咖啡因的神经系统作用

更新日期:2018年6月14日
  • 作者:Jasvinder Chawla,医学博士,MBA;主编:尼古拉斯·洛伦佐,医学博士,MHCM, CPE, FAAPL更多…
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概述

概述

咖啡因是使用最广泛的精神活性物质,有时被认为是一种滥用药物。本文就其神经作用的现有资料作一综述。

经典的药物滥用导致大脑功能活动和伏隔核(奖励、动机和成瘾的关键神经结构)外壳多巴胺释放的特定增加。相比之下,反映人类日常消费的咖啡因剂量不会导致伏隔核外壳释放多巴胺,而是会导致前额皮质释放多巴胺,这与它的增强特性一致。

此外,咖啡因只有在高浓度下才会增加伏隔核外壳对葡萄糖的利用;反过来,这又非特异性地刺激了大多数大脑结构,因此很可能反映了单独与高咖啡因摄入有关的副作用。此外,这个剂量比刺激尾状核(锥体外运动系统)和调节睡眠-觉醒周期的神经结构所需的剂量高5-10倍,这两种功能对咖啡因最敏感。

因此,虽然咖啡因满足了药物依赖性和股份与脑多巴胺能系统对药物依赖和股票的一些标准,但它不会作用于与奖励,动机和成瘾有关的多巴胺能结构。

对咖啡因诱导的运动活动的耐受性已经在动物身上得到证实。人类可能会对咖啡因的某些主观作用产生耐受,但大多数情况下,中枢神经系统(CNS)不会对咖啡因的许多作用产生完全耐受。在动物身上,咖啡因可以作为强化物,但只在比经典药物更有限的条件下起作用。在人体中,咖啡因的强化刺激功能仅限于低或中等剂量,而高剂量通常被避免。

食物来源包括咖啡、茶、可乐饮料、巧克力以及能量饮料。 [1]咖啡因最值得注意的行为效果发生在消耗低至中等剂量(50-300mg)后发生,并包括提高警觉性,能量和集中的能力。虽然中等消费很少导致健康风险,更高的剂量诱导负面影响,例如焦虑,烦躁,失眠和心动过速。突然咖啡因停止后,戒断症状在适度的情况下发展,但通常是中等的和瞬态的。

高剂量咖啡因消费的负面影响主要是咖啡因敏感的一小群人。 [2]然而,在一项研究中,咖啡因被认为是一种潜在的滥用药物,甚至被描述为一种典型的滥用药物。根据对科学和临床数据的回顾,美国正在考虑在诊断手册中增加咖啡因戒断,而不是滥用和依赖的可能性。

对于患者教育资源,见物质滥用中心, 也药物依赖和滥用药物滥用

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消耗咖啡因

咖啡因存在于许多饮食来源中,包括茶、咖啡、可可饮料、糖果和软饮料。这些食物的咖啡因含量各不相同,具体如下:

  • 咖啡 - 71-220 mg / 150 ml

  • 茶- 32-42毫克/150毫升

  • 可乐饮料- 32-70毫克/330毫升

  • 可可饮料- 4mg / 150ml

两种主要的咖啡是阿拉比卡咖啡(Coffea阿拉比卡)和罗布斯塔(Coffea canephora).在一杯150毫升的标准咖啡中,阿拉比卡咖啡的咖啡因含量为71 - 120毫克/杯,罗布斯塔咖啡的咖啡因含量为131 - 220毫克/杯。

所有来源的咖啡因平均摄入量约为76毫克/人/天,但在美国和加拿大达到210-238毫克/人/天,在瑞典和芬兰超过400毫克/人/天,其中80% -100%的咖啡因摄入量仅来自咖啡。在英国,咖啡因的消费量与瑞典和芬兰相似,但72%来自茶。

