神经刺激治疗癫痫

更新时间:2019年5月23日
  • 作者:Ushtar Amin医学博士;主编:Jose E Cavazos, MD, PhD, FAAN, FANA, FACNS, FAES更多的...
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概述

概述

约30%的癫痫病例在医学上难以治愈,需要非药物治疗。 1虽然切除手术是这些病例的治疗选择,但并不总是可行的。此外,在经验最丰富的癫痫中心接受治疗的患者中,约20%的患者即使在手术后也不是无癫痫发作。 1神经刺激(或神经调节)是一种可接受的姑息治疗,适用于没有手术候选人的患者以及在手术后没有获得癫痫发作自由的患者。它被认为是一种姑息治疗,因为目的被癫痫发作,患者通常不会获得癫痫发作自由。 2

从1997年到2013年,美国唯一批准的神经刺激方式是迷走神经刺激(VNS)。2013年批准了脑敏感的神经刺激器(RNS系统),深脑刺激(DBS)的批准于2018年5月批准。其他国家还有其他额外的方式,虽然他们未在美国批准这点。

这篇文章将提供一个不同的神经刺激模式和比较它们彼此和癫痫手术。

下一个:

迷走神经刺激(VNS,Livanova,Houston,TX)

1997年7月,美国食品和药物管理局(FDA)批准使用迷走神经网络作为辅助治疗成人和12岁及以上青少年难治性部分癫痫的辅助治疗。这项批准主要是基于E05研究的结果, 3.这比较了接受高刺激的患者VNS的疗效和安全性与低刺激。随后,较新的(改进的)模型已被释放,每个模型都具有增强VNS技术。

功效

在E05研究中,高刺激组癫痫发作频率平均下降28%,而低刺激组下降15%。在研究的急性期之后,有长期的结果 4一年后有36.8%的患者对癫痫发作减轻有反应(50%或以上),两年后有43.2%,三年后有42.7%。与基线相比,癫痫发作减少的中位数为1年35%,2年44.3%,3年44.1%。结论是,长期的开放标签迷走神经刺激系统的癫痫发作减少类似或大于急性研究。

对436名成人和儿童连续11年的迷走神经痛进行回顾性研究 5研究发现,当与多学科和多模式治疗方案联合使用时,超过60%的患者癫痫发作负担至少减轻了50%。

可耐受性和安全性

在E05研究中,在围术期间超过10%的患者报告的不利影响是疼痛(29%),咳嗽(14%),语音变化(13%),胸痛(12%),和恶心(10%)。在高刺激群中,从基线显着增加了咳嗽,咽喉疼痛,咳嗽,咽喉疼痛,非特异性疼痛,无特异性疼痛,呼吸困难,呼吸困难,呕吐,呕吐和感染。临床经验已经表明,在刺激期间出现了最常见的效果(嘶哑,咳嗽,呼吸急促,感觉障碍,感觉率,并且随着时间的推移往往会减少。 46结论是,VNS是安全且耐受性的,近四分之三的患者选择继续治疗。VNS与抗癫痫药物(AED)的通常不良反应无关,例如疲劳,头晕,抑郁,失眠,混乱,认知障碍,体重增加和性功能障碍。VNS可能对睡眠呼吸暂停有害影响, 7虽然目前尚不清楚临床相关的情况。

刺激参数

刺激参数有很多。输出电流从0.5到3.5 mA不等,通常根据功效和容忍度逐渐增加。默认参数通常是30- hz的信号频率,500微秒的脉冲宽度,30秒的“开”时间和5分钟的“关”时间(10%占空比)。器件占空比和其他参数的最佳范围尚不清楚,主要取决于个人偏好。 89

手持式磁铁可按需使用,以中断或减少即将到来的发作的严重性。患者或同伴可以通过敲击发电机上的磁铁来激活发电机(触发额外的刺激)。磁铁的使用给病人和家人提供了一种控制或授权的感觉,并可能确实减少癫痫发作的持续时间或严重程度。 10.磁铁也可以用来关闭自动刺激需求,以恢复其正常水平的声音,如果需要。

