碳水化合物代谢障碍

更新日期:2021年6月02日
  • 作者:Shaheen E Lakhan, MD, PhD, MEd, MS, FAAN;主编:Stephen L Nelson, Jr, MD, PhD, FAACPDM, FAAN, FAAP, FANA更多…
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概述

概述

背景

碳水化合物代谢紊乱以多种形式发生。最常见的疾病是后天的。获得性或继发性碳水化合物代谢紊乱,如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和低血糖,都影响中枢神经系统。周围神经疾病的多种形式和变种也见于糖尿病。剩下的碳水化合物代谢障碍是罕见的先天代谢错误(即遗传缺陷)。

目前发现的影响碳水化合物代谢的遗传缺陷是常染色体隐性遗传性状。尽管在一个亲族中可能会发现多个受影响的兄弟姐妹,但大多数受影响的个体是在一个家庭中最先被发现的。大多数已知的碳水化合物代谢缺陷似乎是由于点突变。在人类基因组计划和CRISPR基因编辑的发现使之成为可能之后,这种情况是否还会继续存在还不得而知。

大多数遗传性碳水化合物代谢障碍可分为几个广泛的临床综合征,按发病年龄分类如下:

  • 婴儿和幼儿

    • 婴儿期发作性乳酸酸中毒,发育不良,肌张力减退,有或无可能提示特定缺陷的特征

    • 婴儿或早期儿童智力迟钝,张力减退,发育不良等特点

    • 智力迟钝/发育迟缓,特征提示存储障碍

    • 婴儿或幼儿的偶发性呕吐

  • 儿童或青少年时期

    • 儿童期或成年早期的偶发性酸中毒,通常具有某种特定疾病的特征

    • 儿童和青少年时期的间歇性或偶发性共济失调

  • 在成年人中,在青少年或更大的儿童中,这种情况更为罕见

    • 痉挛:在剧烈的无氧运动中或之后,常常伴有肌肉崩溃和肌红蛋白尿的痉挛和无力

    • 对称性神经肌肉疾病,近端肌肉无力和消瘦

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获得性疾病的病理生理学基础

大脑、心脏、骨骼肌和肝脏依赖酮体或葡萄糖提供能量和碳链来合成细胞蛋白质(见下图)。对于婴儿以及由于饥饿或饮食选择而减少糖摄入量的人来说,酮是碳链的首选燃料和来源。在正常情况下,神经和肌肉组织优先氧化酮,而不是脂肪酸、葡萄糖或氨基酸。 123.4

酮代谢。 酮代谢。
克雷布斯循环。 克雷布斯循环。

酮体主要是-羟基丁酸酯和乙酰乙酸酯。它们是在肝脏和肾脏中由脂肪酸和少量氨基酸分解而形成的。吃高碳水化合物的成年人的大脑失去了合成代谢酮所需的关键酶的能力。其中包括-羟基丁酸脱氢酶和乙酰乙酰辅酶A (CoA)合成酶(见下图)。为了让大脑将这些酶重新合成到有效水平,3-7天的饥饿或高脂肪饮食是必要的。

酮代谢。 酮代谢。

神经组织比身体的其他组织有更多的代谢活性。大脑只占人体总重量的一小部分——一个平均70公斤重的人大约有1.4公斤——但在休息时却消耗了20%的氧气。此外,神经元(和胶质细胞)不断合成各种神经递质、用于轴突流的蛋白质、用于突触囊泡再生的蛋白质和脂质以及其他膜成分。这些化学物质中有许多是在大脑中部分或全部由葡萄糖或酮体合成的。

非糖碳水化合物(如半乳糖、甘露糖、肌醇)在胎儿和新生儿营养中具有临床重要性;然而,我们对新生儿体内的新陈代谢知之甚少。葡萄糖和半乳糖在餐后会增加,而牛奶中的其他碳水化合物则不会增加。Brown等人试图确定餐后血浆碳水化合物和糖醇浓度的变化是否受临床变量的影响,如出生后年龄、牛奶类型、喂养量或喂养时间,在足月新生儿中,发现半乳糖几乎完全被新生儿肝脏清除。这为较年轻和较大的新生儿血浆半乳糖浓度[Gal]的显著差异提供了新的证据。 5

急性低血糖症,如酗酒者或服用过多胰岛素的糖尿病人,在大脑长期依赖葡萄糖而不是酮作为能量后,会导致大脑迅速而突然地丧失血糖。大脑中的-羟丁酸脱氢酶和乙酰乙酰辅酶a合成酶活性不足以使血酮维持大脑的新陈代谢。如果没有燃料来燃烧,神经组织就不能进行高水平的新陈代谢来泵送离子、传递信息或传递细胞间化学信息,更不用说自我修复了。突然失忆的昏昏沉沉的状态(即迷失方向)和其他被内科医生称为精神错乱的智力缺陷,会随着急性低血糖症迅速出现,随后迅速转为昏迷、昏迷和死亡。如果成年人的大脑平均只能承受4-6分钟的缺氧,那么它只能承受大约40-45分钟的无燃料状态。

大多数医生,作为医科学生或实习生,都有治疗糖尿病酮症酸中毒的经验。虽然这种经历倾向于把酮体看作毒素,但它们并不是。酮体产生的酸中毒是有毒的,是糖尿病酮症酸中毒患者典型的Kussmaul呼吸的直接原因。处于这种状态的糖尿病患者通常在过去几天或几周内有正常到升高的血糖。在这段时间内有足够的葡萄糖进入脑细胞,以抑制β -羟丁酸脱氢酶和乙酰乙酰辅酶a合成酶的合成。

同样,大脑中利用酮的酶没有在有效水平上工作。当弗兰克酮症酸中毒开始时,体内剩下的胰岛素太少,血糖无法维持大脑的高代谢活动。酮体积累,但不能为大脑提供能量或碳。与酮相关的氢离子也会积累起来,从而刺激(或过度刺激)第四脑室底部的酸受体,干扰肾小管中钾的再吸收。

高渗性糖尿病紊乱的昏迷似乎与血清、脑脊液(CSF)、大脑细胞外液(也许在某种程度上也与细胞内液)中大量葡萄糖的添加直接相关。导致这些患者体内葡萄糖浓度过高而不是酮体的原因仍不清楚。酮类的缺乏可能解释了酸中毒的缺乏。脑脊液葡萄糖浓度与血清葡萄糖浓度一致,延迟约2小时。当血糖降低时,患者不会立即恢复意识。

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遗传性疾病的病理生理学

遗传性碳水化合物代谢障碍的许多临床特征是由以下原因引起的:

  • 缺乏用于大脑、肌肉、肝脏或肾脏代谢的葡萄糖(在不能使用酮体的情况下)

  • 不能将葡萄糖分解为丙酮酸

  • 在克雷布斯循环中不能完全氧化丙酮酸

遗传性疾病的一些特征是由于异常底物的过度储存,或由于正常底物缺乏特定的酶活性而使细胞不能正常降解。在某些疾病中,异常的代谢物(使用碳水化合物的通路的中间产物)会阻碍通路或相关通路的正常功能。戊糖分流酶的缺陷干扰了核酸的正常产生,而核酸是细胞所需的第二信使和中间代谢的辅酶,也是RNA和DNA的组成部分。

半乳糖激酶缺乏时,半乳糖会在晶状体中积累(见下图半乳糖代谢综述)。

半乳糖代谢。半乳糖环不同 半乳糖代谢。半乳糖环与葡萄糖的不同之处在于碳3上的羟基(OH)是向上的而不是向下的。为了将半乳糖转化为葡萄糖,环首先与二磷酸尿苷(UDP)结合。在这种形式中,糖部分可以被酯化,把羟基放下,形成葡萄糖。然后将udp -葡萄糖转化为葡萄糖-1-磷酸,再转化为葡萄糖-6-磷酸,并进一步代谢。

产生的渗透压导致水进入晶状体;这种破坏导致白内障的形成。类似的机制可能在糖尿病周围神经病变的病理生理学中发挥作用,一度被认为部分是由于山梨糖醇(一种相对惰性但具有渗透活性的葡萄糖代谢物)的积累,因此是由于周围神经细胞中过量的水。

