概述
人口研究报告称，男女癫痫发病率为每10万人年44例。女性发病率为每10万人年41例，低于男性的发病率(每10万人年49例)。 ［1］罗切斯特癫痫研究还发现，男性的癫痫患病率略高于女性(每1000人6.5 vs 6.0)。 ［1］随着这些更高的利率在男性可能归因于更高频率的一些主要男性癫痫的病因(如脑血管病、脑外伤、酒精发作),这可能是因为女性增加利率的条件可能会导致更少的性别差异。癫痫复发的风险在男性和女性之间是相似的， ［2］癫痫最终缓解的可能性也是如此。 ［3.］
虽然大多数癫痫综合征在男性中的发病率与女性相同或更高，但儿童期失神癫痫光敏性癫痫综合征多见于女性。 ［4］此外，一些与癫痫相关的遗传性疾病（如Rett综合征和Acardi综合征）和妊娠期子痫发作只能发生在女性身上。简单和复杂部分性和全身性强直阵挛发作的年龄调整发病率男性高于女性。 ［1］
有关详细信息，请参见以下内容：
性激素与癫痫
众所周知，皮质的兴奋性受垂体和性腺激素的影响。当雌激素直接应用于大脑皮层或静脉注射时，可激活癫痫发作和发作间放电。这种效果至少部分是由于细胞膜的钙渗透性改变，氯离子通过γ -氨基丁酸(GABA)-A受体流入的减少，以及雌激素作为谷氨酸激动剂在海马中的作用。在实验模型中，孕酮通过增强GABA效应降低皮层兴奋性，并增加电休克发作阈值。
月经初潮开始时，卵巢激素增加，出现周期波动，垂体黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)总体显著增加。这些激素在怀孕期间、围绝经期以及引入外源性激素(如口服避孕药、激素替代疗法)时也会波动。所有这些激素变化都可能导致癫痫和癫痫发作阈值的变化，尽管这种影响在个体中有显著的差异。
月经初潮和癫痫
许多女性报告癫痫发作的周期性加重，儿童期发作的癫痫患者可能会注意到，月经初潮前偶尔发生的癫痫发作在青春期后变得更容易预测。回顾发现，25%的女性首次癫痫发作与月经初潮有关。 ［5］某些基因决定的癫痫(如少年缺位癫痫[JAE]和少年肌阵挛性癫痫)将出现在青春期，而一些非遗传性部分癫痫可能会恶化，导致他们在这个时候来就医。儿童失神癫痫 ［6］良性罗兰癫痫 ［7］可在青春期缓解。其他研究人员注意到，如果癫痫在初潮后一年内出现，癫痫发作随激素周期变化而保持可变性是很常见的。 ［8］
初潮时，垂体促性腺激素(FSH和LH)和卵巢类固醇(雌激素和孕酮)的总体浓度增加。尽管癫痫可能在这个时候表达部分由于雌激素的增加，相对于孕酮的雌激素的周期性增加似乎是突破性癫痫发作的触发器。 ［9］不同的癫痫发作类型可能因不同的激素加重模式而加重。例如，局部癫痫发作更常在卵泡期加重，而缺位癫痫发作更可能在黄体期加重。 ［10］
月经性癫痫
随月经周期发作的癫痫发作的总称 ［11］．真正的癫痫需要在月经周期的同一点癫痫发作的特征可重复和一致的增加或改变。无排卵周期会使癫痫发作与激素的关系难以辨别。
月经性癫痫的感知率往往比真正的月经性癫痫高得多。尽管在一项研究中有10-75%的女性注意到癫痫发作频率的周期性变化，但没有报道这是否发生在正常的排卵周期中，或是被生理激素水平的变化所证实。 ［9］报告范围之广本身表明，癫痫发作加重受多种因素影响，而不仅仅是激素变化。月经和排卵的生理过程会使许多疾病暂时恶化，对一些女性来说，与荷尔蒙无关的生理影响可能会加重癫痫发作。尽管如此，三分之一到一半的女性报告说，主要与激素因素有关的周期性癫痫发作增加。 ［12］．
抗癫痫药物(AED)水平的变化可能导致月经前循环中雌激素和黄体酮的减少。此时诱导肝同工酶可降低肝代谢aed的有效水平。
Herzog等描述了激素性癫痫的3种类型。 ［13］当雌激素比孕激素增长更快时，癫痫发作的数量显著增加:在无排卵周期的患者中，癫痫发作多发生在周期的后半段(月经期3型)，此时由于黄体发育失败，孕酮低于正常水平。 ［13］
对泌尿系恶化患者的治疗必须从明确临床情况开始。准确诊断癫痫是必要的，可能需要视频脑电图(EEG)监测。类似癫痫的阵发性事件(即非癫痫性事件或“假癫痫”)也可周期性加重。
