溶血性尿毒症综合征

当Gasser等人在1955年首次描述溶血性尿毒症综合征(HUS)时，它通常是一种致命疾病。 ^［1］溶血性尿毒综合征通常出现在儿童早期，包括coombs阴性(非免疫性)血小板减少性微血管病性溶血性贫血和不可逆急性肾功能衰竭。随着透析和肾移植的出现和改进，生存率大大提高。然而，溶血性尿毒综合征仍然是北美儿童急性肾衰竭的主要原因，并且越来越多地被认为是成人肾衰竭的原因。不幸的是，在预防或严重逆转溶血性尿毒综合征这一最严重方面几乎没有进展。溶血性尿毒综合征占12个月以下婴儿高血压病例的7%。 ^{［2，3.，4，5］}

溶血性尿毒综合征与血小板减少性紫癜(TTP)是另一种主要的血栓性微血管病(TMA)，长期以来一直受到重视。然而，人们依赖某些特征来区分大多数标记为溶血性尿毒综合征的病例(主要是5岁以下儿童的疾病)与标记为TTP的大多数病例(主要是成年人的疾病)。溶血性尿毒综合征的肾脏表现较神经系统表现突出，而TTP的神经系统表现较肾脏表现突出。在工业化国家，TTP发病前发烧比溶血性尿毒综合征发病前发烧更常见。 ^［6］在工业化或非工业化国家的大多数非家族性溶血性尿毒综合征病例中，痢疾是溶血性尿毒综合征的一个重要标志。

溶血性尿毒综合征(HUS)的标签长期应用于年龄大于10岁的人，他们已经发展成血栓性微血管病，主要表现为肾脏。相反，以神经系统表现为主的儿童血栓性微血管病被标记为TTP。在疾病识别的早期阶段，非典型病例和难以分类病例的识别削弱了人们对年龄以外的客观标准可用于区分非典型溶血性尿毒综合征与非典型TTP的信心。

两种相互矛盾的倾向随之而来。第一个是在经典TTP和经典HUS之间假定的连续统一体中标记实体的尴尬扩展。第二个是广泛应用一个单一的、非特异性的、令人不满意的术语TTP/HUS，用于与肾衰竭相关的血栓性微血管病病例，以及不同程度的其他器官系统受累，特别是神经系统。在复发病例中对表型不稳定性的认识鼓励了将溶血性尿毒综合征和TTP归因于相同的潜在机制的倾向，尽管不同的表现部分是由于年龄相关的脆弱性。 ^［7］这种明显的表型不稳定性的一个例子是，一位患者在15岁前有5次溶血性尿毒综合征表型发作，在20岁后有9次TTP表型发作。 ^［8］然而，1988年，Wardle认为在大多数情况下，溶血性尿毒综合征和TTP是发病机制不同的独立实体。 ^［9］

最近对溶血性尿毒综合征或TTP发病机制的理解进展支持了Wardle的观点，并澄清了这些疾病之间的界限，并产生了有用的诊断测试，以确定明确定义特定致病过程的离散过程。然而，这些测试并不能帮助区分TTP-HUS谱中的某些临床综合征。此外，这一诊断进展的速度已经超过了关于诊断类别和边界的共识的建立。旧的分类系统已作了各种修改。

在建立一个广泛接受的分类系统之前，本文考虑溶血性尿毒综合征是基于一个初步的实用分类系统，涉及与TTP重叠的领域，而TTP的主题及其分类则在单独的文章中考虑(参见Medscape参考文章)血小板减少性紫癜）.

回顾性调查表明，一些可能是最致命的溶血性尿毒综合征和TTP病例在病理上是不同的实体。两种情况均表现为微血管病变伴血栓形成。免疫机制在某些情况下发挥作用;然而，这些疾病的微血管病变主要是发育、毒性或机械和/或流变过程不同组合的结果，而不是主要的免疫介导过程。

因此，在大多数溶血性尿毒综合征病例中发现的小动脉和毛细血管微血栓形成过程是特定毒素活性导致内皮细胞损伤的结果。另一方面，大多数TTP病例是血小板功能的几种可能异常之一的结果。微血管病性贫血与Coombs阳性均无相关性。在这两种情况下，它主要是由凝块产生的流变扰动的结果。此外，在溶血性尿毒综合征中，还会发生血管内皮肿胀。

溶血性尿毒综合征和TTP都是由大量典型病例和其他由各种遗传或获得性疾病介导的非典型病例组成的疾病家族。产生各种非典型形式的条件重叠，以及特定刺激的例子(例如，疣细胞增生大肠杆菌胃肠道感染)，在5岁以下的儿童中经典产生溶血性尿毒综合征。然而，在成人中，其中一些情况可能引发TTP。因此，这两种情况不能完全分开。

在大多数溶血性尿毒综合征病例中，其原因是产毒蛋白的活性对内皮细胞有有害影响，特别是结肠和肾的内皮细胞。两种最重要的毒素最初是在研究中发现的痢疾因此被命名为志贺毒素(Stx)，特别是Stx1和Stx2。因为对这些毒素的测定使用了疣细胞，所以它们也被称为疣细胞毒素(即VT-1和VT-2)。在本讨论中，这些毒素被称为Stx1和Stx2。

