Xeroderma Pigmentosum的神经系统表现

更新时间:2019年3月19日
  • 作者:Peter Hedera,MD,博士;主编:艾米kao,md更多的...
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概述

背景

着色性干皮病(XP)是一组罕见的常染色体隐性遗传疾病,其特征是皮肤对紫外线(UV)光线极度敏感,皮肤色素沉着异常,皮肤癌发生率高,尤其是在阳光暴露的皮肤上(见下图)。皮肤病变是最明显的发现,也是诊断的必要条件。 [1]

阳光引起的皮肤病学异常 色素性干皮病患者日光诱导的皮肤异常。

神经学中的常规是表型光谱的一部分。Albert Neisser于1883年首先描述了与Xeroderma Pigmentosum相关的神经学异常。1932年由De Sanctis和Cacchione强调了Xeroderma Pigmentosum的神经系统参与,他描述了3兄弟的Xeroderma Pigmentosum,他患有精神病症,侏儒症和性腺发育不全。随后,一些作者提到了与CNS异常相关的Xeroderma颜料,作为De Sanctis-Cacchione综合征。

1987年,Kraemer等审查了830名Xeroderma Pigmentosum患者的临床特征,他们在297篇文章中描述。这些研究人员发现了152名(18%)这些患者的神经系统异常,这项患者的速度与其他报告类似的速度。在神经系统受累的患者中,最常见的异常是精神上的延迟(80%的患有神经学中受试者)。在这些患者中,中位智力商(IQ)得分为45,范围为15-81。第二种最常见的神经系统异常是痉挛或共济失调(30%的受试者的神经学累及),其次是微微术(24%)。 [2]

美国国立卫生研究院对106例着色性干皮病患者进行分析,发现25例(24%)患者出现进行性神经退行性变,其中16例患者有补充组XP-D。 [3.]

下一个:

病理生理学

砍刀在1968年的开创性工作通过证明缺陷的DNA修复来阐明Xeroderma Pigmentosum的病理生理学。进一步研究该缺陷导致在正常和病理条件下了解核苷酸切除修复(NER)机制的显着进展。 [4.]

紫外线辐射诱导胸腺嘧啶核苷酸之间的交联(二聚化)。暴露于紫外光之后,正常培养细胞识别和切除紫外诱导的胸腺嘧啶二聚体并在DNA合成和连接后插入未损坏的核苷酸。这种修复过程称为未安排的DNA合成,缺乏Xeroderma Pigmentosum。来自Xeroderma Pigmentosum患者的培养细胞的细胞互补分析证明了Xeroderma Pigmentosum在遗传上是遗传异质的,用于修复紫外诱导的胸腺嘧啶二聚体的能力。

对不同色素性干皮病患者的成纤维细胞进行融合,并检测紫外线照射后的DNA修复。对融合细胞DNA修复缺陷的纠正表明每个细胞系都有独特的DNA修复异常。这一发现导致了7个特定的互补组(A到G)的鉴定。

在每个着色性干皮病互补组中,NER缺陷基因高度保守;在从酵母到哺乳动物的多种物种中已经发现了同源基因。

已经提出了两种NER的重叠途径:在转录的链和较慢的全球基因组修复上引导的快速转录耦合修复,其还包括非段落的股线。 [5.]大多数着色性干皮病互补组在这两种途径中都有缺陷。互补组C (XP-C)是一个明显的例外,只有全球基因组修复有缺陷。

Xeroderma Pigmentosum变体互补组(XP-V)在紫外线暴露后具有正常的未划分的DNA合成。然而,在将咖啡因添加到培养的细胞后,减少了修复DNA的能力。该缺陷是由(POL)ETA聚合酶的突变引起的,其以无差错的方式启动紫外损性DNA的翻损合成。

着色性干皮病是一种多系统疾病;暴露在阳光下的皮肤和眼睛(即眼睑和结膜)是最受影响的组织。皮肤光敏性和皮肤癌的早期发展是由DNA修复缺陷引起的。 [6.]