在美国,所有来源的每日摄入咖啡因估计为3毫克/千克/人,其中三分之二来自10年以上的受试者消耗的咖啡。如果仅评估咖啡因消费者,则每日咖啡因消费量为2.4-4.0mg / kg(170-300mg),体重重60-70千克。在儿童中,软饮料占总咖啡因摄入量的55%,巧克力食品和饮料占35-40%,茶叶占6-10%。

由于咖啡因包含在美国和国际上的一些最广泛消耗的食品和饮料中,因此在动物模型和人类研究中,它已被广泛调查。虽然咖啡因在心理和生理依赖性方面与其他滥用的其他化学物质分享了一些特征,但存在重要差异,特别是与中枢神经系统(CNS)神经递质系统的咖啡因作用有关。

显然,需要进一步的研究来更好地界定咖啡因在神经和心血管系统中的短期和长期作用。这些未来研究的综合结果将会对那些喜欢喝一杯(或几杯)热咖啡来开始早上生活的人产生浓厚的兴趣。

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咖啡因的生理作用

咖啡因或1,3,7-三甲基黄嘌呤在结构上与尿酸相关。通过去甲基化和氧化来代谢。主要人体途径导致帕拉蒂金(1,7-二甲基黄嘌呤),导致主要尿代谢物,L-甲基黄嘌呤,1-甲基硫酸和乙酰化尿嘧啶衍生物。微小的降解途径涉及茶碱和制碱的形成和代谢。没有证据表明甲基黄嘌呤转化为尿酸或其摄取可以加剧痛风。

取决于遗传和环境因素,消除甲基黄嘌呤的消除速率因遗传和环境因素而异,4倍差异并不少见。在大多数情况下,治疗范围内的代谢Obeys首次消除动力学。然而,在较高的浓度下,通过代谢酶的饱和发生零阶动力学。这延长了咖啡因浓度的下降。

甲基黄嘌呤的代谢也受到其他因素或特定疾病的影响。例如,吸烟和口服避孕药对甲黄嘌呤清除率有微小但显著的提高。肝硬化、充血性心力衰竭或急性肺充血患者茶碱的半衰期可明显延长;有超过60小时的报告。

咖啡因在3-7小时的血浆中有半衰期;这在怀孕后期阶段的女性中增加了大约2倍,或者是口腔避孕类固醇的长期使用者。

细胞作用基础

甲基黄嘌呤的不同作用可能可归因于以下3种基本的细胞作用,按重要性排序:

  • 细胞内钙易位

  • 增加环核苷酸的积累

  • 腺苷受体封锁

甲基黄嘌呤抑制环核苷酸磷酸二酯酶的能力经常被引用来解释其治疗效果;然而,这一理论缺乏强有力的证据。导致血压升高的血浆咖啡因浓度低于磷酸二酯酶抑制的阈值。因此,磷酸二酯酶抑制可能对甲基黄嘌呤的治疗效果并不重要。

在高浓度(0.5-1 mmol/L)时,咖啡因会干扰横纹肌肌浆网对钙的吸收和储存。这种作用可以解释这样的观察结果,即这种浓度的咖啡因增加了骨骼肌和心肌收缩的强度和持续时间。类似的作用可以增强某些组织的分泌。然而,它们不太可能在治疗浓度上发挥重要作用。

体外,甲基黄嘌呤(以约0.2mmol / L或更高)的浓度(以约0.2mmol / L或更高)在各种刺激器(例如去甲肾上腺素和血管紧张素)的存在下引起血管平滑肌的弛豫。虽然这种弛豫可能是由于胞质钙浓度的降低而导致的,但是通过改变循环核苷酸代谢来直接或间接地改变甲基黄嘌呤的程度可以在多大程度上改变钙粘合剂和转运。

因此,腺苷受体阻滞似乎是主要的作用方式。甲基黄嘌呤在治疗范围内的浓度浓度的腺苷受体中的竞争性拮抗剂。外源腺苷的效果经常反对甲基黄嘌呤的效果,并且在一些实验设置中,除去环境腺苷(通过添加腺苷脱氨酶)可以再现甲基黄嘌呤的作用。提高血压的血浆浓度在腺苷受体的拮抗作用范围内。

