中表达增加。大部分的纤维是异常的,广泛的节段脱髓鞘和频繁的淋巴结旁髓磷脂丢失。节间长度减少,节间有许多短的节间。

除了中直径和大直径有髓纤维的轴突衰减外,轴突的变化通常是轻微的。尽管存在脱髓鞘纤维,但平均g比(轴突直径与纤维直径)较低,表明髓鞘厚度高于正常厚度(即髓鞘增生)。对比之下PMP22复制,患有PMP22带有CMT1A或DSS的错义突变具有较高的g比,这表明有低骨髓炎,与Trembler- j和Trembler小鼠相似。婴儿的神经活组织检查已经显示有髓鞘纤维的丢失和总横束面积的增加。洋葱头几年很少有鳞茎。在童年后期,主动脱髓鞘减少,脱髓鞘纤维变得很少,并出现许多洋葱鳞茎。

1B型腓骨肌萎缩症

几个小组(包括其中一名作者)已经报道了以前被认为是HNPP(见下文)的病因的典型的瘤突髓鞘增生合成某些基因结构域的突变,而其他基因结构域的突变导致的骨髓功能减退与CMT1A的结果无法区分。

遗传性神经病变,易发生压力性麻痹

大多数神经的运动和感觉纤维均表现为节段脱髓鞘和再髓鞘;可变、次生和轴索损失;以及髓鞘或瘤鞘的局灶增厚。 26272829在瘤壁外,轴突与纤维直径的比值(g比)正常。洋葱鳞茎的形成和神经内膜结缔组织的增加是有限的。瘤瘤多位于结周而非节间。朗氏淋巴结常被淋巴结内髓鞘所模糊。可能存在分支和重叠的mesaxon,并且可能有多个雪旺细胞参与髓鞘形成。 27从超微结构上看,鞘突在内外均表现为冗余的髓鞘环,并伴有髓鞘内褶皱。不紧密的髓磷脂通常是罕见的。

对37例活检的纤维分析发现,所有病例均有脱髓鞘和再鞘脱髓鞘以及鞘瘤的特征。约23%的纤维正常,52%的纤维有脱髓鞘或再鞘的迹象;54%的囊泡平均直径为16.3 μ m,平均长度为83.7 μ m。

局性髓鞘增厚虽然是HNPP的一个标志,但并不局限于这种情况,而是在不同程度上发生在CMT1B、免疫介导的神经疾病、遗传性神经疾病和髓鞘外折等,它可以在实验中由压力损伤发生。对分子发病机制有重要意义的一个问题是番茄瘤形成的原因。1971年,Ochoa和他的同事解释了压力诱导的髓鞘异常与髓鞘薄片的滑移。在HNPP中,遗传缺陷可能会干扰髓磷脂片层的粘附,使其容易移位。患者神经活检的易感性PMP22转基因小鼠对伪影的缺失支持了对机械力的灵敏敏感性。研究结果表明,由于患者可能没有注意到的日常损伤,导致了瘤瘤的积累,而较强烈或较长时间的损伤置换了足够多的髓鞘层,导致脱髓鞘和传导阻滞,导致瘫痪。

有趣的是,在几种情况下,发生瘤瘤的原因要么是抗体与携带L2/HNK-1表位的致密髓鞘中的蛋白质结合,要么是蛋白质本身的遗传缺陷。髓磷脂蛋白0、PMP22和髓磷脂相关糖蛋白就是这种情况;髓磷脂蛋白0可能是L2/HNK-1的结合伙伴。这些基因和髓磷脂相关糖蛋白抗体的突变也与髓磷脂片层的扩大有关。虽然改变了PMP22功能可能在某些突变中起作用,PMP22缺失导致PMP22 mRNA表达不足,该表达与疾病严重程度、轴突直径和g比相关,但与髓鞘厚度、瘤突数量或神经传导参数无关。基因突变CX32在致密髓磷脂中不表达且不携带L2/HNK-1表位的基因与CMTX中番茄瘤的形成无关。