CNS参与是由于过早的神经元死亡。

未暴露在紫外线下的组织坏死表明,色素性干皮病患者的这些细胞无法修复其他诱变因子(如活性氧、其他自由基)造成的DNA损伤。神经退行性变可能是由于细胞无法修复DNA损伤而累积突变的结果。有人认为,自由基清除剂(如超氧化物歧化酶)功能异常导致神经元氧化损伤增加。

神经系统异常的存在与NER修复缺损的程度有关;DNA修复受损最严重的患者更容易发生神经退行性变。

病理研究显示无其他组织学特征的弥漫性神经元丧失。选择性的多巴胺能神经元退行性变已经报道在一些病人谁受到神经影响。弥漫性轴索损失见于临床证据多发性神经病患者的周围神经。

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流行病学

频率

美国

XP-C和XP-D是最常见的互补型,分别占所有着色性干皮病病例的30%和20%。xp是罕见的。

国际的

Xeroderma Pigmentosum的全球频率估计在250,000个人口中为1例。互补群体的频率在不同的人群中显着变化。XP-A占日本所有案件的40%。其他互补群体除外,XP-V(所有患者只有皮肤病表现出来)是罕见的。例如,报告了仅3例XP-B型。

死亡率和发病率

请参阅下面的列表:

  • 皮肤癌是Xeroderma Pigmentosum的主要发病率。

    • Xeroderma Pigmentosum(最常见的基底细胞或鳞状细胞或鳞状细胞癌)中的第一皮肤癌中位数是8年。在引人注目的对比中,一般人群中鳞状细胞癌的平均年龄为58岁。

    • 年龄小于20岁的色素性干皮病患者中恶性黑色素瘤的发生率比年龄匹配的美国人群高2000倍。

    • 皮肤肿瘤通常是多发性的,据报道患者有多达100个肿瘤。这可能导致严重受影响者的毁容。

  • 角膜炎,与结膜和CornioConjunctival Junction的鳞状细胞肿瘤,是眼科发病率的主要来源。 [7.]

  • 在色素性干皮病患者中,其他恶性肿瘤的发生频率也增加。与没有着色性干皮病的受试者相比,内部器官肿瘤(包括恶性脑肿瘤)的发生率估计增加了20倍。

  • 发育迟滞(或具有成人发作神经系统恶化的受试者的痴呆),听力丧失,痉挛性,共济失调和多种病变是具有神经系统损伤的患者患者副本中最常见的发病率因素。

    • 多达50%的XP-D患者表现为神经功能恶化。XP-C是美国最常见的互补组,其神经病变在XP-C患者中很少见。

    • 癫痫发作是常见的,癫痫可能存在于所有患者的近25%中。

    • 神经系统症状是进行的,可能导致严重的残疾。

  • 许多病人卧床不起,失禁。尽管摄入了足够的热量,有些在晚期仍有严重的恶病质。

  • 尿路感染,脓毒症和吸入性肺炎是潜在的并发症。

  • 早期出现神经症状的患者往往有更深刻的DNA修复缺陷,使他们更容易受到皮肤和内部器官肿瘤的影响。有神经退行性变征象的着色性干皮病患者的中位死亡年龄为29岁,无任何其他神经异常的患者的中位死亡年龄为38岁。 [3.]

  • Kraemer等人构建了色素性干皮病患者Kaplan-Meier生存曲线。估计如下:

    • 90%以13岁生存的概率

    • 80%幸存到28年的概率

    • 70%的概率存活到40年

    • 总体而言,Xeroderma Pigmentosum患者的预期寿命减少了30年

  • 各种合并症癌症通常会导致死亡。

  • Xeroderma Pigmentosa患者中最常见的死因是皮肤癌,34%,其次是内脏癌,17%。

  • 进步神经变性可以是大约三分之一的患者死亡的直接原因。

比赛

所有族裔群体都会受到影响。

性别

两性受到的影响是一样的。

年龄

请参阅下面的列表:

  • 只有5%的患者在14岁后出现首次症状。

  • 出现症状的中位年龄大约为2岁。

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