其他几个迄今为止很少受到关注的咖啡因作用可能被证明对甲基黄嘌呤的某些作用很重要。其中包括增强前列腺素合成抑制剂的作用,以及甲基黄嘌呤降低儿茶酚胺在非神经元组织中的摄取或代谢的可能性。

对中枢神经系统的影响

通过相对低浓度的循环咖啡因(小于100μmol/ L,相当于1-3杯咖啡),可以抑制动物大脑中腺苷的大多数药理作用。腺苷降低了神经元烧制率并抑制突触传递和大多数神经递质的释放。咖啡因还增加了许多神经递质的营业额,包括单胺和乙酰胆碱。

A1和A2A腺苷受体是主要涉及咖啡因效应的亚型,A2B和A3受体仅在次要作用。A1受体与腺苷环酶负连接,而A2A受体与该酶呈正面连接。腺苷A1受体在整个大脑中广泛分布,海马,脑和小脑皮层和丘脑中的高水平。

相反,A2a受体几乎只位于纹状体、伏隔核和嗅觉结节。在后一区域,纹状体神经元中A2a受体与脑啡肽、多巴胺D2受体共同表达。有直接证据表明腺苷A2a和多巴胺D2受体之间存在中枢功能相互作用。的确,给药腺苷A2a受体激动剂会降低多巴胺对纹状体膜D2受体的亲和力。

腺苷A2A受体和纹状体中的多巴胺D2受体之间的相互作用可能提出了甲基原石的一些行为作用。通过拮抗腺苷受体对多巴胺受体对多巴胺受体的阴性调节作用,咖啡因导致腺苷A2受体的抑制和阻断,导致多巴胺能神经递质的增强。后一种相互作用可以解释腺苷受体拮抗剂诱导的与多巴胺相关的行为的增加(例如,咖啡因诱导的旋转行为)。

中枢神经系统唤醒的临床研究

在荷兰的研究中,11名接受咖啡因(250mg)或安慰剂的患者被要求选择性地参加特定颜色(红色或蓝色)的刺激,并在出席类别中对目标的存在反应。 [3.]咖啡因组的反应更快,但没有观察到组间策略的差异。因此,咖啡因似乎与更高的整体唤醒水平、更好地处理参与和不参与的信息以及更快速的运动过程有关。此外,有越来越多的证据表明,咖啡因对睡眠-觉醒周期和昼夜节律有显著影响。 [4.5.]

Quinlan等人报道了两项评估不同咖啡因水平和不同咖啡因来源的研究。 [6.]在研究1中,茶和咖啡的浓度不同,对照组的受试者喝水或不喝水。茶和咖啡都能产生轻微的自主神经刺激和情绪高涨。无论是来源(茶或咖啡)还是剂量都没有显著影响咖啡因的效果,尽管剂量有4倍的变化。更多的饮料强度与舒张压(DBP)的更大增加和显著的兴奋相关。

在第二项研究中,只对咖啡因水平进行了控制,在水中或不含咖啡因的茶中添加了不同数量的咖啡因。 [6.]咖啡因组的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和皮肤电导升高,而饮水组的心率和皮肤温度降低。只有收缩压、心率和皮肤温度与咖啡因有显著的剂量反应关系。虽然咖啡因对兴奋有显著影响,但没有剂量反应效应可以被一致证明。

在一项对年轻有经验的司机进行的双盲对照研究中,雷纳和霍恩发现,200毫克的咖啡因(通过咖啡提供)能在睡眠不足后的约30分钟和睡眠不足后的约2小时内减少清晨司机的困倦。 [7.]在咖啡因组中,前30分钟睡眠事件显著减少,主观睡意在1小时内减少。

赫兹等人在一项关于咖啡因对学习和检索过程影响的安慰剂对照研究中发现,虽然5毫克/公斤的咖啡因确实增加了兴奋感,但它并不影响任何与快乐相关的情绪特征,也对记忆没有任何影响。 [8.]

