门克斯疾病

更新日期:2019年12月10日
  • 作者:Celia H Chang, MD;主编:Amy Kao,医学博士更多…
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概述

背景

门克斯病,也被称为卷发病,是一种与x相关的铜运输受损的神经退行性疾病。Menkes等人在1962年首次描述了它。Danks等在1972年首次发现铜代谢异常;1973年,在注意到澳大利亚羊在缺铜土壤中饲养的羊的卷曲的毛发与脆弱的羊毛相似之后,他在这些病人身上发现了异常的铜和铜蓝蛋白水平。

1987年描述了一个患有门克斯病表型和X:常染色体易位的女孩,这导致了1993年在X染色体上的位点的鉴定。门克斯病的轻度变异,包括枕角综合征(也称为x -连锁皮肤松弛症或埃勒斯-丹洛斯9型)也已被描述。斑纹小鼠、活斑纹小鼠和斑点小鼠分别是经典型、轻度型和枕角综合征的动物模型。

下图描绘了一个患有门克斯病的婴儿。

四个月的患者经典男装病 四个月大患有典型门克斯病的病人。他的头发因毛癣而脱色无光泽,皮肤因湿疹而苍白。

看到诊断营养不良的21个隐藏线索,一个关键图像幻灯片,以帮助确定与营养不良有关的条件的线索。

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病理生理学

铜是许多必需酶系统中的痕量金属,包括细胞色素C氧化酶,超氧化物歧化酶,赖氨酸氧化酶,酪氨酸酶,抗坏血酸氧化酶,刺激素和多巴胺β羟化酶。这些酶系统的缺陷或受损的功能被认为是患有Menkes疾病的临床发现的原因。Menkes基因位于XQ13.3的X染色体的长臂上,基因产物(ATP7A)是1500氨基酸P型腺苷三磷酸酶(ATP酶),其具有17个结构型 - 6铜结合,8个跨膜,磷酸酶,磷酸化和ATP结合。

门克斯病和威尔逊病基因有55%的氨基酸同源性。门克斯和威尔逊病atp酶使用共同的生化机制,但组织特异性表达不同。的威尔逊的疾病基因()主要在肝脏表达,而门克斯病基因(MNK)没有在肝脏中表达。Menkes基因表达的主要位点是胎盘,胃肠道和血脑屏障。Menkes蛋白也在视网膜色素上皮细胞和神经感觉视网膜中。 1

哈德曼等人发现胰岛素和雌激素增加了MNK胎盘中的mRNA和蛋白质水平。 2MNK蛋白也向基底外侧膜定位,增加了铜的转运。Hardman等人发现Wilson病atp酶水平在胰岛素作用下下降,并且在核周。他的结论是,MNK蛋白将铜传递给胎儿,Wilson病atp酶将多余的铜返回给母体循环。

Niciu等发现ATP7A在出生后早期最为丰富,在小鼠大脑的新皮层和小脑的P4处达到峰值。 3.ATP7A水平在侧脑室和第三脑室室管膜细胞中最高。ATP7A在CA2海马锥体和小脑浦肯野神经元中增加,但在其他细胞群中减少。Schlief等发现铜具有保护作用,铜螯合可加剧海马神经元nmda介导的兴奋毒性细胞死亡。 4

所有铜传输的ATP酶在与ATP结合结构域相邻的大型细胞质环中具有组氨酸残基。组氨酸残基是威尔逊疾病中最常见的突变位点,这种组氨酸残留物对于Menkes AtPase,ATP7A的功能是必不可少的。Menkes蛋白合成为单链多肽,该单链多肽局部局部化为细胞中的Trans-Golgi网络。

正常情况下,ATP7A将铜转运到细胞的分泌途径,与铜原酶结合,从细胞排出。细胞内铜含量的增加导致ATP7A向质膜移动。随着铜被浓缩到囊泡中从细胞排出,胞质铜浓度降低,ATP7A返回到反式高尔基网络。ATP7A的迁移似乎涉及羧基末端的氨基酸序列,利用网格蛋白依赖和网格蛋白不依赖的内吞作用。门克斯病可由铜转运功能障碍和蛋白质转运异常引起。

在Menkes疾病中,患有来自肠细胞的膳食铜的运输受到损害,导致血清铜水平低。其他细胞的异常铜运输导致十二指肠细胞,肾,胰腺,骨骼肌和胎盘中的矛盾铜积累。

门克斯基因产物蛋白以截短型和长型两种形式存在。截断型位于内质网,见于枕角综合征。铜转运- atp酶活性的部分保留可能是其较温和表型的原因。外显子跳跃性在门克斯病中很常见。mRNA的正常剪接依赖于高度保守的9核苷酸剪接供体序列。剪接供体序列的微小变化是常见的,除了GT(鸟嘌呤-硫胺)双核苷酸在+1和+2内含子位置不变。剪接受体位点在-1和-2的内含子位置有一个不变的AG(腺嘌呤-鸟嘌呤)二核苷酸。剪接连接突变不变基严重减少正确剪接。Menkes表型较温和的患者在其他部位有突变,因此某些蛋白质的适当剪接仍会发生。

约15%的患者出现明显的基因缺失,通常为典型的门克斯病。ATP7A的点突变在剪接位点占23%,无义位点占20.7%,错义位点占17.2%,小缺失/插入位点占39.1%。同一突变的可变表达可以出现在一个家族中。