请看下面的图片,了解碳水化合物代谢的主要生化途径。

酮代谢。 酮代谢。
克雷布斯循环。 克雷布斯循环。
半乳糖代谢。半乳糖环不同 半乳糖代谢。半乳糖环与葡萄糖的不同之处在于碳3上的羟基(OH)是向上的而不是向下的。为了将半乳糖转化为葡萄糖,环首先与二磷酸尿苷(UDP)结合。在这种形式中,糖部分可以被酯化,把羟基放下,形成葡萄糖。然后将udp -葡萄糖转化为葡萄糖-1-磷酸,再转化为葡萄糖-6-磷酸,并进一步代谢。
糖原的结构。每个环表示一个g 糖原的结构。每个环都表示糖原中的葡萄糖部分。它们通过一个碳1和另一个碳4之间的醚键连接。在糖原水解过程中,糖原磷酸化酶(即磷酸化酶)催化糖原非还原端的葡萄糖部分水解为葡萄糖-1-磷酸和比原糖原短1个单位的糖原链。磷酸糖化酶将葡萄糖-1-磷酸转化为葡萄糖-6-磷酸。然后葡萄糖-1-磷酸可被代谢,如糖酵解。糖原的分支由1-6个醚链组成。它们必须被糖原去分支酶分解。事实上,在磷酸化酶水解分支点5个单位内的部分之前,去分支酶必须起作用。在磷酸化酶缺陷的组织中,糖原不能在缺乏酶的组织中被分解; therefore, glycogen accumulates, eventually in very large amounts. In defects of the debrancher, the breakdown of glycogen stops when 5 glucose units still are present near the branch point in any direction. Short branches of glycogen accumulate.
糖酵解。糖的名字都是以 糖酵解。糖的名称以“-”隔开磷酸盐部分,以强调每一步糖的名称。作为糖酵解的第一步,葡萄糖必须进入细胞。进入细胞高度依赖于胰岛素和细胞膜上及细胞膜附近的反应,这些反应是由胰岛素诱导的。接下来,葡萄糖被磷酸酶处理,因此糖酵解酶(以及戊糖分流酶、糖原合成酶、进一步的代谢步骤)可以处理葡萄糖。当葡萄糖来自糖原时,它以葡萄糖-1-磷酸的形式存在,而葡萄糖-1-磷酸必须被转化为葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖部分异构成果糖,另一个磷酸柄被加到6碳链上。然后链被分成两个3碳单元,每个单元都有一个磷酸手柄。只有两种形式的p -3-碳中的一种能被进一步代谢。磷酸二羟丙酮是惰性形式,通过三磷酸异构酶转化为活性形式。 Two molecules of ATP are used up in giving the 6-carbon chain its 2 handles. Nicotine adenine diphosphate (NAD+) is reduced to NADH in the dehydrogenase reaction. In pure glycolysis, these are restored in the oxidative reactions that convert the triose phosphates to pyruvate and the reduction of pyruvate to lactic acid. At the same time, since 2 3-carbon moieties are oxidized for each single 6-carbon moiety that goes down the pathway, 2 extra ATPs are formed. Pure glycolysis thus can generate energy anaerobically. In aerobic metabolism, the bulk of the pyruvate is converted to acetyl coenzyme A rather than to lactate.
丙酮酸dehy的主要反应方案 丙酮酸脱氢酶配合物的主要反应方案。丙酮酸的初始氧化脱羧反应见反应(1),2-碳基团转移到脂酰乙酰转移酶(E2)的脂酰侧链上见反应(2),生成乙酰辅酶A见反应(3),脂酰酰基氧化见反应(4),还原NAD见反应(5)。作用于丙酮酸脱羧酶(E1)的调节酶未见。
丙酮酸的主要代谢关系。的许多 丙酮酸的主要代谢关系。许多反应,如葡萄糖-6-磷酸和丙酮酸之间的反应,丙酮酸和丙氨酸之间的反应,丙酮酸和乳酸之间的反应,当然是可逆的。缩写:乳酸脱氢酶;丙酮酸脱氢酶复合体;P羧化酶-丙酮酸羧化酶;三羧酸循环-克雷布斯三羧酸循环;KGDH-a-ketoglutarate脱氢酶复杂。
果糖代谢。在肌肉和大多数组织中,th 果糖代谢。在肌肉和大多数组织中,将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸的己糖激酶也将果糖磷酸化为果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸然后通过糖酵解酶进行代谢,下至丙酮酸或上至糖原。在肝脏中,果糖主要被磷酸化为1-磷酸,并转化为甘油醛和磷酸二羟基丙酮。游离甘油醛可以被特定的激酶磷酸化;这和二羟基丙酮通过糖酵解反应进一步代谢。

疾病的表现通常取决于除病原体外的其他因素。在遗传病中,其他3万个基因的变异、饮食、传染病、获得医疗保健的机会,甚至教养和文化影响都可能影响疾病的临床表现。儿童因丙酮酸脱羧酶缺乏症引起的间歇性共济失调往往与某些感染或情绪压力同时出现,正如植物酸储存病的神经表现一样(Refsum疾病).

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模式的出现

频率

获得性碳水化合物代谢障碍在美国和国际上都相当普遍。低血糖是神经系统疾病的常见原因,尤其是急性智力退化、记忆丧失、定向障碍、麻痹和昏迷,在酗酒者和接受胰岛素治疗的糖尿病患者中都是如此。 6其他原因引起的高胰岛素血症很少见,但胰腺肿瘤可能是原因。糖尿病,连同它的各种神经并发症,是在成人患者中治疗的最常见的疾病之一。糖尿病酮症酸中毒仍然发生,尽管教育和密切的医疗随访使其不像几十年前那么常见。与普拉姆和波斯纳的经典专著首次引起内科医生注意时相比,高渗性昏迷也不再是一个问题昏迷和昏迷的诊断 7高渗性昏迷仍然会发生,在评估一个闭塞的病人时需要牢记。

遗传性碳水化合物代谢障碍是罕见的。丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物的严重缺陷和被称为戊尿的良性化学异常在极少数(2-6)患者中报道过。遗传性碳水化合物代谢紊乱的患者往往在三级中心就诊,那里有专门的团队。该团队可能包括儿科医生、儿童神经学家、生物化学遗传学家、精神科医生、对智力障碍特别感兴趣的神经学家,以及对神经肌肉疾病和更不寻常的共济失调感兴趣的神经学家。

一般的神经学家在他们的职业生涯中很少见到遗传性碳水化合物代谢紊乱的病例。这部分取决于这种做法是否在遗传疾病的携带者状态更为常见的地区,部分取决于神经科医生是否对这些疾病保持警惕。就像在医学的每一个领域一样,寻找的遗传性碳水化合物紊乱往往会被发现,而那些没有寻找的往往会被忽视。尽管这些疾病都是在1930年到1990年之间被描述出来的,但在医学发达国家的人口中,它们肯定早在几十年甚至几百年前就存在了。

Glass等人对1998年期间由多伦多患病儿童医院临床和代谢遗传学部门的专家诊治的新儿科患者进行了回顾性图表回顾,该医院是全国最大的此类转诊中心。他们发现81%的特定遗传代谢诊断是在会诊后的一个月内做出的。初次会诊四年后,5%的患者未得到明确诊断。作者得出的结论是,在主要的医学遗传转诊中心对先天代谢错误的具体诊断往往很快,或永远不会做出。延误诊断的一些原因包括缺乏现成的现有诊断实验室检测手段,在确定特定代谢或遗传缺陷方面存在技术障碍,以及对导致遗传代谢性疾病的遗传缺陷了解不全。 8

死亡率

低血糖、糖尿病酮症酸中毒和高渗性昏迷都是潜在的致命疾病,但也有可能治愈。死亡率取决于患者或患者家属提供医疗服务所需的时间、医生考虑诊断并开始正确治疗所需的时间、治疗的彻底程度以及诊断和彻底治疗其他相关医疗问题所需的时间。如果酮症得到纠正,酸中毒患者获益甚微,但潜在的病因却被忽略了,例如,如果脑膜炎或脑炎恰好是破坏代谢平衡的疾病,则延迟脊髓穿刺。