随后的研究确定了STX (STX -大肠杆菌)是人体中最重要的有毒蛋白质大肠杆菌-相关感染后溶血性尿毒综合征(IStx-HUS)。Stx-最常见的环境来源大肠杆菌-在人类体内产生溶血性尿毒毒素的是各种动物的粪便，尤其是牛、绵羊、山羊、马、狗、家禽和野生鸟类以及人类的粪便。这些细菌也存在于以这些动物粪便为食的苍蝇体内。

分类

临床和实验室信息涉及感染病原体的存在，可能或可能不涉及verocytoxin，以及ADAMTS-13酶功能或与TTP相关的其他紊乱(当有指示时)，可以对大多数溶血性尿毒综合征病例进行可靠的诊断。在此基础上，对tma进行了几种分类，包括:

• 遗传性，复发性TTP -特发性或ADAMTS-13缺陷

• 感染后TTP -获得性，抗adamts -13免疫球蛋白G (IgG)介导

• 无ADAMTS-13缺陷的ttp样疾病

• 感染后溶血性尿毒综合征-与stx相关(IStx-HUS)

• 感染后溶血性尿毒综合征-非stx相关(non - stx HUS)

• 散发性或免疫性溶血性尿毒综合征-腹泻性和非腹泻性

• 家族性溶血性尿毒综合征h因子正常或h因子缺乏

• TMA未另行规定

就溶血性尿毒系统而言，这个分类系统是对旧的分类系统的相当大的简化。绝大多数可能被视为典型或感染后溶血性尿毒综合征的病例，即Stx或非Stx引起的感染性疾病后的微血管病变和肾衰竭，腹泻更常见。这种简化方案很容易适应这些情况，这些情况可以称为IStx和非IStx- hus。在古老的德拉蒙德溶血性尿毒综合征分类方案中，这类病例被称为经典的婴儿溶血性尿毒综合征或感染后溶血性尿毒综合征，并根据是否存在腹泻进行细分。 ^［10］

散发性或免疫性病例可能与腹泻前驱症状有关，也可能与之无关，包括获得性补体调节的短暂性异常。临床定义的家族性病例根据个体是否先天性缺乏H因子或补体第三成分(C’3)活性进行细分。在炎症、免疫、肿瘤、内分泌或产科、毒性和其他情况下发生的非感染后溶血性尿毒综合征疾病根据临床原因被列入家族性类别。否则，他们被置于散发性或免疫组。当临床和实验室综合征与TTP相一致时，与此类假定挑衅相关的TMA患者被确定为患有TTP。其余情况为TMA，未另行规定。

stx相关感染后溶血性尿毒综合征(IStx-HUS)

istx -溶血性尿毒综合征的机制越来越明确，而INon-Stx溶血性尿毒综合征的机制还不太清楚。大多数幼童的微血管病性急性肾衰竭的病例都有呼吸道或其他假定的病毒前兆，特别是因为特定的检测可能有助于将此类病例与婴儿TTP区分(参见Medscape参考文章)血小板减少性紫癜而且急诊医学中的溶血性尿毒症综合征）.

可能代表溶血性尿毒综合征形式的大多数其他病例可被归类为散发性或家族性溶血性尿毒综合征。一些机制已被分配到这些组的患者。与溶血性尿毒综合征相关的某些挑衅行为被标记为散发性或家族性。传统上，家族性溶血性尿毒综合征的诊断可以通过类似事件的家族史进行。在几种已知的溶血性尿毒综合征发生的遗传机制中鉴定出一种，也可以诊断出家族性溶血性尿毒综合征。

未来对其他遗传机制的鉴定可能会增加转移到遗传类别的散发病例的百分比。患有微血管疾病的个体，以及肾脏、胃肠、神经系统和其他表现的各种组合，不能确定为散发性或临床家族性急性微血管疾病的个体，可能被确定为溶血性尿毒综合征、TTP或其他微血管疾病。

大多数溶血性尿毒综合征病例发生在5岁以下的健康儿童，并引起典型的血液病、胃肠病和肾脏疾病的组合。大多数病例发生在明显的感染过程之后。肺部表现并不少见，大约三分之一的溶血性尿毒综合征患者出现神经系统表现。这些问题往往是温和和短暂的。大多数情况下IStx-HUS是由大肠杆菌(在工业化国家最常见的药剂)。不幸的是，持续性肾脏疾病很常见，而且往往很严重。在非肾系统方面的结果显著恶化链球菌引起的肺炎或年代痢疾杆菌1型致Stx-HUS。大多数INon-Stx溶血性尿毒综合征病例有相对良好的结果。

总的来说，溶血性尿毒综合征中各种器官系统的临床累及比TTP中要少。溶血性尿毒综合征的溶血性贫血和相关的血小板减少通常是由于机械性微血管病变过程，而不是一些直接由免疫介导的溶血性过程，如引起coombs阳性溶血性贫血的溶血性过程。溶血性尿毒综合征的Coombs检测呈阴性，而血小板生成异常是大多数TTP病例的特征，在溶血性尿毒综合征中没有发现。

实验室检测遗传性或获得性ADAMTS-13活性缺陷可以将大多数婴儿或儿童TTP病例与溶血性尿毒症区分开来，尽管婴儿TTP和溶血性尿毒症之间的界限偶尔不确定。老年人溶血性尿毒综合征仍然是一种需要附加病理生理特征的疾病。它很可能是一种可以与溶血性尿毒综合征区别开来的疾病，是独特致病性的结果。老年人的溶血性尿毒综合征样疾病往往对通常对儿童溶血性尿毒综合征有效的治疗方法无反应。 ^{［11，12］}