生活质量

迷走神经刺激系统似乎可以改善生活质量,而不依赖于它对癫痫发作控制的影响。生活质量(QoL)的主观改善发生在84%的患者,这可能归因于除癫痫控制之外的其他因素。 11.VNS实际上是FDA批准用于耐治疗抑郁症, 12.虽然由于报销不足而很少使用。

PuLsE(开放前瞻性随机长期有效性)试验研究了耐药局灶性癫痫患者,并将他们分为两组:一组接受迷走神经刺激作为最佳医疗实践的辅助(迷走神经刺激+ BMP),另一组只接受BMP。VNS + BMP在改善发作频率和生活质量方面有显著性差异。然而,值得注意的是,VNS + BMP组中更多的患者(43%)报告了不良事件,而BMP组(21%)(p = 0.01)。不良事件大多与迷走神经管植入或刺激有关。结果表明,VNS + BMP在改善生活质量方面优于单纯BMP。 13.

对癫痫猝死的影响

顽固性癫痫患者的过早死亡风险增加。癫痫症突然意外死亡(sudep)是顽固性癫痫患者中最常见的死亡原因。VNS对死亡率的影响尚不清楚。早期的研究表明,VNS可能会在2年治疗后降低SUDEP的风险, 14.但其他研究并没有证实这一点。 15.在一项研究中 16.在T波段(与SUDEP相关的突然心脏病死亡的心脏标志物)和心率变异性(自主功能的指标),VNS似乎具有心脏保护作用。

(美国)FDA对迷走神经刺激系统的适应症是“辅助疗法,用于减少对抗癫痫药物难以治疗的部分发作性癫痫的成人和12岁以上青少年的癫痫发作频率。”虽然FDA对迷走神经迷走神经的适应症很狭窄,但大多数癫痫学家认为迷走神经迷走神经的适应症可能更广泛。例如,迷走神经刺激通常是治疗难治性全身性癫痫的最佳选择, 17.无论是Lennox-Gastaut型还是特发性(遗传性)全身性癫痫。事实上,Lennox-Gastaut型的广泛性癫痫,即使在技术上“超出了标签”,可能是迷走神经刺激最常见的应用。在欧洲,迷走神经刺激系统被批准用于所有类型的难治性癫痫。

随着时间的推移而进化和改进

自20年前第一次发布以来,发电机的模型和规格已经发展和改进。总的来说,这款设备变得更小、更薄,电池寿命也延长了。最新的改进用开环疗法取代了盲闭环刺激概念。追求设备, 18.19.除了自动刺激之外,检测与癫痫发作相关的心率增加,并提供额外的刺激。这里的检测参数包括心率检测和心动过速阈值。Sentiva(型号1000)还检测到ICTAL心动过速,并提供治疗剂量以防止癫痫发作进展并中止癫痫发作。Sentiva另外还有一个无线编程魔杖,一个小平板电脑,用于用户界面,引导编程,预定编程和日夜编程。 20.

汉密尔顿等人的审判。与旧模型相比,研究了Aspire装置的功效。该试验是在3年内回顾性的并检查患者。队列分为两个,两者都比较了癫痫发作。第一个队列与现有VNS型号的患者相比,患者被AspireR模型所取代;第二个队列比较患者在植入Aspiresr之前和之后,在没有先前的VNS使用的情况下植入。出于新插入的AspireR VNS模型的患者中,癫痫发作频率减少了59%令人减少≥50%。出于现有VNS的患者中,53%的癫痫发作负担减少了癫痫发作,71%报告进一步扣押≥50%。结果表明,70%的VNS插入患者的患者可以从基于心脏的癫痫发作检测和闭环刺激从ASPIRESR设备具有额外的益处。 21.