一些遗传性碳水化合物代谢紊乱是致命的。对于其中一些情况,突变对酶活性的干扰越严重,这种疾病就越有可能致命。其他遗传性疾病如果治疗得当,通常不会致命。从严格意义上讲,肠尿症甚至不是一种疾病;它更多的是一种新陈代谢的好奇,没有显著的临床后果。

一般来说,患有遗传性碳水化合物疾病的患者,主要影响大脑或心脏,往往会早死;那些影响肝脏和肾脏的疾病会稍后死亡;而那些疾病只影响肌肉的人死亡率较低,除非情况非常糟糕。研究新兵中暑病的医生们担心,肌肉和红细胞紊乱的亚临床遗传易感性可能是中暑病的易感性因素之一。中暑是新兵训练营新兵死亡的主要原因,这是一个值得认真研究的问题。

比赛

在大多数遗传性碳水化合物代谢障碍中没有种族偏好的报道。一个众所周知的例外是戊尿症,这是一种非常罕见的没有临床意义的遗传现象,迄今为止仅限于德系犹太人。在这种情况下排泄的戊糖是木质素糖。

没有性别偏好报告;已知的碳水化合物代谢遗传性疾病均为常染色体隐性遗传。

年龄

遗传疾病有一个普遍规律。如果某一种酶的缺乏程度因家庭而异,那么在突变几乎使酶活性丧失的家庭中,症状可能最早出现,而在活性仅略低于某一最低症状阈值的家庭中,症状可能最晚出现。

PDH复合体活性的严重缺陷与乳酸性酸中毒、张力不足、严重智力迟钝有关,通常在出生后的头几个月或第一年死亡。稍微轻微的缺陷和有力的治疗可以使存活到儿童早期到中期。

PDH复合体的中度缺陷与儿童时期出现的共济失调和其他症状和体征有关,并与大学毕业和至少存活到成年年龄相一致。20世纪70年代和80年代的研究数据提出了这样一个问题:这种复合体的轻微缺陷是否可能与青春期或成年早期发病并与长期存活相适应的脑部疾病有关?这些研究尚未被驳斥或推翻。

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获得性障碍的诊断和治疗

最初的管理

糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和低血糖表现为水肿或昏迷。鉴别诊断是广泛的,因为它是为闭塞和昏迷一般。第一项临床任务是确保病人存活下来。检查气道、呼吸和循环(abc)并纠正这些方面的任何问题总是第一步。第二步是在治疗过程中对系统进行代谢改变之前,获得基线血液水平以供后期分析。第三步是肌内注射硫胺素然后50毫升50%的静脉注射葡萄糖

如果在大约45分钟内不能逆转,低血糖可能是致命的。葡萄糖负荷耗尽硫胺素储备,形成韦尼克综合征;因此,首先应该服用硫胺素。然后进行快速的全身检查,寻找严重疾病的线索(例如,异常的呼吸模式,不寻常的身体或呼吸气味,黄疸,粉红色的皮肤,苍白,瘀点,脑膜,主要器官的异常)。接下来,对与昏迷相关的各种情况进行神经系统检查。Fisher, Plum和Posner写了大量关于昏迷病人神经学检查的文章。

神经学检查有助于明确问题是局部性还是全身性(代谢性)。如果所有迹象都指向一侧或一个部位的病变,则病变为局灶性;需要考虑影像学检查和静脉注射类固醇,并咨询神经外科医生。如果症状是弥漫性的或不偏侧的,问题很可能是代谢。Fisher, Plum和Posner已经发布了可以遵循的模式,以一种逻辑的方式通过无数的可能性。从病史或检查中发现的细微线索可能是至关重要的,因此必须认真考虑并立即处理。

Bhattacharya等人在他们的初步研究中比较了糖原储存疾病Ia、Ib和III型患者中未煮熟的玉米淀粉和未煮熟的物理改性玉米淀粉(WMHM20)。作者报道,与玉米淀粉相比,大多数WMHM20患者的血糖正常持续时间更长,短期代谢控制更好。 9

糖尿病

糖尿病患者的急性严重疾病是糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒)和糖尿病高渗性昏迷(见Hyperosmolar昏迷).由于肝糖原储备不足(如酗酒者)或胰岛素过量而引起的低血糖,无论是意外的还是故意的,也是一种急性紧急情况。慢性疾病更为常见。这些包括糖尿病引起的单神经炎,糖尿病患者的多发性神经病变(有些人仍称多发性单神经炎),糖尿病患者的多发性神经病变,以及所谓的糖尿病性肌萎缩症。

糖尿病酮症酸中毒

即使临床诊断可以确定,即使有经验的护理这一问题的人有时可能在没有支持实验室数据的情况下成功治疗酮酸中毒,通过实验室研究确认诊断仍然是重要的。病人的反应是容易还是困难,前面可能有什么危险和问题,在一开始就无法知道。Kussmaul呼吸的程度是酸中毒严重程度的一个指南;当病人正在接受治疗时,这种呼吸的突然缓解通常意味着血液的pH值恢复正常。这可以在治疗患者时通过动脉血液pH值(即血气)的一系列测量来检查。

酮和糖可以用试纸在尿液和血液中检测出来,但在每次重复的治疗步骤中,送血样给实验室进行精确分析是可取的。心电图的变化可能提示低钾血症,但是,还是建议得到实验室持续的电解质、尿素氮和血液pH值的一系列测定的帮助。检查和治疗必须包括任何可能的巧合问题(即糖尿病以外的新疾病),从而破坏了代谢平衡。

糖尿病高渗性昏迷和低血糖

有关更多信息,请参见低血糖症.对于任何表现为代谢原因而非结构原因的梗阻或昏迷的患者,这是需要考虑的2个主要诊断。一旦昏迷病人的abc已经确定,必须抽取几管血液,以进行昏迷病人可能需要的细胞和生化分析。注射100 mg硫胺素IM,然后通过最大直径的针(作者使用的是15号针)静脉注射50 mL的50%葡萄糖溶液。这个量的葡萄糖足以逆转低血糖,但对于高渗性昏迷甚至糖尿病酮症酸中毒患者来说,这只是“九牛一毛钱”。

一剂葡萄糖后,临床症状迅速改善,确诊为低血糖。高渗性昏迷的患者没有反应,但在实验室测量的初始血糖非常高(即,通常远远超过400 mg/dL),血清渗透压也是如此。脑脊液葡萄糖与血糖对应,但有2小时延迟;因此,即使血糖和电解质慢慢恢复正常,脑脊液葡萄糖仍然很高。在纠正任何原因引起的电解质失衡时,请记住桥中央髓鞘溶解的危险。

糖尿病的慢性神经并发症是由于周围神经的损伤。单神经炎和多发性神经病都是由供血神经血管的小动脉梗死引起的。糖尿病是这些问题的常见原因,它通常表现为单一神经梗死,特别是第三和第六脑神经以及四肢的长混合神经。当肢体远端运动神经受累时,诊断可能相当清楚。当主要累及近端运动神经时,诊断可能比较困难。这种模式可能是大腿一侧肌肉无力伴有深度疼痛(即糖尿病性肌萎缩症)。

肌萎缩可能是糖尿病的表现。有时,另一侧的肢体会在很晚的时候受到影响。肌萎缩往往是自限性的,几个月后无需任何治疗即可改善。肌萎缩症症状的兴衰原因尚不清楚。

在一些患者,模式是损伤腰丛,导致糖尿病丛炎。同样,参与程度差异的原因尚不清楚。

单神经炎的鉴别诊断包括沿神经或神经根的局部压力,来自创伤、血肿、嵌套、脓肿或生长,以及其他神经动脉梗死的原因,目前的主要原因是胶原血管疾病,特别是特殊形式的结节性动脉周炎,它主要局限于周围神经系统(即,临床上不影响其他器官系统)。这可能是由于红细胞沉降率或c反应蛋白的反复异常或某些胶原-血管疾病特异性抗体的持续升高引起的。