传染病后溶血尿毒综合症

istx -溶血性尿毒综合征是最大的溶血性尿毒综合征，占所有溶血性尿毒综合征病例的60-75%。 ^{［13，14］}两种重要的毒素是Stx1和Stx2。这些也被称为疣细胞毒素(因此，替代名称VT-1和VT-2)，因为它们可以通过对vero细胞的毒性作用来识别。这些毒素最初被鉴定为志贺氏杆菌生物体，因此被称为Stx，尽管在世界上很多地方，它是产生疣细胞毒素的大肠杆菌(VETC)是感染后溶血性尿毒综合征最常见的原因。

毒素通常由被摄入的产毒素细菌产生，并在结肠中短暂地建立。在少数情况下，其他感染途径(如通过呼吸系统)与stx形成的病原体形成短暂性感染，如肺炎,这是一些毒性特别大的溶血性尿毒综合症的病因。

大多数IStx-HUS病例发生在5岁以下的儿童，源于胃肠道，伴有腹泻。在西半球和欧洲的发达地区，60% - 70%的溶血性尿毒综合征病例是由产stx菌株引起的大肠杆菌。在将近50%的IStx-病例中大肠杆菌溶血性尿毒综合征，O157:H7大肠杆菌发现血清型。这种特殊的血清型被称为肠出血性大肠杆菌(肠出血性大肠杆菌)。然而，随后发现了其他肠出血血清型，包括026(25%)、0111(11%)、0145(11%)和0103(6%)。血清型055、086、0118和0120加起来不到1%。 ^［14］

在阿根廷和乌拉圭流行Stx-大肠杆菌溶血性尿毒综合征在世界上最高，08、025、0112、0103、0113、0145、0171和0174血清型最有可能引发溶血性尿毒综合征。大约39%的阿根廷肉牛被长期殖民大肠杆菌表现出这些不同的血清型。 ^{［15，16］}

在工业化国家，是有毒的大肠杆菌细菌的摄入来源多种多样(主要是水、牛奶或被粪便污染的食品)，也有与动物或动物排泄物接触的途径，也有通过粪口在人与人之间传播的途径。O157:H7的动物流行库大肠杆菌解释了该血清型的高流行率，特别是在牛群中，因此在未煮熟的汉堡中。这些例子通常是北美溶血性尿毒综合征的原因。 ^［17］最近，在密歇根州进行的进化生物学研究中，发现了一种令人担忧的趋势，即毒性特别强的肠出血性大肠杆菌流行率不断上升。 ^［18］这些发现为最近美国与菠菜相关的严重疫情以及日本严重溶血性尿毒综合征的爆发提供了可能的解释。

细菌基因组的非进化性变化也必须被视为一种解释。瑞典与出血性大肠杆菌相关的溶血性尿毒综合征的急剧增加与肉牛出血性大肠杆菌的高感染率有关。调查结果支持这一结论，即增加的原因是进口了肠内携带出血性大肠杆菌的肉牛。进口牛的患病率为15%，而国内牛肉为1%。 ^［19］这表明采取公共卫生措施以确定进口牛肉中的感染的重要性。

多达80%的溶血性尿毒综合征患儿家庭接触者都有Stx循环，这一发现支持了人传人的可行性。不仅仅是肠道获得一种产毒素菌株的因素大肠杆菌似乎调节溶血性尿毒综合征的易感性。毒素脱落大肠杆菌无论是否出现腹泻或溶血性尿毒综合征的其他症状，在获得这种有机体的人类或动物体内可能持续数周。

摄取产毒素的大肠杆菌乘在冒号里。在38-75%的接触中，在摄入后平均潜伏3天后出现痉挛和腹泻。腹泻最初是无血的。然而，70%的患者会在1-2天内出现血性，并可能伴有呕吐。值得注意的是，在其余与Stx-相关的溶血性尿毒综合征病例中大肠杆菌,未观察到先兆腹泻。在腹泻的情况下，发生大肠炎症，并经常发展粘膜下出血，特别是在升结肠段和横结肠段。在某些情况下，是有毒的大肠杆菌特别是O157:H7血清型，可诱发出血性结肠炎而不继发溶血性尿毒综合征。 ^{［13，20.，21］}

特定的蛋白质在建立肠道感染和随后的炎症、进入血液、粘附到循环细胞以及在肾脏和其他地方的内膜损伤部位过渡到结合等方面发挥作用。大肠杆菌O157:除Stx1和Stx2外，H7还产生粘附内膜。内膜介导被摄取的有机体与结肠腺细胞的附着。反过来，Stx2介导附着到其他细胞的细胞表面globotriaosyl神经酰胺(Gb3)受体，特别是那些多形核细胞(pmn)、单核细胞、红细胞、血小板和内皮细胞。

Stx2是2种Stxs中毒性更强的，它是最有可能导致肾脏疾病的毒素。仅暴露于Stx1毒素可引起腹泻而无相关肾脏疾病。临床资料显示急性肾功能衰竭的可能性为55-70%大肠杆菌儿童肠毒素性结肠炎。

附着在循环pmn上似乎特别负责将Stx毒素分布到全身，特别是明显倾向于附着在肾脏的内皮受体上。 ^［22］Stx2结合到白细胞的亲和力相对较低，并允许重新附着到其他细胞表面，特别是肾脏的细胞表面 ^［23］；这会在易感人群中产生肾功能障碍。