迷走神经刺激术的一个局限性是它限制了后期mri的使用。可以对头部和身体(包括3T)进行MRI检查(在发送和接收线圈和发电机关闭的情况下),但颈部区域由于可能会发热而被认为不安全。

自从其发布以来,美国神经学(AAN)和美国癫痫社会的定期审查了VNS。指导方针和实践参数 22.23.24.始终认为迷走神经刺激的护理标准是一种非药物治疗。长质量措施 25.正确地包括VNS,如难治于AED的患者所示,不适合癫痫手术。AAN基于I级证据(IA级)的优势等级,将VNS排名为有效和安全。

额外的研究

一项对迷走神经刺激综合征患者结局登记(5554例患者)评估迷走神经刺激综合征治疗后癫痫发作自由的比率和预测因子的研究显示,49%的患者在0 - 4个月期间对迷走神经刺激综合征治疗有应答,癫痫发作频率降低≥50%,5.1%的患者无癫痫发作。相比之下,63%的患者在24 - 48个月时有反应,8.2%达到无癫痫发作。预测癫痫发作自由的因素是癫痫发作年龄>12岁和主要的全身性癫痫发作类型。预测迷走神经迷走神经系统整体反应最重要的因素是非损伤性癫痫。文献综述数据与注册数据中发现的趋势一致;从0到4个月,40%的患者有反应,2.6%实现无癫痫发作;最后随访时,60.1%的患者有反应,8.0%无癫痫发作。数据显示,在迷走神经刺激治疗后,患者的反应和癫痫发作自由持续增加,尽管只有一小部分患者达到癫痫发作自由。 26.

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大脑反应性神经刺激:RNS系统(NeuroPace, Mountain View, CA)

反应性神经刺激包括一个或多个植入式电导线放置在癫痫灶上。它是一个闭环电路;导联检测皮质电图(ECOG)模式并根据需要产生皮质电刺激。它由指示癫痫活动的模式激活,然后通过电刺激来终止癫痫(大脑反应)。RNS还提供了前所未有的大量电图监测,因为它记录了皮质电图(eCoG)数据,这些数据可以每天上传到一个程序中,以便日后检查。这使我们对癫痫有了更深入的了解。 27.对于双侧内侧颞叶癫痫患者,它也提供了偶尔辅助切除计划的好处,因为它提供了连续的ECOG记录,可以识别更严重的受累侧。 2

脑敏感的RNS系统由FDA于2013年批准用于医学难治性焦点癫痫。枢轴多中心,双盲,随机对照研究 28.观察191例医学难治性局灶性癫痫患者。受试者随机分为两组;一组在检测后接受刺激(治疗),另一组不接受刺激(假刺激)。

功效

在为期12周的盲法评估期间,发现治疗组癫痫发作显著减少(37.9%),而假手术组癫痫发作减少(17.3%)(p = 0.012),且不良事件无差异。他们在84周的开放标签期再次评估,在此期间所有受试者都接受了刺激。这导致治疗组持续减少,假手术组显著减少。该研究得出的结论是,接受RNS治疗的患者癫痫发作频率显著降低,总体生活质量有相关改善(p< 0.02),并且没有情绪和认知变化。这项研究导致FDA批准了RNS,用于平均每月发作3次或3次以上、2次或2次以上aed失败、有1或2个癫痫灶的成年人。

一项关于RNS长期影响的后续研究 29.发现在1年的开放标记期内减少癫痫发作的中位数百分比,2年,53%,占一段时间的显着改善。在治疗和假刺激组之间注意到不良事件率没有显着差异。得出结论,类似于VN,RNS的功效随着时间的推移趋于改善。

可耐受性和安全性

可能发生感染和头骨骨髓炎等并发症,但罕见。 30.31.

关键试验开放标签期也显示了在命名和口头记忆、视觉记忆和执行功能方面的改善。没有发现认知方面的不良影响。 32.

生活质量

关键试验开放标签期显示,在新皮层和中颞叶情况下,在1年和2年的所有领域(总体生活质量、癫痫靶向、精神健康和身体健康)的生活质量都有显著的长期改善。人们的情绪也有了适度的改善。 33.

像VNS一样,RNS是姑息性的,因此适用于未候选人的患者,或者已经失败,癫痫癫痫手术。RNS最常见的迹象是真正的血为癫痫,焦点癫痫症,其中重点是无法切除的雄辩皮质。平均跟进在4到8年之间。中位数癫痫发作减少为70%。

大脑的MRI是用RNS系统表示的僵局。

对癫痫猝死的影响

在另一项试验中,Devinsky等人研究了使用RNS治疗的患者中癫痫猝死的发生率。他们评估了在两个临床试验中接受治疗的患者(N=256)和在FDA批准后接受治疗的患者(N=451)的所有死亡。刺激年癫痫猝死率为2.0/1000例。难治性癫痫患者的SUDEP发生率为3.2-5.9。患者术后癫痫猝死发生率为6.3-9.3。该研究得出结论,相对于治疗难治性癫痫和切除手术后癫痫发作,RNS有利于预防癫痫猝死。 34.