多发性神经病变的其他原因包括莱姆病、结节病、获得性和遗传性淀粉样变性,以及在非常罕见的情况下,肿胀性神经病变的首次发作(更多信息,请参阅莱姆病而且结节病和神经病变).大多数多发性神经病病例是可以治疗的;因此,该综合征是为数不多的临床指征之一的神经活检,如果需要建立诊断。腓肠神经通常是首选神经。咨询有经验的外科医生以获得标本。切片过小,或者看起来像神经但实际上是胶原蛋白的切片,都没有什么好处,而且患者通常不会同意进行第二次活检。

许多丛炎的病例,无论是臂丛炎还是腰椎丛炎,单侧或双侧丛炎,都是由感染或感染后问题引起的。在糖尿病被认为是神经丛炎的病因之前,需要仔细排除这些因素。这个问题因治疗而变得复杂。例如,非糖尿病引起的神经丛炎通常对高剂量类固醇有反应。大多数作者的患者对5天脉冲剂量类固醇反应良好,目前用于其他免疫介导的神经疾病。类固醇会提高血糖。这意味着在治疗试验之前,需要寻找并排除糖尿病,而且即使是给予脉冲剂量类固醇的糖尿病患者也需要仔细监测,通常需要每天检测4次血糖,以监测治疗过程中血糖过高的情况。

在腹部和骨盆的CT扫描和MRI还没有出现的时代,高剂量类固醇导致的腰丛炎的恶化指向了正确的问题,盆腔脓肿引起的压力性麻痹。

多神经病

周围神经存在弥漫性障碍,包括感觉神经和运动神经,但通常感觉神经障碍是最严重的,在临床上首先影响最长的纤维。这是神经学中普遍存在的问题,在糖尿病患者中也是普遍存在的问题。患者的脚趾和脚会感到麻木和刺痛,随后,腿部也会出现刺痛。当感觉丧失到达膝盖时,指尖开始参与。通常,小纤维感觉(如表面触摸、针刺、对冷热的感知)在早期和最主要。这些病人很可能因为泡在太热的浴缸里而烫伤自己。他们用脚测试水,但他们的脚不再能警告他们高温。

在某种程度上,神经病变的严重程度与糖尿病的严重程度和缺乏代谢控制的发作有关。若能恢复控制,可在一定程度上改善神经病变。然而,这种相关性一点也不紧密。一些表现为神经病变的患者有轻度糖尿病;在另一些患者中,无论血糖水平控制的程度如何,神经病变都不会很快好转。有些病人表现出明显的失觉性疼痛,有些则没有。在许多患者中,晚些时候而不是早些时候,会出现明显的自主神经成分,这在其他患者中是没有的。当自主神经系统受累时,远端皮肤常常变得斑驳、青色或粉红色、光滑,毛囊脱落而变得有光泽。毛细血管再充盈可能变差。体位性低血压发生在自主神经受累的晚期。

糖尿病患者周围神经系统并发症的治疗仍然很差。良好的血糖水平控制有助于预防或延迟这些并发症的发生;因此,今天的年轻患者经常使用胰岛素泵,血糖监测更加密切。

糖尿病的神经性疼痛通常对现代抗癫痫药物有反应,其他病因的神经性疼痛也有反应,包括加巴喷丁(丁),卡马西平(),奥卡西平(Trileptal)。肉毒毒素(肉毒杆菌)已经被用于治疗痛苦的糖尿病神经病变。 10

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遗传性疾病的诊断与治疗“,

婴儿期的阵发性乳酸酸中毒,生长发育失败,肌张力减退,有或没有提示特定疾病的特征

这类婴儿表现为酸中毒、呼吸急促、明显烦躁和心动过速。随着酸中毒的恶化,婴儿会变得迟钝或昏迷。肌肉张力很差;婴儿身体松弛,头部控制能力差。如果婴儿出生超过几个小时或几天,可能会看到生长发育不良的迹象:体重减轻或至少体重增长缓慢,小头畸形和线性生长不良。预后较差,即使目前积极的代谢管理。如果没有这样的管理,婴儿通常会在短时间内死亡。

在缺乏其他临床特征的情况下,这可能是PDH多酶复合体的几种缺陷之一,特别是其E组分的缺陷(见下图)。

丙酮酸dehy的主要反应方案 丙酮酸脱氢酶配合物的主要反应方案。丙酮酸的初始氧化脱羧反应见反应(1),2-碳基团转移到脂酰乙酰转移酶(E2)的脂酰侧链上见反应(2),生成乙酰辅酶A见反应(3),脂酰酰基氧化见反应(4),还原NAD见反应(5)。作用于丙酮酸脱羧酶(E1)的调节酶未见。

这些成分被称为E1(即丙酮酸脱羧酶[以及修饰E1活性的磷酸化酶和去磷酸化酶]),E2(即脂酰乙酰基转移酶)和E3(即脂酰胺,也称为脱氢酶;dihydrolipoamide: NADH氧化还原酶)。

利综合征的几个病例似乎是由丙酮酸脱羧酶激活失败引起的,可能是由于磷酸化的缺陷。(迄今为止描述的4名E3缺陷婴儿中,有3名也有Leigh所描述的复杂临床图像。 11)从理论上讲,先天严重缺乏硫胺素应该会导致发育不良和肌张力不足的婴儿发生痉挛性乳酸酸中毒。这幅图也可以在缺乏葡萄糖-6-磷酸酶或磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的婴儿中看到;有些患有后者的婴儿也有肝肿大。

利综合征(即亚急性坏死性脑脊髓病)通常开始于生命的第一年或第二年。运动和认知衰退伴随共济失调、舞蹈病和强直性痉挛发生。根据患者的年龄、病史和身体检查结果,包括肌肉张力和头部控制能力下降、食欲下降、恶心、呕吐(常伴有乳酸性酸中毒)、易怒至持续哭泣、肌阵挛和主要的全身性癫痫发作。可观察到换气过度、呼吸暂停和喘息、无泪啜泣、眼球摆状或滚动眼球震颤的眼外肌麻痹、吞咽障碍、肌肉萎缩和反射丧失。

在产后氨、瓜氨酸和赖氨酸水平升高的乳酸性酸中毒病例中,考虑丙酮酸羧化酶的b -复体缺陷,丙酮酸羧化酶是通过糖异生从脂肪酸和氨基酸生成葡萄糖的途径中的第一种酶(见下图)。死亡发生在大约3个月大的时候。

丙酮酸的主要代谢关系。的许多 丙酮酸的主要代谢关系。许多反应,如葡萄糖-6-磷酸和丙酮酸之间的反应,丙酮酸和丙氨酸之间的反应,丙酮酸和乳酸之间的反应,当然是可逆的。缩写:乳酸脱氢酶;丙酮酸脱氢酶复合体;P羧化酶-丙酮酸羧化酶;三羧酸循环-克雷布斯三羧酸循环;KGDH-a-ketoglutarate脱氢酶复杂。

如果婴儿饭后不久就呕吐,并有黄疸、出血、肝肿大或肾小管酸中毒,应检查血糖和尿还原物质。如果血糖过低且还原性物质呈阳性,婴儿可能有遗传性果糖不耐受。确定牛奶或配方奶中的果糖是否真的导致了呕吐。如果呼吸急促和呼吸暂停交替出现,患者有肝肿大,血或尿中有酮和乳酸,考虑果糖1,6 -二磷酸酶缺乏(见下图)。如果不及时治疗,这两种疾病都可能迅速致命,即使有最佳的医疗管理,也可能致命。

果糖代谢。在肌肉和大多数组织中,th 果糖代谢。在肌肉和大多数组织中,将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸的己糖激酶也将果糖磷酸化为果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸然后通过糖酵解酶进行代谢,下至丙酮酸或上至糖原。在肝脏中,果糖主要被磷酸化为1-磷酸,并转化为甘油醛和磷酸二羟基丙酮。游离甘油醛可以被特定的激酶磷酸化;这和二羟基丙酮通过糖酵解反应进一步代谢。