Stx2结合尤其可能发生在远曲小管的血管中，特别是毗邻肾小球和集管的血管中。在儿童而不是成人中选择这个位置可能与内皮Gb3受体在这个特定解剖位置的年龄相关表达有关。 ^［24］这种特殊的区域脆弱性可能解释了与TTP相比，HUS TMA表现出有限的器官系统限制的趋势。

Stx1和Stx2由一个A和两个小B亚基组成。其中一个B亚基介导与肠结合，一个Stx B亚基介导与肾Gb3内皮受体结合。结合时，A单元被内化，并通过抑制蛋白质合成破坏内皮功能。开发和使用针对A亚单位的特异性抗体来预防溶血性尿毒综合征是相当有研究兴趣的领域之一。由A亚单位介导的细胞功能中断可能是结肠壁和肾小球内皮损伤的直接原因。 ^{［25，26］}

肾脏微血管损伤似乎引起促凝状态，这可能不仅仅是基于结肠血管内皮的损伤。没有肾脏严重受累的个体似乎没有表现出相同的促凝血图像。促凝状态发生在溶血性尿毒综合征病程早期，并以血清凝血调节蛋白显著升高为标志。 ^［27］因此，这种升高可能是肾脏疾病发病的有价值的实验室指标。相反，血清血栓调节素水平下降表明恢复或肾功能开始恢复。

溶血性尿毒综合征发病的肾期标志是肾远曲小管血管内的内皮性肿胀，血管内皮下空间蛋白质物质和细胞碎片的堆积使其恶化。随后形成血栓。Stx -大肠杆菌与溶血性尿毒综合征相关，血栓中的纤维蛋白沉积是由凝血酶原肽F1+2的激活和在微血管病变阶段发展之前增加d -二聚体的流行率来解释的。 ^［28］

血流阻塞可能参与了富含红细胞的纤维蛋白凝块的形成。这些凝块可能会截住一些血小板，但这种机制导致的血小板损失率远低于TTP，在TTP中，典型的缺陷分裂的血小板构成了凝块的主要成分。Stx-的病理改变大肠杆菌溶血性尿毒综合征通常局限于远曲小管区域的毛细血管内皮下间隙，尽管在特别严重的情况下，血栓表现为顺行传播到肾小动脉。

这些致病事件导致部分肾单位缺血并损害功能。它们还产生一种流变不利的情况，促进红细胞剪切与分裂细胞形成。 ^［29］

与hus相关的血栓主要局限于肾脏，尽管它们也可能在肝脏、肺、心脏或大脑中发现。这种肾外器官的血栓往往只产生轻微的症状。这与TTP不同，TTP的血栓在心脏、胰腺、肾脏、肾上腺和大脑(按严重程度递减的顺序)中发现，并且经常在这些不同的器官中产生血栓存在的迹象或症状。 ^［30.］

在最严重的IStx-HUS中(例如，年代肺炎或年代痢疾杆菌-相关Stx-HUS)，可见白细胞包埋。溶血性尿毒综合征血栓不包含血管性血友病因子(vWF)多聚体，这是ADAMTS-13缺乏TTP的特征。 ^{［31，30.，12］}

ADAMTS-13活性的遗传或获得性缺陷(相当多TTP病例的定义病理基础)都不是感染后或其他形式溶血性尿毒综合征的特征。 ^{［32，33，34］}儿童患有Stx-大肠杆菌-相关溶血性尿毒综合征可能会增加vWF多聚体的ADAMTS-13裂解率。反过来，这可能导致比正常更小而不是比正常更大的vWF多聚体。

溶血性尿毒综合征中卵裂的增强可能是由于vWF多聚体上ADAMTS-13卵裂介导受体位点的增加。这可能是由于vWF多聚体在通过含溶血性尿毒综合征血栓和毛细血管或动脉微血管病变区域的循环过程中可能经历的纯应力增加而导致多聚体受体区域异常展开的结果。 ^［29］

其他尚未完全了解的因素可能在stx -溶血性尿毒综合征易感性中发挥作用。多达82%的儿童家庭接触过IStx-大肠杆菌溶血性尿毒综合征(其中许多人有出血性腹泻)有Stx与他们的pmn结合。尽管有这种结合，这些个体通常没有肾功能障碍的证据。因此，假设Stx-HUS的发展需要一个额外的中介;这被认为是一种特殊的脂多糖。 ^［35］为什么散发的Stx-患者有溶血性尿毒综合征的风险大肠杆菌结肠炎仅占3-9%，而在某些不清楚的流行病中，风险高达20%。

使用抗运动药物增加溶血性尿毒综合征风险的观察表明，机体与结肠菌或炎症相关pmn的长时间接触可能在发病机制中发挥重要作用。 ^［21］

抗生素的管理，如磺胺甲氧苄氨嘧啶，儿童患有大肠杆菌o157相关腹泻可增加他们感染溶血性尿毒综合征的风险。 ^{［36，21］}关于溶血性尿毒综合征的发病机制，这一观察结果的重要性尚不完全清楚，尽管这种治疗可能会增加溶血性尿毒综合征的风险，而且抗生素治疗腹泻的作用经常令人怀疑，这导致许多临床医生避免这种治疗。

但是，必须考虑到特殊情况。在极少数情况下，个体可能不仅携带Stx-大肠杆菌，但也坏疽毒素梭状芽胞杆菌．这种情况可能是由于脏性撕裂伤引起的(在这种情况下，局部气体坏疽可能是一个重要的标志)，但也可能是由于接触绵羊或盲肠癌患者的肠道感染引起的。未能充分治疗个人的这种双重感染已与严重的并发症，包括颅内C坏疽抗毒素感染。 ^［37］