表达或与HNK-1反应的髓鞘蛋白在髓鞘黏附和番茄瘤形成中起关键作用。然而,为什么在组织学上无法区分的囊瘤在某些情况下与压力性麻痹相关,而在其他情况下却没有关系,这仍是无法解释的。虽然与染色体臂17q25和11q23分别建立了基因联系,但在周围神经中表达的其他基因可能也与局域髓鞘增厚、遗传性神经性肌萎缩和伴有髓鞘外展的遗传性运动和感觉神经病变的其他2种情况的基因尚未被确定。

A型先天性髓鞘减少神经病

典型观察到的是番茄瘤。

Dejerine-Sottas综合征和先天性脊髓功能减退神经病

结果包括更严重的骨髓减少、脱髓鞘和轴突丢失。

2型腓骨肌萎缩症

腓肠神经病理学通常显示有髓神经轴突数量减少,尤其是较大的轴突。罕见的髓鞘改变可以观察到,没有在戏弄纤维。CMT2B活检显示有退化和再生的迹象,偶见洋葱鳞茎。

以前的
下一个:

治疗与管理

医疗保健

目前没有任何药物治疗能够阻止CMT的进展。因此,治疗应侧重于管理和预防与CMT相关的身体残疾的发展。

未来可能有益于人类的实验方法包括将编码突变CMT基因的nl野生型的重组DNA引入敲除小鼠的神经。另一种方法探索神经营养因子基因转移到脊髓,以防止CMT模型的继发性轴索改变。

最近两项关于PMP22突变的转基因啮齿类动物模型的研究显示了有希望的结果。抗坏血酸在转基因CMT1A小鼠模型中减少PMP22过表达并改善表型。目前正在进行一项研究高剂量抗坏血酸在CMT1A患者中的可能作用的试验。在CMT1A大鼠模型中,选择性孕激素拮抗剂改善了CMT表型,而孕激素则增加了PMP22和MPZ mRNA表达和雪旺细胞病理,导致临床进展。

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中,Burns等人在81名CMT1A患儿中检测了高剂量抗坏血酸(30 mg/kg/d)。尽管之前的非人类模型研究显示减少了PMP22在本研究中,未观察到高剂量抗坏血酸治疗儿童的强度、功能或生活质量方面可测量的神经生理效应。 30.

要讨论神经痛、肌肉骨骼痛、抽筋和其他疼痛的治疗,读者可以参考许多关于使用抗抑郁药和抗惊厥药治疗痛觉性疼痛、非甾体抗炎药和肌肉松弛剂的文章。

手术护理

根据足部畸形的程度,患者可通过跟腱延长、肌腱转移、锤状趾矫正和足底筋膜松解术获益。然而,这类手术通常可以通过保守措施和物理治疗师的终身随访来预防。患者应只转介给经过足部手术专门训练和有CMT经验的骨科医生或足科医生。同样,由于担心CMT患者的正中神经和尺神经可能对操作更加敏感,所以在夹闭手术中必须特别小心。作者们通常会向多位外科医生咨询患者的不同意见。矫形外科医生还在更近端的继发性关节问题的治疗和脊柱侧弯的评估和治疗中发挥作用。

在对86例CMT患者进行的161例外科手术中,患者对麻醉剂的耐受性没有困难琥珀酰胆碱.然而,对于因CMT而迅速变得虚弱的患者,使用琥珀酰胆碱可能是不可取的。一氧化二氮,通过使钴胺依赖性的蛋氨酸合成酶失活,可能具有神经毒性。其他风险,包括对神经肌肉阻滞剂和恶性热疗的敏感性,据报道是最小的。

长时间的身体和肢体姿势会导致神经受压。区域麻醉在CMT中是相对禁忌的。

磋商

为了预防和治疗关节畸形,通常需要转介给物理治疗师和假肢/矫形专家。矫形器和踝足矫形器(AFO)通常使患者能够继续进行他们喜欢的活动,同时防止跌倒,可能导致脚踝骨折和其他伤害,严重限制患者未来的独立性。此外,矫形器和AFO可以防止跟腱缩短和延长接近正常的下床活动。有时,靴子会推迟对脚踝支架的需要。多种类型的afo存在不同的重量和强度。对于中等程度的足下垂,较轻的AFO可能比严重的足下垂更合适。粗柄工具和餐具可以使日常生活的某些活动更容易。