鉴别诊断

婴儿乳酸性酸中毒是一种严重的急症。绝大多数病例都是后天引起的。这包括新生儿静脉注射葡萄糖;不同原因的休克,甚至缺氧;感染性和副感染性原因(如脓毒症,即使没有休克,细菌性脑膜炎,产乳酸细菌的尿路感染)肠杆菌属下水道,瑞氏综合征);通过水杨酸盐中毒;癫痫发作(癫痫发作导致中枢神经系统乳酸增加,导致全身乳酸增加,就像细菌性脑膜炎患者一样);肝功能衰竭;还有短肠综合症。

在排除了所有这些因素后,需要排除遗传性疾病,包括有机酸血症(特别是戊二酸)、支链氨基酸代谢障碍(特别是生物素依赖性的羧化酶)、PDH多酶复合物(如E1、E2、E3、丙酮酸脱羧酶激酶[激活剂]、PDH磷酸酶)障碍,以及糖原分解代谢途径中断引起的糖异生障碍(如:葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症)和乙酰辅酶a(如丙酮酸羧化酶缺乏症,果糖1,6 -二磷酸酶缺乏症)。

检查

初步检查很容易确定乳酸性酸中毒。一旦排除了更常见的获得性乳酸酸中毒的原因,安排适当的检查来诊断一个不太常见的先天代谢错误。当有临床症状时,需要对尿液有机酸和血浆氨基酸进行特定酶的测定。如果婴儿的兄弟姐妹有急性乳酸酸中毒的病史,那么就预先开始检测。在大多数情况下,特定的酶检测可以在培养的细胞上进行,如皮肤成纤维细胞或血液淋巴细胞,但检查每种酶的实验室规格是重要的。Robinson写了一篇关于乳酸酸中毒的遗传原因、诊断和治疗的优秀学术综述。 12关于婴儿和儿童乳酸酸中毒的简明综述也可以在最近的几本儿童神经学教科书中找到。

硫胺素可以直接检测(例如,通过加州圣莫尼卡的专业实验室)。此外,硫胺素可以通过测定红细胞转酮酶和在向试管中添加过量的硫胺素焦磷酸盐后重新测定来间接测定。一些商业实验室可以进行这种测定。

PDH多酶复合体及其组分很难评价。如果从病人的培养或活检材料中提取少量组织,检测就更加困难。化验需要一个研究实验室,例如多伦多儿童医院、纽约市神经学研究所以及位于纽约州怀特普莱恩斯马马罗内克大道785号的实验室。

患有冯·吉尔克病(即葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)的婴幼儿有低血糖,血清乳酸升高,尿酸升高(如果是儿童),通常甘油三酯极高。胰高血糖素和儿茶酚胺都不能纠正这些患者的低血糖,因为他们缺乏糖原储备;相反,乳酸会上升。最终的诊断取决于肝或肾活检标本中酶活性或免疫交叉反应性的测定。

磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶缺乏可引起间歇性乳酸酸中毒和低血糖。磷酸烯醇式丙酮酸羧酸激酶有两种存在形式,一种存在于胞浆中,另一种存在于线粒体中。后者的缺陷可以在培养的成纤维细胞中显示,但前者的缺陷必须在肝脏样本中显示。

丙酮酸羧化酶缺乏导致氨、瓜氨酸和赖氨酸升高,除了乳酸性酸中毒。这是一种需要生物素的酶。它存在于线粒体中,可以在任何有线粒体的组织中检测,包括培养的组织。

通过对肝脏、空肠、精心处理的白细胞或培养的组织进行直接酶测来诊断果糖1,6 -二磷酸酶缺乏的缺陷,优于对可诱发代谢危机的果糖挑战。

治疗

治疗是困难的。将正常酶的适当基因引入人体细胞,包括大脑,似乎是理想的方法。到目前为止,这还不能安全且常规地完成,尽管关于如何做到这一点的积极研究已经进行了20年。酸中毒和低血糖需要用静脉注射葡萄糖和碳酸氢盐大力纠正。罗宾逊建议将低碳水化合物或生酮饮食、硫胺素、肉碱,和/或二氯醋酸酯患者的缺陷的PDH复合体。他建议高碳水化合物的饮食缺陷葡萄糖-6-磷酸酶,果糖1,6 -二磷酸酶和丙酮酸羧化酶。 12请注意,如果使用生酮饮食,需要慢慢开始,直到酮在尿液中持续存在,而不是达到诱导酸中毒的程度,这有时是生酮饮食用于治疗儿童癫痫的终点。

对于有任何果糖代谢缺陷的患者,无论是严重的还是轻微的,都要避免所有形式和来源的果糖。

普拉姆和他的同事已经证明乳酸会破坏星形胶质细胞。 13由于这些细胞从血液中携带营养物质到神经元,并从突触间隙中移除大量神经递质,它们的丢失意味着神经元的丢失。治疗乳酸性酸中毒是迫切的,但往往是困难的。目前的方法是静脉注射足够数量的碳酸氢盐,以使血液pH值正常化,同时,试图停止或逆转导致大脑中产生过量乳酸盐(通常是过量丙酮酸产生的副产物)的过程。乳酸性酸中毒的治疗需要英勇的措施。塞德鲍姆和他的同事报告说,一晚上给一个严重缺乏PDH E1的20磅婴儿喂几升碳酸氢盐。 14减少糖酵解可能需要创造力,也可能几乎不可能。

顺便说一句,乳酸杀死神经胶质细胞的观察结果是许多神经学家不再在急性中风患者中常规使用糖皮质激素的原因之一。如果病人用酮、氨基酸或甚至脂类的静脉溶液而不是葡萄糖或乳酸溶液治疗,中风的半阴影是否会更小,这将是非常有趣的。提出的解决方案需要在救护车和急诊科使用,而不仅仅是在ICU或神经病房。

有智力迟钝,张力减退,发育不良和其他特征的婴儿

如果婴儿活过了生命的最初几周或几个月,并开始表现出严重的智力迟缓迹象,则必须考虑其他诊断。间断性呼吸急促伴有呼吸暂停可能提示乳酸性酸中毒,尤其是由禁食或发烧引起的。肌肉张力差,肝脏中度增大伴低血糖,酮症提示缺乏果糖1,6 -二磷酸酶。如果存在或多或少的永久性代谢性酸中毒,肌肉张力差,肌阵痉挛或癫痫发作,可通过色谱法(而不是酶法)在尿液中寻找甘氨酸。诊断可能是d -甘油酸尿。酶促试验只显示氨基酸的l -异构体。

出现营养不足、发育不良、智力迟钝和间歇性呕吐(尤其是在喂食后)的婴儿可能存在半乳糖代谢问题。检查是否有白内障,肝肿大,黄疸,肝酶升高和高氨血症。缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷基转移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶均与此临床图片相关(见下图)。

半乳糖代谢。半乳糖环不同 半乳糖代谢。半乳糖环与葡萄糖的不同之处在于碳3上的羟基(OH)是向上的而不是向下的。为了将半乳糖转化为葡萄糖,环首先与二磷酸尿苷(UDP)结合。在这种形式中,糖部分可以被酯化,把羟基放下,形成葡萄糖。然后将udp -葡萄糖转化为葡萄糖-1-磷酸,再转化为葡萄糖-6-磷酸,并进一步代谢。

鉴别诊断

婴儿或早期儿童智力迟钝、张力减退和发育障碍,有或没有其他特征,描述了大量障碍的临床表现。这些在教科书和智力障碍百科全书和文章中都有很好的描述精神发育迟滞

检查

除了上面列出的酶,还可以考虑以下几种:

通过色谱法(不是酶法)发现尿中存在甘氨酸,提示d -甘油酸尿。d -甘氨酸在酶检测中不发生反应,因为酶对l -异构体是特异性的。

如果临床证据显示半乳糖代谢缺陷,则在喂食含乳糖的牛奶或配方奶后会出现呕吐;如果血液或尿液中的半乳糖水平升高,应检查是否有肝损伤(如氨水升高)或肾脏损伤(如蛋白尿,可能在摄入乳糖1-2天后出现,然后消失)。红细胞可能有非常高水平的半乳糖-1-磷酸。半乳糖血症由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶缺乏具有类似的临床和生化图像。这两种酶都可以在红细胞中直接测定。良性的尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶缺乏症的特征是仅在红细胞中缺乏这种酶;其他组织的酶水平是正常的。这大概是由于不同组织中存在不同的同工酶。