在腹泻性溶血性尿毒综合征的所有病例中，约有一半的C’3补体水平较低;这一发现表明，在感染后溶血性尿毒综合征中发生了替代补体途径的激活。

急性肾衰竭是溶血性尿毒综合征的第二种也是最严重的主要表现，在50-70%的stx诱导的出血性胃肠炎患者中发生。急性肾功能衰竭是一种潜在的危及生命的并发症，经常导致永久性肾功能损害，这是Stx-的主要严重后果大肠杆菌溶血性尿毒综合征。

就溶血性尿毒综合症的脑部表现而言，大肠杆菌Stx2诱导仔猪脑微循环内皮损伤，提示其具有特定的年龄相关易损性。 ^{［38，39］}50-75%的致死性溶血性尿毒综合征患者的大脑中都有小动脉和毛细血管血栓，血栓在他们的肝脏和肺中也有发现。

在工业化国家，IStx-HUS往往发生在仲夏。 ^［40］未煮熟的汉堡似乎是食源性病毒的主要载体大肠杆菌O157:儿童暴发H7疫情。一项研究显示，儿童病例高达46%，并表明存在一种动物流行病蓄水池。 ^［17］

诱导IStx-HUS的另一种主要药剂是年代痢疾杆菌1型。它是世界上大多数非工业化热带、亚热带和一些温带地区溶血性尿毒综合征的主要原因。因此，它可能是全球溶血性尿毒综合征最重要的病因，并进一步区分为最严重形式的溶血性尿毒综合征的病因。它是通过摄入可能含有的各种来源的细菌而获得的大肠杆菌。

其机理可能与IStx-相似大肠杆菌溶血性尿毒综合征。此外，Stx-Shig1增加了肾前脱水或感染性休克的可能性，这可能会恶化肾小球缺血，导致急性肾皮质坏死。此外，在Stx-Shig1溶血性尿毒综合征高发地区，重症医疗的可获得性相对较差，这是30%的高死亡率和这种形式的溶血性尿毒综合征的发病率的原因。感染性休克也在其中起作用年代肺炎溶血性尿毒综合征，也可能导致急性肾皮质坏死。

其他病原体与腹泻相关的感染后溶血性尿毒综合征有关。其中有制造毒素的细菌，比如沙门氏菌而且鼠疫物种。鼠疫微生物可能引发与stx相关的溶血性尿毒综合征，其严重程度与年代痢疾杆菌或肺炎链球菌。病毒可引起儿童早期溶血性尿毒综合征伴腹泻或呼吸道前驱症状(即INon-Stx溶血性尿毒综合征)。例如埃可病毒、腺病毒、艾滋病毒或柯萨奇病毒。

INon-Stx溶血性尿毒综合征与许多溶血性尿毒综合征病例相对应，这些病例被归入经典的婴儿溶血性尿毒综合征的旧类别。这些病例占工业化国家溶血性尿毒综合征所有病例的10%，而且往往是婴儿。经典病例中的发热前驱症状与腹泻的发展有关。然而，细菌血培养是阴性的，并没有确定一个stx详细病原体。病毒病原体有时可以从适当的培养物中分离出来或用血清学鉴定出来。在其他情况下，没有相关的腹泻发生。

已确定的病毒病原体包括埃可病毒或柯萨奇病毒、腺病毒和艾滋病毒。病毒可直接介导肾血管内皮损伤，但其过程尚不清楚。同样，这种特殊的年龄相关和区域血管易感性是否与发生在IStx-HUS中的相同基础还不完全清楚。在大多数情况下，溶血性尿毒综合征往往是温和的，可能有一个相对良好的预后。但也有严重病例。

在5岁以上的儿童和成人溶血性尿毒综合征患者中，肾小球内皮异常程度增加，并可能以坏死性动脉血栓形成为主，而不是毛细血管微血管病变。 ^［25］该病还具有明显的肺血栓形成的特殊倾向，可见于儿童早期溶血性尿毒综合征。这在与使用环孢素A或各种癌症化疗方案相关的溶血性尿毒综合征中尤其突出。这些血栓倾向于包围白细胞和红细胞，它们可能与局部组织坏死有关。 ^［41］

有趣的是，在某些个体(尤其是成年人)，Stx-大肠杆菌O157:H7感染引发TTP而不是HUS表型。 ^［42］老年溶血性尿毒综合征患者的疾病最有可能属于散发性或家族性溶血性尿毒综合征类别。

家族性溶血性尿毒综合征

家族性溶血性尿毒综合征临床定义为2个或2个以上家庭成员发生溶血性尿毒综合征。该病的发生通常与腹泻无关，尽管腹泻相关病例也有发生。当在其他家庭成员中发现散发溶血性尿毒综合征病例时，可以将其重新分类为家族性，尽管必须排除共同暴露于表达stx的细菌(如出血性大肠杆菌)，在这种情况下，腹泻通常是突出的。第一次对家族性溶血性尿毒综合征的描述是在1956年提出的，尽管卡普兰及其同事在1975年的仔细研究做出了相当大的额外贡献。家族性溶血性尿毒综合征被认为占溶血性尿毒综合征病例的5-10%。

认识到这个实体是很重要的，因为死亡率高达50%，尽管现代管理。这一比率远高于感染后溶血性尿毒综合征的死亡率。因此，严重程度提供了另一个显著特征，可能促使检测鉴定与这种溶血性尿毒综合征相关的突变。