面对一种最初较为温和,但通常会恶化的生活,残疾会增加抑郁的风险,并导致适应不良。在所有年龄的患者中,包括青少年,都应该牢记这一点并加以处理。

以前的
下一个:

后续

预防

遗传神经疾病目前无法预防,除非受影响的父母选择不要孩子。因为CMT通常不会影响寿命、智力或独立生活,大多数患者都有孩子。在未来,产前17p11.2重复条带的检测可能会商业化。由于CMT1A作为一种新的突变发生的频率相对较高,它将仍然是一种普遍的疾病,即使受影响的患者没有孩子。

二级预防的重点是认识和避免可能导致全身性或局灶性神经病变的并发医疗问题或干预措施,如糖尿病、甲状腺功能减退、维生素缺乏、神经毒性药物、腕管综合征和手术中肢体长时间固定。

并发疾病

病人和卫生保健提供者对疾病的认识很重要。例如,癌症的发展可能导致考虑神经毒性药物,如铂化合物或长春新碱.有时,其他治疗方案可能同样有效,有时则不然。同时,秋水仙碱对于痛风的治疗,可以避免使用神经毒性小得多(如果有的话)的药物别嘌呤醇

生活方式和饮食

患者应保持均衡的饮食,避免肥胖,肥胖可导致背痛、脊柱根疾病和某些压迫性神经病(感觉异常性痛觉);自然,超重的身体对虚弱的肌肉来说是一种压力。肥胖和其他葡萄糖不耐受的原因也特别不可取,因为有糖尿病神经病变的风险。

避免过度饮酒很重要。仅酗酒而无相关营养缺陷是否会导致神经病变尚不清楚;然而,酒精或其他药物中毒会导致神经或其他创伤。虽然尚未研究既往神经病变患者的神经毒性酒精摄入量,但常识表明,CMT患者应该比未受影响的人摄入更少的酒精。

活动

CMT患者应该尽可能地过一种完整的生活方式。只要病人觉得自己有能力进行活动,他们就没有明确的理由不这样做。然而,避免疲劳是很重要的,因为最近的证据表明,在CMT中,优势手的固有手部肌肉,因此更活跃的手,可能比非优势手的肌肉更弱。另一个注意事项涉及到HNPP患者,他们应尽可能避免工作和娱乐活动,因为这些活动可能压迫或伤害神经。

预后

在大多数遗传性神经病中,患者的寿命不会改变。残疾在年轻人中是高度可变的,很难预测,甚至在兄弟姐妹中也是如此。一般来说,CMT是缓慢进步的。如果进展加速,应寻找其他原因,如获得性神经病变或其他遗传神经肌肉疾病。通常,男性比女性受影响更大,可能是因为神经损伤的可能性更大。大多数病人在一生中的某个时候都需要某种踝关节支撑。虚弱很少扩散到近端腿或手臂肌肉。DSS患者更有可能失去独立行走的能力。一项研究报告称,44%的CMT1A患者出现严重残疾,18%的CMT1A患者出现抑郁。此外,36%的患者选择不生育。

HNPP患者总体生活质量较好。大约10%的患者在神经麻痹发作后没有完全恢复。上述暴雷形式极为罕见。

患者教育

这是CMT患者长期管理的一个重要方面。教育帮助他们应对残疾的发展,教育可以预防进一步的神经损伤(例如,避免接触已知对周围神经有有害影响的药物/毒素)。互联网资源包括网站,如协会腓骨肌萎缩在北美,大多数主要城市都有病人支持小组国家罕见病组织

病人也被建议去熟悉《美国残疾人法》.在大多数地区,都有组织就患者在工作场所的权利向其提供咨询,并在雇员和雇主之间进行调解。

还应建议家长与老师和学校辅导员一起解决受影响儿童的残疾问题。对于善意的家长和老师来说,在对孩子期望过高和过度保护之间存在着微妙的界限。

以前的
下一个:

问题与答案

概述

什么是腓骨肌萎缩症(CMT) ?