轻度半乳糖激酶缺乏仅见于儿童白内障。这种酶也可以在红细胞中测定。

由于半乳糖-1-磷酸脲基转移酶缺乏而导致半乳糖血症的患者,主要的治疗方法是从饮食中去除乳糖(即牛奶糖)。由于半乳糖存在于许多水果和奶制品中,为了合理地从饮食中消除半乳糖,也应该避免某些水果。然而,尽管早期发现和最佳的饮食治疗,患有半乳糖血症的儿童和成人仍然有认知障碍的风险,半乳糖血症的女性也有卵巢功能障碍的风险。

那些生下患有这种类型半乳糖血症的孩子的妇女(因此有25%的风险生下另一个受影响的孩子)通常被建议在随后的怀孕中保持半乳糖限制饮食。之所以提出这一建议,是因为已有证据表明,暴露于此环境中的胎儿在出生前可能有患白内障的风险,而产妇的这种饮食限制可能减轻某些认知缺陷。请看下图。

半乳糖代谢。半乳糖环不同 半乳糖代谢。半乳糖环与葡萄糖的不同之处在于碳3上的羟基(OH)是向上的而不是向下的。为了将半乳糖转化为葡萄糖,环首先与二磷酸尿苷(UDP)结合。在这种形式中,糖部分可以被酯化,把羟基放下,形成葡萄糖。然后将udp -葡萄糖转化为葡萄糖-1-磷酸,再转化为葡萄糖-6-磷酸,并进一步代谢。

治疗其他半乳糖代谢紊乱的基础是避免从所有来源的半乳糖,包括乳糖和含有单糖的食物。

智力迟钝/发育迟缓,特征提示存储障碍

提示储存障碍的特征是肝肿大,前额大隆起和大头畸形。许多疾病,包括由先天代谢错误引起的储存障碍,可导致婴儿肝肿大,但没有酸中毒或其他具体特征。在碳水化合物代谢障碍中,这些特征表现为糖原产生、储存或分解代谢的缺陷,特别是糖原去分支化酶的缺乏,导致婴儿肝肿大和早期死亡;构成磷酸化酶激酶的4个蛋白质中的3个有缺陷;葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(即冯吉尔克病),并伴有痛风、乳酸酸中毒和血脂升高。同样,在糖原溶酶体紊乱和庞贝病中也有类似的临床表现。患有这些疾病的患者往往血糖水平较低。

鉴别诊断和检查

具有存储障碍特征的智力迟钝/发育迟缓在与已经讨论过的障碍相同的来源中进行了描述,并在Medscape参考神经学中关于溶酶体障碍、脂质代谢障碍和粘多糖代谢障碍的其他文章中进行了描述。 15

这些特征也表明糖原的产生、储存或分解代谢存在缺陷(见下图)。

糖原的结构。每个环表示一个g 糖原的结构。每个环都表示糖原中的葡萄糖部分。它们通过一个碳1和另一个碳4之间的醚键连接。在糖原水解过程中,糖原磷酸化酶(即磷酸化酶)催化糖原非还原端的葡萄糖部分水解为葡萄糖-1-磷酸和比原糖原短1个单位的糖原链。磷酸糖化酶将葡萄糖-1-磷酸转化为葡萄糖-6-磷酸。然后葡萄糖-1-磷酸可被代谢,如糖酵解。糖原的分支由1-6个醚链组成。它们必须被糖原去分支酶分解。事实上,在磷酸化酶水解分支点5个单位内的部分之前,去分支酶必须起作用。在磷酸化酶缺陷的组织中,糖原不能在缺乏酶的组织中被分解; therefore, glycogen accumulates, eventually in very large amounts. In defects of the debrancher, the breakdown of glycogen stops when 5 glucose units still are present near the branch point in any direction. Short branches of glycogen accumulate.
糖酵解。糖的名字都是以 糖酵解。糖的名称以“-”隔开磷酸盐部分,以强调每一步糖的名称。作为糖酵解的第一步,葡萄糖必须进入细胞。进入细胞高度依赖于胰岛素和细胞膜上及细胞膜附近的反应,这些反应是由胰岛素诱导的。接下来,葡萄糖被磷酸酶处理,因此糖酵解酶(以及戊糖分流酶、糖原合成酶、进一步的代谢步骤)可以处理葡萄糖。当葡萄糖来自糖原时,它以葡萄糖-1-磷酸的形式存在,而葡萄糖-1-磷酸必须被转化为葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖部分异构成果糖,另一个磷酸柄被加到6碳链上。然后链被分成两个3碳单元,每个单元都有一个磷酸手柄。只有两种形式的p -3-碳中的一种能被进一步代谢。磷酸二羟丙酮是惰性形式,通过三磷酸异构酶转化为活性形式。 Two molecules of ATP are used up in giving the 6-carbon chain its 2 handles. Nicotine adenine diphosphate (NAD+) is reduced to NADH in the dehydrogenase reaction. In pure glycolysis, these are restored in the oxidative reactions that convert the triose phosphates to pyruvate and the reduction of pyruvate to lactic acid. At the same time, since 2 3-carbon moieties are oxidized for each single 6-carbon moiety that goes down the pathway, 2 extra ATPs are formed. Pure glycolysis thus can generate energy anaerobically. In aerobic metabolism, the bulk of the pyruvate is converted to acetyl coenzyme A rather than to lactate.

糖原去分支化酶,淀粉-1,6-葡萄糖苷酶的缺乏可以通过肌肉或肝脏的活组织检查直接证实。

组成酶磷酸化酶激酶的4个蛋白质中的3个缺陷可以在肝脏中直接表现出来。在x -联型中,肌肉酶正常,但肝脏、红细胞、白细胞和皮肤成纤维细胞中的酶缺乏。在其他变体中,肝脏和肌肉酶都缺乏;在另一种情况下,只有肌肉酶缺乏。

葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(即冯吉尔克病)已经在上面讨论过婴儿期的偶发性乳酸酸中毒、生长发育障碍和肌张力过低,有或没有提示特定疾病的特征。

酸性麦芽糖酶或α -葡萄糖苷酶的缺陷会引起庞贝病,这是一种糖原溶酶体疾病。这可以在白细胞、培养成纤维细胞(包括来自羊水的成纤维细胞)或肌肉组织活检中测定。

治疗

由于糖原分解缺陷引起的低血糖问题可以通过给予几乎恒定的葡萄糖供应来缓解。在葡萄糖-6-磷酸酶缺陷的情况下,这可能意味着在夜间鼻胃给糖或淀粉溶液,或在可以吞咽半固体的儿童,生玉米淀粉餐。后者在肠道中缓慢释放葡萄糖。这些疾病的其他并发症,特别是葡萄糖-6-磷酸酶缺陷,需要更复杂的措施。临床证据表明,在无血小板减少或肝功能障碍的情况下,由于继发于低血糖的血小板聚集不良,受影响的个体容易反复发生鼻出血和出血时间延长。因此,计划手术的患者需要密切监测出血情况,建议在这些儿童的选择性手术前咨询代谢和/或血液学专家。

婴儿或幼儿的发作性呕吐

虽然发作性呕吐有很多原因,但果糖代谢紊乱应该被记住。这几乎总是与低血糖有关,因为果糖代谢的错误会干扰糖原分解(即糖原分解为葡萄糖-6-磷酸,然后再分解为丙酮酸)和糖异生(即丙酮酸分解为葡萄糖-6-磷酸)。那些遗传的果糖不耐受程度轻微到足以让他们活过婴儿期的儿童,通常在吃了果糖(即任何蔗糖或水果来源)后不久就会呕吐。他们中的许多人学会了避免这些食物和讨厌糖果。有果糖1-磷酸醛缩酶特异性缺陷的儿童可能有类似的厌恶情绪(见下图)。