常染色体显性和常染色体隐性遗传模式被描述。与感染后溶血性尿毒综合征相比，对家族性溶血性尿毒综合征的病理生理学了解较少。家族性病例根据是否表现(D+)或缺乏(D-)腹泻前驱症状进行细分。亲属可能包含表现为TTP而非溶血性尿毒综合征的个体。

大约10-20%的家族性或散发性(D-)病例与1号染色体编码各种补体调节蛋白的区域突变有关。一些家族病例具有遗传性C′3缺乏症。其他包括肝脏合成补体因子H (HF1)的缺乏。 ^{［43，44］}根据HF1表达中是否存在可识别的缺陷，对病例进行细分。HF1突变患者的C’3水平往往较低，同时MCP(一种表面结合补体调节因子)突变。因子H缺乏与II型肾小球肾炎相关，这是一种特殊类型的肾脏疾病，可伴有或不伴有溶血性尿毒综合征。 ^{［45，46］}HF1表达缺陷可在常染色体显性或常染色体隐性遗传模式的家族遗传疾病特征的受影响个体中发现。

有这两种缺陷的个体往往有高于平均严重程度的溶血性尿毒综合征。在一些家族性溶血性尿毒综合征病例中，编码因子H的基因出现了错义突变， ^［43］随后在受影响的个体中出现了遗传异质性。此外，该基因的突变可能与家族性或散发形式的溶血性尿毒综合征(定义为无家族史)有关，但无腹泻前驱症状。 ^［47］

因子H是替代补体通路激活的液相调节因子，在调节宿主与外来组织的识别中起着关键作用。与溶血性尿毒综合征相关的各种错义突变导致因子H的羧基端异常，这是一个与C’3补体受体和细胞表面多阴离子结构结合的重要区域。早期促凝剂活化被假设发生，如腹泻病例，因为内皮细胞损伤。补体替代通路调节异常，由于因子H的结合功能异常，从而延长异常促凝状态。HF1表达缺陷如何参与溶血性尿毒综合征(或TTP)的发病机制尚不清楚。

溶血性尿毒综合征患者通常H因子水平正常，补体或C′3水平正常或较低。 ^{［48，49］}正常H因子水平并不排除H因子基因突变。有多少例(D-)溶血性尿毒综合征在因子H基因中有明显异常尚不清楚。最近一项广泛的文献综述发现，在所有需要肾移植的严重溶血性尿毒综合征非腹泻病例中，不到15%的病例中存在因子H基因异常。

在(D+)和(D-)散发性或家族性溶血性尿毒综合征中，C′3水平与疾病严重程度和结局呈负相关。 ^{［50，51，52］}尽管溶血性尿毒综合征仅发生在因子H羧基末端特异异常的个体中，但猪、小鼠甚至人类完全缺乏因子H与溶血性尿毒综合征易感性增加无关。更确切地说，它预示着发生中血管毛细血管肾小球肾炎的可能性。 ^［53］

零星的溶血性尿毒综合征

多种刺激可引起具有溶血性尿毒综合征表型的内皮损伤。成年人，尤其是老年人，发生散发性溶血性尿毒综合征的风险高于儿童。散发性溶血性尿毒综合征包括非家族性的前免疫性溶血性尿毒综合征。它包括溶血性尿毒综合征，急性获得性C'3浓度下降或H因子活性不足。 ^{［43，54］}一个困惑是，一些当局包括一些人谁持有GI Stx-大肠杆菌感染 ^［14］或者有零星腹泻前驱症状的人。

然而，散发性病例中的大多数病例没有感染性腹泻前驱症状。其中最常见的挑衅性疾病是非传染性脉管炎和炎症性疾病，如Henoch-Schönlein综合征，系统性红斑狼疮(SLE)，硬皮病，结节性多动脉炎和韦格纳肉芽肿病。在某些个体中，这些疾病可能引起TTP而不是溶血性尿毒综合征。在其他病例中，它们可能导致快速进展的血管性肾小球肾炎，而不是溶血性尿毒综合征或TTP的特殊肾小球疾病。由于这些刺激，老年人比儿童患溶血性尿毒综合症的风险更高，这可能是因为这些疾病及其治疗的普遍存在。然而，其他与年龄相关的因素也可能在起作用。

零星溶血性尿毒综合征的其他诱因包括恶性高血压、肾照射、骨髓移植、免疫抑制剂(环孢素、他克莫司、甲泼尼松龙)、蛇毒或二甘醇中毒和化疗药物(如丝裂霉素)。 ^［55］

由这些刺激引起的零星溶血性尿毒综合征通常没有腹泻前驱症状。在亲属中发现由于上述或所列其他挑衅行为而发展溶血性尿毒综合征的其他个体，会使他们的溶血性尿毒综合征被重新归类为家族性而非散发性。重新分类也适用于家族性因子H缺乏症。

他克莫司相关溶血性尿毒综合征是肾移植患者的高危疾病，其多发于成人而非儿童。这与溶血性尿毒综合征在成人中往往比儿童更严重和更难治疗的一般规律是一致的。他克莫司相关的溶血性尿毒综合征在男性中比女性更常见，平均发病年龄约为40岁或在接受肾移植后约7个月。只有45%的患者在抗凝、使用抗血小板药物、透析和血浆交换的不同组合下得到改善。