对乙酰氨基酚-咖啡因-阿司匹林(PCA)粉的过量使用会影响慢性偏头痛患者的局部脑葡萄糖代谢。右岛叶代谢增高可能与PCA粉的反复过度使用有关。 [9.]

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咖啡因在头痛中的作用

一项回顾性研究发现,无论是月经相关性偏头痛还是与月经无关的偏头痛,在接受药物治疗的患者中,有反应者(即疼痛强度降低到轻微或无疼痛强度的患者)的比例明显更高acetaminophen-aspirin-caffeine(AAC)方案比在给药后的0.5至6小时的所有时间点接受安慰剂的方案。 [10]治疗效果基本上在月经相关的偏头痛和与月经相关的偏头痛的所有时间点等同。

在经期和非经期女性中,AAC治疗均在1 - 6小时的所有时间点上改善了偏头痛特征(如畏光、恐音和功能障碍)。 [10]月经和非生长的女性都经历了艾克的恶心的显着救济,但后者早些时候浮现出现。

从治疗后3小时开始,两组aac治疗的女性(月经期和非月经期)比安慰剂治疗的女性更不可能需要急救药物。 [10]在这两组中,最常用的救援药物如下:

  • 非甾体抗炎药(NSAIDs)

  • 处方组合analgesics-narcotics

  • 处方偏头痛制剂

AAC的耐受性在月经相关性偏头痛和偏头痛与月经无关的女性中均良好。总的来说,两组患者的不良经历相似。在经期和非经期女性中,服用AAC的患者有1次或以上不良经历的比例明显高于服用安慰剂的患者。不良经历的类型和严重程度与以前单剂量服用的类似对乙酰氨基酚阿斯匹林,或咖啡因

相关信息请参见偏头痛,以及头痛资源中心。

后腰椎穿刺头痛

与低脑脊髓液压力相关的头痛的特征非常明显,常见症状,但确切的病理生理学仍然明白。咖啡因可以通过阻断腺苷受体来导致血管收缩。

对于咖啡因苯甲酸钠(CSB)的管理没有标准化的方案,但在以前的报道案例中,500毫克的CSB混合在1升生理盐水或乳酸林格氏溶液中,并静脉注射1-2小时以上。然而,在这种临床情况下,对于咖啡因的功效存在争议。 [11]大多数专家建议,如果在注射1克CSB后头痛持续,可以使用硬膜外贴剂或盐水输液。

催眠的头痛

睡眠性头痛主要见于老年患者。然而,年幼的患者甚至儿童也可能遭受睡眠性头痛。头痛发作通常持续15到180分钟,但有些患者报告头痛发作长达10小时。几乎所有患者在头痛发作时都报告有运动活动。脑磁共振成像和24小时血压监测应在诊断这些头痛的工作。其他原发性头痛疾病,如偏头痛和丛集性头痛也可能出现与睡眠有关的头痛发作,应首先考虑。将咖啡因作为一杯浓咖啡饮用似乎是最好的急性和预防性治疗选择。 [12]

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咖啡因在其他神经系统条件下的作用

睡眠改变

每次暴露于咖啡因都会产生脑兴奋剂效应。这在控制睡眠尾循环(例如,基因座核心,Raphe核和网状形成)中涉及的机车活动(例如,尾骨)和结构的区域尤其如此。在人类中,睡眠似乎是对咖啡因的影响最敏感的生理功能。通常,需要大于200毫克的咖啡因来显着影响睡眠。咖啡因已被证明延长睡眠延迟,并在保留梦阶段时缩短总睡眠持续时间。