果糖代谢。在肌肉和大多数组织中,th 果糖代谢。在肌肉和大多数组织中,将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸的己糖激酶也将果糖磷酸化为果糖-6-磷酸。果糖-6-磷酸然后通过糖酵解酶进行代谢,下至丙酮酸或上至糖原。在肝脏中,果糖主要被磷酸化为1-磷酸,并转化为甘油醛和磷酸二羟基丙酮。游离甘油醛可以被特定的激酶磷酸化;这和二羟基丙酮通过糖酵解反应进一步代谢。

摄入能引起呕吐的东西对所有哺乳动物来说都是一种强大的负面心理刺激(因此,在高中或大学第一次喝甜酒导致呕吐的成年人,会厌恶甜酒精饮料)。

鉴别诊断

婴儿或幼儿的发作性呕吐有很多原因,其中大多数比碳水化合物代谢障碍更常见。非代谢性原因包括病毒、细菌和寄生虫引起的肠胃炎;胃食管返流疾病;肠易激综合征;小肠或大肠梗阻;神经系统疾病,如偏头痛前期综合征和脑肿块;和腹部癫痫。在这种临床环境下,在考虑乳糖不耐受的遗传性半乳糖和果糖代谢障碍之前,首先需要考虑尿素循环和有机酸代谢的先天性错误。

检查和治疗

遗传性果糖不耐受和果糖1,6 -二磷酸醛缩酶缺陷在婴儿期的发作性乳酸酸中毒、生长发育失败和肌张力减退中进行了讨论,这些症状有或没有提示本文前面提到的特定疾病的特征。半乳糖代谢障碍在小节中讨论有智力障碍的婴儿,张力不足,发育不良和其他特征。

儿童期或成年早期的偶发性酸中毒

这通常表现为一种特定疾病的特征,包括婴儿发作性乳酸酸中毒、生长发育障碍和肌张力减退中提到的许多鉴别诊断,这些症状或具有或不具有表明特定疾病的特征。特定的特征可能使快速诊断成为可能。

儿童期和青春期间歇性或偶发性共济失调

这一类的特点是在感染性疾病或严重情绪障碍后不久或与之合并后,突然、几乎是突然地出现共济失调、上肢锥体外系症状和构音障碍。在一名作者监测的患者中,祖父母的去世和重要的学校考试是引发共济失调发作的充分刺激因素。该患者的物理发现还包括高弓腭,轻度后凸,轻度内凸,上眼睑多排睫毛。当男孩8岁或10岁时,在昏暗的房间里,闪烁计数器和盖革计数器发出的红光持续闪烁约30分钟,这一环境挑战引发了轻微的疾病发作。对于该患者和其他患者,共济失调的发作通常持续约2周。虽然神经症状通常伴有血清乳酸升高,但并不总是出现直接酸中毒。

该患者的潜在缺陷是PDH复合体的第一个酶E1的缺陷。最终,他接受了硫胺素含量高、碳水化合物含量相对较低的饮食;袭击的次数减少了。虽然这名患者从大学毕业,但其他有类似临床表现的患者至少有轻度的智力障碍。

20世纪70年代和80年代早期的研究提出了一个问题:儿童期或青春期发病的共济失调(一种进展比经典弗里德赖希共济失调缓慢)的家族病例是否与PDH、E3活性的中度缺陷有关?这一联系尚未得到证实。经典的弗里德里奇共济失调似乎是由单一基因缺陷引起的,似乎与E3通路的可测量异常无关

鉴别诊断

间歇性或偶发性共济失调在儿童和青少年是一种罕见的情况。卟啉症可能导致这种症状,而多发性硬化症,虽然在年轻人中很少见,但肯定会出现共济失调;然而,多发性硬化症几乎总是以其他方式表现。感染后小脑功能障碍通常表现为一次发作,几周或几个月后消失,不复发。Griggs和他的同事描述了一种与丙酮酸缺陷无关的家族性间歇性共济失调患者,这种患者对治疗有反应乙酰唑胺

检查

E1是PDH多酶复合体的第一个酶。磷酸化使这种丙酮酸脱羧酶失活,它通过去除磷酸盐而激活。脱羧酶需要硫胺焦磷酸作为底物。缺乏这种酶的患者在临床共济失调发作时,与丙酮酸降解相关的代谢副产物(即血液或尿液中过量的乳酸和丙氨酸,或两者都有)会升高。原发酶缺陷可以在培养的成纤维细胞中发现,也可能在白细胞或肌肉组织中发现。底物丙酮酸非常不稳定,它和PDH复合物的其他成分的酶活性对环境污染物非常敏感,因此需要在研究实验室中进行严格控制的测定。

治疗

前面详细讨论过的那个年轻人接受了低碳水化合物饮食和高剂量硫胺素的治疗。一些常染色体隐性失调伴大纤维后柱感觉丧失、反射、心肌病和骨红斑的患者已经通过改良(滴定)生酮饮食获得了一定的成功。逐渐改变饮食,直到尿中出现中高水平的酮,而不产生明显的代谢性酸中毒。

在剧烈运动中或剧烈运动后,抽筋和无力,常伴有肌肉崩溃和肌红蛋白尿

布莱克·麦卡德尔在伦敦盖伊医院首次描述了这种疾病的这些症状。 16(这个名字是为了把他和他的兄弟“瑞德”区别开来,他的兄弟也是那里的一位杰出的医生;笔名指的是他们头发的颜色。)肌磷酸化酶缺乏引起的V型糖原病是临床最轻的糖原储存疾病,其症状可能直到青春期或青年时期才出现。

当肌肉依赖糖酵解而不是氧化磷酸化作为燃料来源时,这些症状往往在运动过程中引起。包括短跑或剧烈跑步在内的运动最有可能引起症状。通常情况下,症状的出现是在通常代表主观“恢复活力”的时候。随着时间的推移,患者可能会学会减缓或停止在第一个迹象的症状,然后重新开始,这被称为第二次风,但这可能是一个暂停,氧化代谢可以产生足够的ATP在肌肉,使无氧活动可以重新开始。

如果这种推测是正确的,那么糖酵解/糖原分解缺陷引起的肌病所特有的“第二次风”在性质上与健康运动员所经历的第二次风不同。因此,患者可以在很长一段时间内进行无氧运动,中间可能会进行有氧运动。受影响的人通常可以调整他们的活动,在抽筋的第一个迹象时休息一下,然后在不久之后恢复活动。

在糖酵解/糖原分解缺陷的运动员中,如果没有这种暂停和恢复,肌肉会突然变得非常虚弱,运动员会因为疼痛的抽筋而几乎无法活动,而锻炼过的肌肉会非常疼痛和柔软。这种疾病和运动后血液中乳酸水平升高的发现导致了肌肉痉挛一般是由乳酸酸中毒引起的错误观念。糖酵解缺陷患者的肌肉即使在抽筋缓解后仍会持续疼痛。

如果尿液不是明显的红色,必须检查它是否仍然含有血红素基团。在糖酵解紊乱引起的肌病中,当进行详细分析时,血红素色素被证明是肌红蛋白,而不是血红蛋白。对于麦卡德尔病,在症状发作后,血液中的肌肉酶和肌酸水平通常会升高。在这种情况下,肌肉组织学显示肌原纤维中糖原存储显著增加。特定酶的组织化学或免疫分析可以通过确定精确的酶缺陷来增强实验室诊断。

麦卡德描述的原始酶缺陷 16然后是施密德和马勒 17定位于糖酵解途径。最终在肌肉磷酸化酶中发现了这种缺陷。在过去的十年中,前臂活体肌肉的MR光谱已经导致了诊断。缺乏其他几种糖酵解酶(如肌磷酸果糖激酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸甘油酸变化酶、乳酸脱氢酶)会产生类似的临床症状,除非进行酶学检查,否则无法与肌磷酸化酶缺乏区分。