溶血性尿毒综合征发生后，通常用环孢素替代他克莫司。然而，在某些情况下，尝试减少他克莫司的初始剂量。25%的患者发生移植物丢失。如果没有成功的再移植，100%的患者会死亡。即使进行了移植，大约有三分之一的患者会死亡。如果发生肝功能衰竭，60%的患者会死亡。 ^［56］

溶血性尿毒综合征的免疫形式与血清C'3浓度下降有关，这一事件只有在出现后才能检测到。其他继发性溶血性尿毒综合征包括与SLE、硬皮病、恶性高血压、肾放疗、免疫抑制、蛇毒中毒、二甘醇中毒或丝裂霉素或环孢素化疗相关的疾病。尿毒综合征的内分泌诱因包括怀孕和口服避孕药的使用。

散发性溶血性尿毒综合征往往与较高的复发率和较高的肾衰竭患病率相关。它还与癫痫发作和其他神经并发症的风险增加有关。它往往是一种严重的疾病，对支持性治疗的反应可能很差。高血压在受影响的个体中可能很严重。散发性溶血性尿毒综合征后的移植可能伴随复发。

美国

在美国，溶血性尿毒症综合征的年发病率约为每10万人2.2例。在美国，发病率最高的是5岁以下的儿童。据估计，5岁或5岁以下儿童每年的发病率高达每10万人口6.1人，但也有人提供了低至每10万5岁以下儿童1.08人的估计数。 ^［57］发病率随着年龄的增长而下降，55-59岁的成年人发病率最低(每年0.5/10万人)。溶血性尿毒综合症可能是一种漏报的疾病。在一项研究中，只有43%的确诊病例报告给了公共卫生机构。这项加利福尼亚的研究还发现，尽管采取了艰苦的公共卫生措施，但与stc相关的溶血性尿毒综合征的患病率并没有从0.67/100,000的比率改变。 ^［58］

溶血性尿毒综合征与生维罗毒素有关大肠杆菌O157:H7，占儿童溶血性尿毒综合征病例的近一半。这种类型往往发生在仲夏，大多数病例发生在6月至9月之间。在大多数气候温和的发达国家，夏季的优势可能会被发现。

未煮熟的汉堡是维罗毒素的一个特别重要的来源大肠杆菌O157: H7。使用清洁不充分的研磨机加工的未煮熟的绞肉是另一种感染过程。牛奶、水(饮用、游泳或刷牙)、苹果酒、果汁、用水清洗的蔬菜和人类排泄物是另外重要的感染来源。其他来源包括鹿、绵羊、山羊、马、狗和鸟类。

值得注意的是，几项基于人群的研究表明，溶血性尿毒综合征的患病率在20世纪80年代在美国西海岸大幅增加;在其他发达国家，这种观察可能也是正确的。 ^{［59，13］}然而，这一建议并没有得到一项仔细研究的支持。 ^［57］

当这些数据与工业化国家中其他自身免疫性疾病(如青少年类风湿性关节炎、哮喘、SLE、女性多发性硬化症)40年来不断增加的患病率相结合时，人们可能会得出这样的结论:一组共同的影响正在干扰免疫调节和耐受性的发展。目前对决定免疫调节T细胞能力的遗传和免疫经验因素的研究很可能与这些令人担忧的观察有关。

国际

大肠杆菌相关溶血性尿毒综合征

关于溶血性尿毒综合征在世界许多地区流行情况的数据不完整。在温暖的季节或温暖的气候中食用不适当储存或制备的肉类和其他食品会增加个人，特别是儿童接触产生stx的风险大肠杆菌。在卫生条件差的地方，这种风险最大。

• Verotoxigenic大肠杆菌,特别是O157:H7毒株，占西欧感染后stx -溶血性尿毒综合征所有病例的至少75%，其发病率可能为每年每10万人0.5例。在斯堪的纳维亚半岛，瑞士，也许其他个别国家的发病率可能比这个低。

• 2015年12月至2016年9月，罗马尼亚爆发了有史以来规模最大的与大肠杆菌相关的溶血性尿毒综合征。O26:H11毒株是此次疫情最常见的致病亚型。32名感染溶血性尿毒综合征的儿童中，有3人死亡。 ^［60］

• 在日本，O157:H7 Stx毒株大肠杆菌是感染后溶血性尿毒综合征的最重要原因。

• 阿根廷和乌拉圭感染后溶血性尿毒综合征流行率约为美国的5倍，为每年每10万人10.5例。这种高发病率归因于阿根廷牛肉中的兽疫库，尽管处理和烹饪牛肉的方式也必须在这种高发病率中发挥作用。

• Stx -大肠杆菌在加尔各答人的腹泻粪便样本中，大约0.6-1.4%的样本中发现了这种细菌。然而，在该地区多达50%的生牛肉样本中发现了这些微生物。它们绝大多数是非o157:H7菌株。在这样的热带地区年代dysentaeriae是感染性溶血性尿毒综合征更重要的原因。然而，有时腹泻型溶血性尿毒综合征患者被发现有stx -详述志贺氏杆菌在粪便中也有那个有机体大肠杆菌的血液。