观察到的对咖啡对睡眠影响的敏感性差异是否可以归因于耐受性还没有得到肯定的证实。一些研究表明,这些差异可能反映了个体对咖啡因的不同敏感性,可能与咖啡因代谢的不同速率有关。事实上,据报道,睡眠不好的人代谢咖啡因的速度较慢。从一个晚上到下一个晚上的反应的可变性也应该被考虑进去。

然而,有一些证据表明,对咖啡因相关的睡眠障碍的耐受性可能会发展,因为大量咖啡饮用者似乎对这些障碍比少量咖啡饮用者不那么敏感。此外,对睡眠潜伏期和咖啡因质量的耐受性已经被证明是在一段时间内形成的;然而,耐受并不完全,在7天的咖啡因治疗后,睡眠效率仍然低于基线值的90%。

向常规消费咖啡的一些效果发展耐受的证据来自动物数据。人类研究的数据不太决定。这可能是对咖啡因诱导的效果的易感性和耐受性的个体差异的结果。此外,当咖啡因代谢在多剂量条件下饱和时,耐咖啡因的非线性积累和其原代代谢物的非线性积累可能不堪重负。

颤抖

众所周知,咖啡因和-肾上腺素能药物都能引起震颤和恶化现有的震颤。影响的严重程度根据咖啡因的摄入量而有所不同。及时识别引起或加剧震颤的药物有助于诊断和管理,并有助于避免不必要的检测。

帕金森综合症

的原因帕金森综合症仍然很大程度上是未知的。几项研究评估了帕金森病的风险与咖啡消费。De Lau等人发现咖啡饮用者进行的荟萃分析,以显着降低帕金森病的风险。 [13]也可能存在与其他神经变性疾病有关的咖啡因神经保护作用。 [14]咖啡因是腺苷A2受体的抑制剂,并显示出在帕金森病的小鼠模型中提高电动机缺陷。因为雌激素通过竞争机制抑制咖啡因代谢,因此其对妇女的效果可能因使用雌激素替代而变化。

Kitagawa等人在一项研究中检测了100毫克咖啡因对步态冻结的影响,确定咖啡因改善了“完全运动障碍”类型的步态冻结,但与此同时,对咖啡因有益效果的耐受性在几个月内就形成了。 [15]然而,咖啡因的作用可以通过2周的咖啡因戒断期恢复。

此外,在那些具有帕金森病的遗传易感性的这些植物中可以增强咖啡因神经保护。 [16]

缉获

如前所述,咖啡因通过阻断A1和A2A腺苷受体作为中枢神经刺激剂。它对癫痫发作的影响很复杂。动物研究和病例报告表明,急性咖啡因暴露可能会诱发癫痫发作,而慢性暴露可能具有相反的效果。在最近由Samsonsen等,在癫痫发作前24小时的咖啡因和习惯性消费或消费在无癫痫日的消费之间没有差异。从本质上讲,咖啡因似乎不是常见的癫痫发作剂。 [17]

出血中风

使用含咖啡因的药物会增加出血性中风的风险,包括蛛网膜下腔出血和脑出血。 [18]

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咖啡因依赖,撤回和耐受性

依赖

药物依赖被定义为专注于重复和强迫寻求和服用精神活性药物的行为模式。

撤军

人类的典型症状

咖啡因戒断结果典型症状,其中最常见的症状是以下内容:

  • 头痛

  • 乏力

  • 弱点

  • 睡意

  • 浓度受损

  • 工作的困难

  • 抑郁症

  • 焦虑

  • 易怒

  • 增加肌肉紧张

  • 震颤,恶心和呕吐(偶尔)

戒断症状通常在突然停止摄入咖啡因12-24小时后开始,在20-48小时后达到高峰。然而,在某些个体中,这些症状只会在3-6小时内出现,并可持续1周。

戒断症状与每日摄入的咖啡因数量无关。例如,菌株等表明,在饮用129-2548毫克/天咖啡因的个体中发生戒断症状。 [19]一些研究人员建议,咖啡因脱瘾症状(但不是咖啡因滥用或依赖)应该被添加到美国卫生系统认可的诊断清单中。的精神疾病诊断与统计手册,第五版DSM-5)确实包括咖啡因相关障碍在物质相关和成瘾障碍一章。 [20.]