在很大程度上依赖糖酵解或无氧代谢的肌肉活动中,糖酵解和糖原分解障碍会发生肌肉分解。这与脂肪或酮代谢紊乱中肌肉崩溃的情况形成鲜明对比。在这些疾病中,在肌肉依赖氧化代谢,特别是酮体作为燃料来源的情况下,肌肉会出现类似的症状。在这些情况下,最可能产生症状的活动是持续数小时、强度较低的运动,饥饿或高脂肪、高蛋白的饮食会加剧这种情况,而且更经常发生在寒冷或凉爽的环境中。从组织学上看,肌原纤维可能表现为脂滴增加,但与糖原形成对比的是,糖原存储正常或甚至略有消耗。

鉴别诊断

鉴别诊断包括所有急性和症状性肌病,包括各种形式的多发性肌炎。其中许多似乎是病毒性或感染后;还有一些似乎是副肿瘤,或与运动神经元退行性变或系统性胶原血管疾病有关,但与中间代谢问题无关。

抽筋和无力发生的情况可以帮助我们了解是否存在代谢紊乱。如果代谢病因的证据出现,区分影响白色肌肉的疾病(即这里讨论的碳水化合物错误)和影响红色肌肉的疾病(即脂质和线粒体代谢错误)是必要的,因为这些疾病可能呈现相似的图像,但需要非常不同的代谢治疗策略。明确正确的诊断是非常重要的,因为对于糖酵解/糖原分解、线粒体转运和氧化磷酸化这些疾病的每一组,治疗方法是完全不同的。

检查

在直接酶检测可用之前,肌肉磷酸化酶缺陷必须从肌肉痉挛的临床特征中推断,剧烈运动伴有血液中乳酸和尿中肌红蛋白的积累。前臂缺血试验进一步证实了诊断。在这个测试中,一个血压袖带充气到收缩压。戴上袖带后,在前臂运动前、中、后1分钟(例如,让患者反复挤压部分充气的血压袖带),通过固定在旋塞上的留置导管从肘前窝抽取静脉血。事实上,许多缺乏磷酸化酶的患者无法持续锻炼整整一分钟。血液样本要检测葡萄糖、乳酸,有时还要检测丙酮酸。与运动后1-2分钟采集的血液样本的参考值相比,受影响的人血糖水平较低,乳酸和丙酮酸水平较高。

在过去的25年里,对麦卡德尔病的首选诊断测试一直是直接对肌肉组织进行磷酸化酶检测。今天,组织化学或生化技术可以用来诊断临床上模拟麦卡德尔病的罕见酶的缺陷。同样,这些酶包括肌磷酸果糖激酶、磷酸甘油酸激酶、磷酸甘油酸变化酶和乳酸脱氢酶。在过去的20年里,利用MR光谱技术对人前臂肌肉体内代谢物进行分析,也可进行诊断。

治疗

DiMauro等人对肌肉磷酸化酶紊乱的治疗策略进行了全面的综述。 18吡哆醇每天50毫克似乎是有效的。(注意,当剂量为100毫克/天时,这种维生素会引起疼痛的远端感觉神经病变。)至少在几周内,高蛋白饮食也是有效的,但只有在充分的临床试验之后,才能确定饮食治疗的长期成效。

目前的治疗方案包括富含碳水化合物的饮食和在剧烈运动前不久摄入碳水化合物,并在医学监督下进行中低强度的有氧训练。

对称性神经肌肉疾病伴近端肌肉无力和消瘦

由糖原代谢缺陷引起的进行性神经肌肉疾病的病例很少。当他们长大后,儿童或年轻人通常会在几个月或几年的时间里,出现四肢束带肌和四肢近端肌肉的进行性无力。病人在一般情况下没有疼痛,但剧烈运动可能引起疲劳和抽筋。症状取决于潜在代谢缺陷的性质。肌肉在出现时可能萎缩,也可能没有,但最终会萎缩。除非发生痉挛,否则患者不会抱怨肌肉压痛。一些除支器缺乏的患者有肝硬化的证据;其他患者在成年后变得无症状。

鉴别诊断

这种情况基本上无法与肢带肌萎缩症.症状可在许多获得性疾病中表现出来,包括各种形式的多肌炎或炎症性肌病、各种神经性疾病(特别是近端形式的运动神经元疾病和无痛性糖尿病多发性神经病或糖尿病丛炎的肢体-束型)、遗传性线粒体肌病(通常与不规则的红色纤维有关)、脂质代谢障碍和/或线粒体水平上肉碱转运的脂质缺陷。为了使脂质进入线粒体,它们需要与肉碱衍生物结合。原发性或继发性肉碱缺乏症以及代谢途径中酶的缺乏症会干扰这一过程,导致肌病症状。

检查

血清中肌肉酶水平可能升高,但肌红蛋白尿是一种不寻常的发现。活检的肌肉组织化学分析显示糖原储存过多。部分酸性麦芽糖酶缺乏症可导致成人形式的庞佩病,在临床上可能与肌磷酸果糖激酶缺乏症(至少有一例报告)和糖原去支化酶缺乏症难以区分。然而,糖原去支化酶缺乏的患者最终出现心室扩张的物理、电或影像学证据。因此,建议临床医生每年通过心电图和检查监测这些变化。

治疗

酸性麦芽糖酶的缺陷在他们的温和形式讨论的智力迟钝/发育迟缓的特征提示存储障碍和文章溶酶体储存疾病(即筛疾病)。FDA最近指定alglucosidase阿尔法(肌酵素)一种孤儿药,用于治疗患有这些疾病的婴儿。

糖原去分支化酶在上面的智力迟钝/发育迟缓中有讨论,其特征提示储存障碍,肌肉磷酸果糖激酶在上面的痉挛和无力中有讨论,经常伴有一些发作的肌肉崩溃和肌红蛋白尿,在剧烈运动中或之后。

食用无营养甜味剂对健康的长期影响是不确定的。Azad等人(2017)得出结论,随机对照试验的证据没有明确支持非营养甜味剂对体重管理的预期益处。他们进一步补充说,观察数据表明,日常摄入无营养甜味剂可能与增加的BMI和心脏代谢风险有关。我们需要进一步的研究来全面描述无营养甜味剂的长期风险和益处。 19

Williamson(2017)讨论了多酚在现代营养中的作用。 20.多酚存在于植物性食物和饮料中,尤其是苹果、浆果、柑橘类水果、李子、西兰花、可可、茶和咖啡等。有足够的流行病学证据表明,多吃富含多酚的水果、蔬菜、可可和饮料可以预防心血管疾病和2型糖尿病。饮食中常见的多酚有黄烷醇(可可、茶、苹果、蚕豆)、黄酮(柑橘类水果中的橙皮苷)、羟基肉桂酸(咖啡、许多水果)、黄酮醇(洋葱、苹果和茶中的槲皮素)和花青素(浆果)。咖啡和茶都可以通过其成分多酚的作用降低患2型糖尿病的风险,其作用机制未知。显然,在这一领域需要更多的研究才能给出有力的建议。

一个由阿卜杜拉国王科技大学和剑桥大学维护的数据库叫做先天性代谢错误药物数据库(DDIEM)。

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未来的治疗

在许多情况下,先天的代谢错误很难或不可能治疗。需要探索包括基因疗法在内的新的治疗方式。在现有的基因传递系统中,重组腺相关病毒(AAV)和CRISPR/Cas9基因组编辑在代谢性疾病的治疗中显示出了前景。尽管AAV载体的免疫原性相对较低,但随着人类临床转化的努力加快,免疫反应也正在成为需要特别关注的一个因素。针对脂蛋白脂肪酶缺乏症的试验显示了早期的疗效证据。 21

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生育问题

越来越多患有遗传代谢障碍的人存活到成年,并考虑他们的生育选择。Lee讨论了一种切实可行的方法来支持这些人,重点关注生育问题,怀孕对新陈代谢的影响和代谢紊乱本身对怀孕的影响,并强调在产后期间需要特别注意。 22他进一步认为,除了苯丙酮尿症妇女怀孕外,在这方面缺乏数据。需要收集登记册内的信息,以帮助我们了解潜在的问题并向妇女及其伴侣提供咨询。

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