额外的研究

正在进行的研究继续评估RNS及其不同应用的有效性。在预期临床试验中,Geller等人。评估患有患者颞叶癫痫(咒语)患者的癫痫发作和安全性。有111名患者;72%的人有双边咒语,而28%有单边咒语。受试者放置1到4个引线,但只有两个引线可以连接到现场设备。通过将基线癫痫发作频率与植入后2-6岁进行比较来计算癫痫发作减少。中位癫痫发作减少为70%。该研究的结论是RNS是单侧或双侧咒语患者的医疗难治性癫痫患者安全有效的治疗选择,包括死亡者失败的患者颞叶切除术。 35.

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深部脑刺激(DBS,美敦力,明尼阿波利斯,MS)

2018年5月,FDA批准深度脑刺激(DBS)作为治疗难治性定位相关癫痫成人的辅助疗法。支持在难治性癫痫患者中使用DBS的关键试验被称为刺激丘脑前核治疗癫痫(SANTE)。 36.这是一项多中心、随机、双盲、前瞻性试验。

功效

SANTE研究包括110名成年人,他们被分为两组;其中一组接受刺激,另一组不接受,经过3个月的盲期,然后全部接受开放标签刺激。基线中位数发作频率为每月19.5次。脑深部刺激术涉及在双侧丘脑前核植入电极。在4个月时,接受DBS植入术的患者总发作频率中位数降低了40.4%,而安慰剂组降低了14.5%。5年时,DBS患者癫痫发作减少69%。 37.

DBS的FDA指示如下:“表示辅助治疗,用于减少18岁或以上患有癫痫的个体癫痫发作的次数,其特征是部分发作癫痫发作,有或没有二次泛化,这是三个或更多的抗癫痫药物。“

可耐受性和安全性

Salanova等人评价了SANTE试验的长期安全性。他们发现,认知功能和心理领域的许多领域都得到了改善,这可以通过神经心理学测试分数的提高来衡量。具体的领域包括改善注意力、执行功能、抑郁、焦虑、情绪障碍和主观认知功能。报告的最常见的不良事件是抑郁和记忆障碍,但大多数患者在手术前已经分别有这两方面的病史。此外,这些事件并不严重。 37.

生活质量

Fisher等人的一项试验使用了癫痫生活质量量表(QOLIE-31)评分,该评分测量了情绪健康、社会功能、能量/疲劳、认知功能、癫痫发作担忧、药物影响和总体生活质量。他们在13个月和25个月时进行了基线调查和后续调查。在13个月和25个月时,评分较基线提高了5.0±9.2和4.8±9.3。 36.

对癫痫猝死的影响

接受DBS的患者癫痫猝死的发生率为每年每1000名患者2.9例,与接受癫痫手术的患者每年每1000名患者9.3例相比显著降低。 36.

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其他神经刺激模式

经皮迷走神经刺激(T-VNS)

无创t-VNS是一种刺激位于左耳耳屏内侧的迷走神经传入耳支的装置。它可能是一种有用、安全且耐受性良好的替代治疗方案。在Stefan等人的一项初步研究中, 38.将T-VNS应用于10名药房抗性癫痫患者,他们接受了3次/日9个月的刺激。三名患者中止了这项研究。剩下的7名患者中的五个患者在9个月后整体降低癫痫发作频率。由于研究最小,FDA未经FDA批准。

三叉神经外刺激

三叉神经外刺激器(eTNS)是另一种在美国未获批准的非侵入性神经调节疗法。50名受试者的双盲随机对照研究 39.得出结论,EtNS与响应率的显着内部改善有关,在双盲期结束时增加至40.5%(P = 0.01)。它也与情绪的显着改善有关。鉴于第2阶段试验的有希望的结果提供II级证据,即ETNS可能是安全有效的,它在欧洲和加拿大批准。它仍然正在调查更大的多中心第3期临床试验。