咖啡因的摄入、禁食以及术前和术后的头痛是密切相关的。日常咖啡因摄入量每增加100毫克(相当于多喝一杯咖啡),手术前后头痛的风险分别增加12%和16%。 [21]通过饮用咖啡因或在程序的当天服用咖啡因片来减少风险。因此,可以建议允许经历较小的手术程序的咖啡因用户进行术前进行摄取咖啡因。

戒断症状的缓解

咖啡因戒断症状在摄入咖啡因后很快消失。这种效果与摄入咖啡因带来的心理满足感密切相关,尤其是在一天的第一杯咖啡中。替代无咖啡因咖啡后头痛的发生预示着随后的咖啡因自我服用。咖啡因的含量会影响咖啡的摄入量,而咖啡因对情绪或警觉性的有益作用似乎会鼓励人们饮用咖啡或含咖啡因的饮料。

大量饮用咖啡的人偏爱含咖啡因的咖啡,而那些通常饮用无咖啡因咖啡的人通常选择无咖啡因或含咖啡因的咖啡。当受试者被分为咖啡因选择者和非咖啡因选择者时,前者倾向于报告咖啡因的积极主观影响(兴奋和积极的情绪和警觉性影响)和安慰剂的消极主观影响(头痛和疲劳),而后者倾向于报告咖啡因的负面影响(焦虑和烦躁)。

宽容

对于一种药物,耐受性一词指的是在反复接触该药物后获得的反应性变化。宽容可以从以下两方面考虑:

  • 耐受性可能表明,达到理想的欣快或强化效果所需的剂量随时间增加,从而鼓励增加药物的消耗量

  • 对高剂量药物的不良反应可能产生耐受性,随着时间的推移,也会导致药物消耗量的增加

在小鼠,猫和鼠猴中观察到咖啡因的许多行为效果的耐受性,定期与甲基黄嘌呤治疗。对咖啡因诱导的运动刺激,脑电活动,电脑刺激的增强阈值,通过呈现食物的呈递维持的时间表控制反应,以及咖啡因或咖啡因诱导的捕获阈值N.-甲基d -天冬氨酸(NMDA)已被描述。

在动物中,对咖啡因的耐受性的发展是迅速的,通常是不可克服的,并且表现出与其他甲基黄嘌呤的交叉耐受,但没有与其他精神多刺激剂如安非胺和甲基酚。在咖啡因停止后的前2天,注意到运动活动的抑郁,并在第3天返回基线值(符合戒断综合征)。

虽然对咖啡因耐受性的确切机制仍然尚不清楚,但对动物中咖啡因的行为效应的耐受性似乎似乎涉及腺苷受体的适应性变化,但可能由于慢性腺苷受体阻滞而因多巴胺能系统的补偿变化而导致的补偿变化.

人类对咖啡因的某些生理作用可以产生耐受。这就是咖啡因对血压、心率、利尿、血浆肾上腺素和去甲肾上腺素水平以及肾素活性的影响。耐受性通常在几天内形成。对咖啡因的一些主观影响的耐受性,如紧张焦虑、神经过敏、紧张和药物效应的强度,已经得到证实。

相反,虽然咖啡因对算术能力提高的耐受性已被证明,但咖啡因引起的警觉和清醒耐受性的证据是有限的。这些影响与大脑能量代谢对咖啡因缺乏耐受性相平行;在一项动物研究中,急性给药10mg /kg的咖啡因,无论是之前每天给大鼠服用咖啡因还是连续给大鼠服用生理盐水15天,都会引起相同的代谢增加。

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