细胞色素C氧化酶(CCO)活性缺陷可能是大多数神经症状的原因,类似于利氏病(亚急性坏死性脑脊髓病)患者CCO活性降低或缺失和类似的神经病理改变。Linnebank等人发现,体外补充铜有助于降低同型半胱氨酸毒性,并保留CCO活性。 5减少的溶酶氧化酶(LO)活性占月桂疾病中的结缔组织脆性和血管异常,因为在胶原蛋白交联的第一步中脱去赖氨酸和羟基碱。LO定位于Trans-golgi网络,因此皮下注射铜组氨酸不会改善LO的活性,因为铜不递送到GOLGI装置中。酪氨酸酶缺乏(参与黑色素生物合成)最有可能占Menkes疾病中毛发和皮肤的低分成的估计。

浦肯野氏细胞丧失在门克斯病中是严重的。在发育过程中,ATP7A的表达从浦肯野细胞转移到伯格曼胶质细胞,支持成年浦肯野细胞的功能。ATP7A是一种更快的铜转运体,比Wilson病的缺陷蛋白ATP7B催化反应更快。肽甘氨酸酰胺单加氧酶(PAM)是清除神经内分泌前体促肾上腺皮质激素释放因子(CRH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、降钙素和血管加压素甘氨酸残基所必需的。缺乏多巴胺-羟化酶导致儿茶酚胺水平降低。抗坏血酸氧化酶活性的降低会导致与坏血病相似的骨变化。

Moller等人发现,即使正常剪接的门克斯蛋白水平很低(2-5%),也足以在一名患者中产生较轻的枕角综合征。 6相比之下,在2名患有类似突变的患者中观察到经典表型,该突变没有产生任何正常的男性蛋白质。Tang等人发现,一种新的枕骨喇叭综合征突变(N1304s)与ATP7a的大约30%的残余功能有关。 7

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病因

门克斯病是由Xq13.3基因突变引起的(ATP7A).

许多基因缺陷可以通过Southern blot检测到,但小的重复、无义突变和错义突变也有报道。

人类疾病的轻度变体通常是由剪接缺陷引起的。

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流行病学

在美国,发病率是五万分之一到二十五万分之一;三分之一的病例是由新的突变引起的。1993年至2003年在日本进行的一项研究发现,门克斯病发病率为每280万活产1例,每100万活产男性4.9例。 8

门克斯病是一种x染色体隐性遗传病,因此,通常通过未受影响的女性携带者影响男孩。这种疾病可能是由于种系嵌合体引起的。

少数受影响的女性常染色体易位,X0/XX嵌合,或不利的lyonization已被报道。

经典形式的发病是在婴儿期。较温和的变异发生在童年或成年早期。

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预后

大多数未经治疗的典型门克斯病患者在3岁前死亡。

Kaler等人指出,早期接受治疗(10 +/- 4天内)的婴儿在中位随访4.6年后的生存率为92%。在163 +/- 113天确诊并接受治疗的历史对照组在中位随访1.8年后的生存率只有13%。事实上,他们的两名患者(一名有误义突变,一名有剪接改变)在出生10天内接受治疗,在5岁和7岁时神经发育结果正常。一个与5岁的孩子有相同的基因突变,但在22天之后接受治疗,确实有神经后遗症,但可以靠支撑走路和骑三轮车。突变破坏了翻译阅读框或过早终止密码子的患者也没有这样做。他们的治疗方案包括皮下注射250微克组氨酸铜,每天两次,直到1岁,然后每天注射到3岁。 9

Tang等人也报道了在25天内治疗的2名婴儿在7个月和3岁时神经发育接近正常。然而,另一名具有相同错义突变的婴儿在出生228天时开始接受治疗,但在2.5岁时仍处于2- 4个月的神经发育水平。该突变导致ATP7A转录水平正常,但突变蛋白的翻译后降解异常高。 7

Paulsen等人警告说,需要对生化谱进行检查,因为蛋白质翻译的重新启动可能会改善带有过早终止密码子的大规模移码缺失的影响。 10

Donsante等人也报道了3例未治疗的兄弟有不同的病程。2名哥哥病情轻微,能独立行走,无癫痫发作。最小的弟弟更晚,患有癫痫,但他在新生儿时也有心脏骤停。心脏骤停可能是最年幼的弟弟出现更严重问题的原因,但他的血清铜水平也较低,DOPA:DHPG比值最高。此外,Donsante等也报道了2例未治疗的兄弟有不同的疗程。哥哥也有一个较温和的过程与枕角表型,但弟弟有严重的延迟和癫痫。受影响较少的兄弟姐妹有较高的ATP7A水平,但原因尚不清楚。两家系均未检测到体细胞镶嵌现象。 11

2017年,Tumer等报道了一名37岁的新生儿,因家族史呈阳性。他有一个错误的变体导致蛋白质运输受损。他在7周大时开始接受治疗。他18个月时学会走路,38个月时开始说话。2岁起出现轻度步态共济失调和构音障碍。他在adl方面是独立的。他在一个受保护的工作场所工作,并在一个受监督的社区生活了多年。在提交报告时,他已经开始负责他的工作部门,并独立生活。 12

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