小脑刺激

自1941年以来,通过动物模型和小型临床试验,对皮质或海马诱发癫痫进行小脑刺激的研究,结果好坏参半。2005年,对双侧小脑刺激治疗顽固性运动性癫痫进行了重新评估 40在一项5名患者的小型随机双盲研究中。四接触板电极通过枕下两个单孔置于小脑上内侧表面。在放置后的第一个月,没有患者接受刺激,然后患者被随机分为两组:三组接受刺激,两组不接受。4个月后,5例患者均接受刺激。在最初的3个月双盲期中,没有接受刺激的两名患者的平均强直性阵挛发作率没有变化,而接受刺激的三名患者癫痫发作减少了33% (p = 0.023)。所有5例患者在刺激6个月后癫痫发作减少41%。在24个月时,所有4名服用此药的患者的强直性癫痫发作减少率为43%。统计分析显示强直性阵挛发作显著减少(p < 0.001),强直性发作显著减少(p < 0.05)。并发症包括3例患者的迁移和1例患者的伤口感染。

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结论:神经刺激的临床应用

当患者有耐药性癫痫,在服用超过2种适当的aed后仍无法控制癫痫发作时,下一步应考虑非药物治疗。治疗癫痫的唯一方法是切除手术。因此,下一步应考虑手术治疗。

手术评价是多学科的,评价因素多。然而,成为外科医生候选人并不是一个二元命题(是/否)。它可以被看作一个连续体。在一种极端情况下,Lennox-Gastaut型的特发性(遗传性)全身性癫痫和症状性全身性癫痫从未通过局灶性切除术进行治疗。在另一个极端,由于发作自由的可能性很高,明确的单侧近颞叶癫痫或直接的局灶性损伤性癫痫应采用局灶性切除术治疗。有些情况介于两者之间,如双颞癫痫(尽管它取决于如何定义双颞),颞外非损伤性癫痫,最后是颞外非损伤性、局限性差的癫痫。

评估癫痫手术病人的步骤是多层次的。脑电图视频监控和MRI定位是最初必不可少的方法。如果发现全身性或多灶性癫痫,可以继续考虑神经刺激的选择。在脑电图视频监控中,多次癫痫发作是理想的捕捉方式。捕获的事件应该是典型的患者,以确保捕获正确的癫痫发作。如果患者有局灶性癫痫发作,那么可以进行进一步的癫痫检查,包括大脑核磁共振成像(如果尚未获得),神经心理测试,Wada测试,在某些情况下还有功能成像,如PET或SPECT。

在将VNS与RNS与DBS比较时,有几个相关因素需要考虑。RNS比VNS更具侵入性,并且需要扣押本地化要有效。VNS不太侵入性,并且不需要定位,因此可以在真正的多焦点或通常是Lennox-Gastaut类型的全焦点或广义癫痫中使用的,或者在局灶性癫痫中完全不可均可。虽然不需要缉获量,但DBS也比VN更具侵入性。此时,VNS和RNS的功效看起来大致相当, 17.41因此,首先尝试迷走神经刺激似乎是合乎逻辑的,因为它的侵入性更小。然而迷走神经刺激3年癫痫发作减少44% 4RNS为60% 30.从疗效来看,长期的数据可能更倾向于RNS。此外,新的DBS试验显示癫痫发作减少率高达69%。 42

总体而言,需要比较神经刺激装置的益处和特征来确定哪种治疗最适合患者。RNS的一个优点是将其用作记录装置的能力,特别是对于贝普朗癫痫,尤其是在提供治疗的同时记录周数或多年的能力,这可能允许横向化和最终切除。 434445然而,如果患者想要微创的选择,迷走神经刺激系统可能是一个不错的选择。此外,迷走神经刺激术、DBS和RNS可以在癫痫手术失败后使用。 4647

从上面的讨论可以看出,决定手术还是神经刺激,选择哪种神经刺激装置,是一个复杂的决定。每个病人的情况都是不同的,病人的偏好总是会影响最终的决定。由于这种复杂性,将患者转至4级(外科)癫痫中心进行评估是至关重要的,在那里,多学科团队和管理会议可以审查病例并找到最佳选择。当然,各中心的偏好和意见分歧是有空间的,但都是合理的。 17.2

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