多巴胺响应肌瘤

更新日期:2019年3月25日
  • 作者:Nirjal K Nikhar,MD,FRCP;主编:艾米kao,md更多的...
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概述

背景

多巴胺响应戴高斯科尼亚(DRD),也称为DOPA响应肌瘤或遗传性逐渐变异(HPD)的遗传性逐步,是通常在生命的第一个十年中呈现的遗传障碍(尽管它可能在第二十年初期出现,甚至可能存在之后)。它的特征在于昼夜波动,对左司泮的反应性,以及轻度帕金森的特征,以及纹状体多巴胺缺乏保存striatonigral终端。Segawa提供了早期和详细描述(1976年)。(参见病因,治疗和药物。) 12

在健康的个体中,Striatonigral多巴胺能神经元中的酶活性显示出昼夜节律和年龄的变化。多巴胺产量随着每周的快速眼睛运动(REM)睡眠而增加。因此,在清晨,哲学终端的活动是最大的;幼儿的夜间变异更为明显,随着年龄的增长而减少。

在DRD中,这些生理变化被保留下来。因此,DRD患者纹状体终末的多巴胺活性已经降低,但在白天进一步下降(随着年龄的增长),到晚上和年龄的增长会加剧症状。

迟到的

虽然如上所述,DRD的发作通常在生命的第一个十年中, 3.4在一名67岁的女性中报道了Laight-Onset DRD,其中包含颈部和躯干Dystonia,昼夜波动,没有Parkinsonian功能。(见流行病学。) 5

许多具有晚发性帕金森特征的患者对极低剂量左旋多巴有反应的病例已经被报道过。成人发作局灶性Dystonias的病例也已被证明对左旋多巴的反应。(参见治疗和药物。)

同样,在晚期生活中有帕金森综合征的DRD患者的家庭成员(如DRD患者)对低剂量的左旋多巴具有增加的敏感性。(晚期状态被认为是一个Forme Fruste.DRD。)

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病因

DRD患者具有选择性痉挛性多巴胺缺乏无神经元损失,由多巴胺合成中的遗传缺陷引起。

通过酪氨酸羟化酶(TH)的作用,由酪氨酸产生多巴胺它使用四氢螺旋(BH4)作为辅助因子。BH4也是色氨酸和血清素合成的辅助因子,以及酶二氧化物合成酶。因此,在后期产后的BH4生产中,BH4生产高,直到生命的第一个十年结束到结束。在第一个十年中的活动峰值,随着年龄的增长逐渐下降。最初标志着活动的下降率,然后进展,直到它在第三十年到达高原。 6

已经显示出基因中的点突变导致常染色体隐性DRD。这种突变,在酪氨酸基因的Gln 381 Lys基因座中,导致迄今为平的15%的活性, 7从而减少多巴胺的产生。

关于BH4缺陷,已经确定了超过190个不同的突变等位基因或分子病变,包括在鸟氨酸三磷酸环旋解酶(GCH)的基因中,6-丙酮 - 四氢酯素合酶(PTP),Sepiapterin还原酶(SR),Carbinolamine-4a- 醛酸酯酶(PCD)和二氢替司内还原酶(DHPR)。

合成BH4的第一步限速步骤是GCH。GCH基因已克隆到14q22.1 -22.2,为常染色体显性DRD/HPD基因。该基因在人类中包含6个外显子,并且已经描述了各种突变(错义、移码、碱基插入、碱基缺失)。这些突变导致GCH值显著降低(2-20%),从而导致多巴胺含量的降低。许多情况下的Gch1.已经发现基因突变阴性在港口缺失GCH.基因。 89

突变在Gch1.基因在整个基因上发现;104个突变等位基因中的99个以杂合状态存在,并以显着的方式引起DRD,具有降低的渗透。 10.超过50%的常染色体显性遗传性DRD患者有突变Gch1.基因。 11.12.13.14.

在具有常染色体隐性DRD的患者中检测到SR基因中的点突变。与SR相关的DRD已被证明与TH缺陷DRD相似。 15.16.

尽管对DRD的理解进行了进展,但基因检测并非明确。DRD患者的30%以上患者不显示普通突变。这些编码区突变阴性病例中的一些可以代表常染色体 - 隐性,TH缺陷的DRD,而其他编码区是显然散发性的。这些散发病例可以通过不完全的渗透/表达来解释Gch1.基因突变或通过基因中的缺损或缺失。 17.还描述了突变基因的无症状载体,表明即使在改变多巴胺代谢时,神经系统功能也可能是正常的。 18.19.

基于数学模型,已经假设了电机功能中的昼夜波动可以通过突触前机制来解释。 20.

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流行病学

DRD的流行病学研究不可用,但大多数DRD案例已从日本和东南亚报告。随着对这种情况的提高意识,世界其他地方也会报告更多的案例。

与性关系有关的人口统计学

女性比男性更频繁地涉及,比例不同于2:1至4.3:1。渗透GCH.据报道,基因突变比男性比男性更高2.3倍。 21.

与年龄相关的人口

如前所述,DRD的发作通常发生在生命的第一个十年中, 3.4虽然它可能在第二十年到第三十年中出现。在一名67岁的女性中报道了Laight-Onset DRD,其中包含颈部和躯干Dystonia,昼夜波动,没有Parkinsonian功能。 5许多具有晚发性帕金森特征的患者对极低剂量左旋多巴有反应的病例已经被报道过。

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预后

多巴胺响应障碍患者的预后良好,适当和早期治疗。在未经治疗的患者中可能发生肢体挛缩和生长迟缓。

报道,标志着步态难度(并不罕见误解为痉挛性司或脑瘫),需要轮椅手提车辆。没有任何数据可以获得与DRD相关的死亡率,但据报道,患者在第五十年中幸存下来。来自TH或Sepiapterin还原酶缺乏的常染色体隐性形式的患者,具有明显的电动机和精神发育延迟,具有早期死亡率。

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