与沙门氏菌痢疾相关的溶血性尿毒综合征

的发病率数据年代痢疾杆菌相关的感染后Stx-HUS是有限的。然而，在发展中国家，大量的病例志贺氏杆菌Stx-HUS可能发生，致死率令人震惊。志贺氏杆菌然而，Stx-HUS可能与腹泻有关，也可能与腹泻无关。仔细研究热带志贺氏杆菌-Stx溶血性尿毒综合征68%的病例出现腹泻，无论是否存在腹泻，死亡率都相似(55%)。在腹泻患者中，16%有神经系统异常。志贺氏杆菌无腹泻的Stx-HUS患者的血红蛋白和血小板计数往往较低志贺氏杆菌脓毒症伴腹泻。 ^［61］

• 在发展中国家，大约有1000万例腹泻发生在5岁以下儿童中。这些儿童中约有100万患痢疾(出血性腹泻)，其中约有10万儿童患有痢疾志贺氏杆菌感染。这些儿童中有多少人患上感染后溶血性尿毒综合征尚不清楚。

• 旅行者腹泻尤其发生在去过热带国家的人身上。旅行者腹泻是感染后零星暴发的一个重要潜在来源志贺氏杆菌当这些人去发达国家旅行时感染了Stx-HUS。

• 在1993年至1998年期间，约5%的旅行者腹泻返回巴塞罗那的人携带肠毒素志贺氏杆菌物种,主要福氏志贺氏菌或索内志贺氏菌。在大约20%的情况下志贺氏杆菌这种毒素最有可能引起严重痢疾、菌血症、休克、弥散性血管内凝血(DIC)或溶血性尿毒综合征。聚集性病例志贺氏杆菌stx -溶血性尿毒综合症可以追溯到一个旅行者的首发病例志贺氏杆菌痢疾似乎主要是由于人-人(粪-口)传播。

• 北非是一个风险严重的地区志贺氏杆菌5岁以下儿童Stx-HUS、stx -败血症和休克增加。

死亡率

最初描述时，溶血性尿毒症综合征(HUS)的死亡率为50%或更高。改善支持性治疗，包括输血;透析;仔细管理液体、电解质和高血压，在这些方法易于获得的情况下，显著降低了溶血性尿毒综合征儿童的高死亡率。

自20世纪70年代以来，发达国家溶血性尿毒综合征(包括所有亚型)的急性病例死亡率约为5-10%。加州一项针对溶血性尿毒综合征住院患者的研究显示，急性期死亡率为2.7%。 ^［58］有关家族性溶血性尿毒综合征儿童的可比数据显示，急性期死亡率为5%或更高。亚洲或非洲的幼儿死亡率年代痢疾杆菌溶血性尿毒毒素可能高达30-55%。在肯尼亚系列研究中，严重低钠血症被确定为较高死亡率的预测因素。 ^［61］即使在发达国家，非stx -溶血性尿毒综合征的急性死亡风险也可能高达25%。

与腹泻前驱症状后发生溶血性尿毒综合征的儿童相比，发生前驱症状后发生溶血性尿毒综合征的儿童死亡率和发病率明显更高。有溶血性尿毒综合征相关神经体征的儿童最有可能死亡或有残余高血压或慢性肾功能不全。

成人在非stx - hus病例中占很大比例。他们最有可能将溶血性尿毒综合征作为严重潜在全身性疾病的继发性并发症;因此，成人病例死亡率仍然高于儿童。

在他克莫司相关的溶血性尿毒综合征中，25%的患者发生移植肾丢失。如果没有成功的再移植，这些人100%会死亡。即使再次移植成功，大约三分之一的患者会死亡。如果伴有肝功能衰竭，60%的患者会死亡。 ^［56］

发病

溶血性尿毒综合征的主要发病为慢性肾功能衰竭。在美国，溶血性尿毒综合症是儿童获得性肾衰竭的主要原因。大约三分之一的溶血性尿毒综合征病例会发生不同程度的永久性肾损伤。个体，通常是儿童，在注射后发生溶血性尿毒综合征年代肺炎或年代痢疾杆菌感染最可能发展为严重的肾功能障碍和终末期肾病，因为肾坏死和严重的肾小球硬化。

尽管采用了抗凝、抗血小板药物、透析和血浆交换等多种组合治疗，但仅有45%的他克莫司相关性溶血性尿毒综合征患者病情好转。25%的患者发生移植物丢失。

溶血性尿毒综合征约占12个月以下婴儿高血压病例的7%。

人口统计资料

目前还没有明确的溶血性尿毒综合征的种族偏好，除了某些特定血统的个体，其生活标准或居住地点可能导致风险升高之外。一项研究发现，白人比黑人更有可能因溶血性尿毒综合症住院。 ^［57］

一些数据表明，女孩发生零星感染后溶血性尿毒综合征的风险高于男孩。一项研究发现，在5岁以下的儿童中，女孩比男孩更有可能因溶血性尿毒综合征住院。 ^［57］

他克莫司相关性溶血性尿毒综合征主要是一种成人疾病，在男性中发生的频率略高于女性。

溶血性尿毒综合征可发生在任何年龄。 ^［62］然而，三分之二的病例发生在3岁以下儿童，很少有病例发生在5岁以后。 ^［14］溶血性尿毒综合征在新生儿中的发生率低于儿童。

溶血性尿毒综合征可发生于成年人(特别是老年人)，通常是由可识别的刺激引起的。

他克莫司相关溶血性尿毒综合征的平均发病年龄约为40岁或接受肾移植术后约7个月。其他影响这种明显特殊的药物反应的因素还没有很好地理解。

在老年人，溶血性尿毒综合征的发病机制通常不同于儿童的溶血性尿毒综合征。对于在儿童时期有效的支持和管理，老年人的反应相对较差。 ^{［11，12］}