腓骨肌萎缩症(CMT)的病理生理学是什么?

腓骨肌萎缩症(CMT)的患病率是多少?

哪些患者群体的腓骨肌萎缩症(CMT)患病率最高?

与腓骨肌萎缩症(CMT)相关的死亡率和发病率是什么?

腓骨肌萎缩症(CMT)的体征和症状是什么?

哪些临床病史表现为腓骨肌萎缩症(CMT)的特征?

腓骨肌萎缩症(CMT)的运动症状和体征是什么?

腓骨肌萎缩症(CMT)的感觉症状和体征是什么?

腓骨肌萎缩症(CMT)的非神经性疼痛症状是什么?

什么是甲状肌萎缩症(CMT) 1A型?

什么是1B型腓骨肌萎缩症(CMT) ?

1B型腓骨肌萎缩症(CMT)的病例研究是什么?

什么是x -连锁腓骨肌萎缩症(CMT) 1型?

什么是腓骨肌萎缩症(CMT)中的Dejerine-Sottas综合征?

什么是腓骨肌萎缩症(CMT)的先天性髓鞘减少神经病?

什么是第二型腓骨肌萎缩症(CMT) ?

什么是卡尔科-玛丽-图斯病(CMT)中易患压力性麻痹(HNPP)的遗传性神经病?

什么是遗传性神经病变伴有压性麻痹(HNPP)易感的慢性腓骨肌炎(CMT)患者的病例研究?

什么是腓骨肌萎缩症(CMT)中伴有臂部倾向的神经炎?

什么是遗传性神经痛性肌萎缩症(CMT) ?

是什么引起了腓骨肌萎缩症(CMT) ?

如何诊断腓骨肌萎缩症(CMT) ?

哪些情况包括在腓骨肌萎缩症(CMT)的鉴别诊断中?

实验室检查在腓骨肌萎缩症(CMT)诊断中的作用是什么?

基因检测在腓骨肌萎缩症(CMT)诊断中的作用是什么?

肌电图和神经网络在腓骨肌萎缩症(CMT)诊断中的作用是什么?

影像学研究在腓骨肌萎缩症(CMT)诊断中的作用是什么?

神经活检在腓骨肌萎缩症(CMT)诊断中的作用是什么?

哪些神经活检结果是1A型腓骨肌萎缩症(CMT)的特征性表现?

哪些神经活检结果是1B型腓骨肌萎缩症(CMT)的特征性表现?

哪些神经活检结果是易患压力性麻痹(HNPP)的遗传性神经病变的特征?

哪一种神经活检结果是先天性骨髓减少症(CHN) A型的特征性表现?

哪些神经活检结果是Dejerine-Sottas综合征(DSS)和先天性髓鞘减少神经病(CHN)的特征性表现?

哪些神经活检结果是2型腓骨肌萎缩症(CMT)的特征性表现?

如何治疗腓骨肌萎缩症(CMT) ?

手术在腓骨肌萎缩症(CMT)治疗中的作用是什么?

哪些专科会诊对腓骨肌萎缩症(CMT)患者有益?

如何预防腓骨肌萎缩症(CMT) ?

腓骨肌萎缩症(CMT)二级预防的重点是什么?

腓骨肌萎缩症(CMT)如何影响其他疾病的治疗?

哪些生活方式的改变被用于治疗腓骨肌萎缩症(CMT) ?

哪些活性修饰被用于腓骨肌萎缩症(CMT)的治疗?

腓骨肌萎缩症(CMT)的预后如何?

关于腓骨肌萎缩症(CMT)的患者教育包括哪些内容?

慢性腓骨肌萎缩症(CMT)患者应慎用哪些药物?

以前的