定期排卵的清晰识别有助于确定月经周期中是否存在特定的高风险时间。一个严谨的日历列出癫痫发作和几个周期的月经可以提示癫痫的周期模式。这可以通过基础体温和血清激素水平等生理指标来证实。其他可能导致癫痫控制不佳的因素，如睡眠不足、对癫痫类型的药物不佳和简单的不服从，必须消除，如果可能的话。
优化AED剂量通常是有帮助的，在预期恶化期间每个周期增加剂量可能是最好的耐受选择。然而，一些aed不适合这种策略，特别是如果它们表现出非线性药代动力学或广泛的酶诱导。
短期苯二氮卓类药物可考虑间歇给药，但由于耐受性，这些药物长期使用通常无效。Clobazam然而，对18名癫痫患者进行了双盲交叉研究。14例患者报告氯巴赞的控制效果优于安慰剂。 ［14］临时使用辅助疗法，如乙酰唑胺曾被大力提倡，但没有前瞻性的支持证据。 ［12］
使用外源性激素的管理策略并不是一贯成功的。如果偶然发现激素类避孕药改善了控制，而不希望怀孕，那么长效避孕药，例如甲羟孕酮(Depo-Provera)，可能有助于控制癫痫发作。持续的月经不规律或其他自发性无排卵周期的提示需要由内分泌学家进行评估。
一些研究人员在黄体酮控制真癫痫方面取得了有限的成功。天然孕酮的代谢物，特别是异孕酮，似乎具有抗惊厥的特性。持续的孕激素补充减少了癫痫发作，因为它们抑制了周期， ［15］间断性黄体酮栓剂可减少癫痫发作高达60%，但半数服用这些补充剂的女性由于无法忍受的副作用而停止了治疗。 ［16］人工合成和少量天然黄体酮的副作用包括镇静、乳房压痛、抑郁、食欲和体重增加，以及突破性月经出血。此外，未对位黄体酮与乳腺癌、脂质升高和高凝有关。 ［17］
合成的新型神经甾体，如加那松酮，一种异孕酮的合成类似物，已被证明是有前途的，但也有令人望而却步的生产成本。 ［18］总的来说，天然孕酮比合成孕酮耐受性更好，但没有证据证实其中一种药物的疗效优于另一种药物。在推荐任何激素类药物用于癫痫治疗之前，还需要进一步的证据。
不孕和癫痫
不孕不育、多囊卵巢综合征和性功能障碍将在本节讨论。
不孕不育
总的来说，与普通人群中的女性相比，癫痫患者的生育能力较低。 ［19］据估计，三分之一的癫痫女性会出现月经紊乱，而一般人群中这一比例为七分之一。 ［20.］三分之一的癫痫女性发生月经少和周期长度异常(< 23天或>35天)。广泛性癫痫发作的妇女至少有三分之一的月经周期是无排卵的。 ［21］
癫痫发作本身会导致异常的生殖激素变异。黄体生成素(LH)的波动和催乳素和性激素的脉动释放与一些癫痫发作的时间有关。 ［22］虽然一些临床医生错误地认为泌乳素水平升高表示癫痫发作，而泌乳素水平降低表示非癫痫事件，但美国神经学学会的血清泌乳素水平使用指南指出，对于诊断目的而言，这并不是一个足够一致的关系。 ［23］
癫痫的类型也可能对生殖激素和功能有重大影响。颞叶和边缘结构与下丘脑的相互反馈可以改变下丘脑、垂体和性腺激素的分泌。杏仁核或中颞叶的神经结构异常可能导致癫痫和下丘脑激素功能的改变。不同的下丘脑促性腺激素反应的结果，从右和左颞叶癫痫活动已被观察。 ［24］
观察到癫痫妇女出生率较低可能是由于社会抑制。在社交场合、人际关系发展或性交过程中，可能会因为癫痫发作而害怕被拒绝。一些研究表明，患有癫痫的已婚妇女的生育率不低于没有癫痫的已婚妇女，尽管结婚率较低，并且发生在年龄较大的时候，因为其他原因生育率可能较低。 ［25］另一些人报告说，这些社会因素只能部分解释患有癫痫的已婚妇女生育率下降的原因。 ［19］
对癫痫或其治疗对怀孕的影响的恐惧可能导致患有癫痫的妇女寻求避孕、堕胎，甚至绝育。近年来，人们的注意力集中在历史上为有智力障碍的育龄妇女（通常包括癫痫患者）实施的国家绝育计划上。虽然癫痫妇女的护理者经常要求医疗保健提供者进行外科绝育或开长效避孕药方，但这些计划不再强制执行。美国妇产科学院（ACOG）发布了一份委员会意见，认为精神能力本身并不足以证明绝育是正当的，任何此类计划必须与适当的护理人员或代理人达成一致，以维护患者的最佳利益，并尽可能地维护患者的自主权。 ［26］
有关此主题的更多信息，请参见不孕不育．
多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征(PCOS)和多囊卵巢(PCOS)在癫痫文献中备受关注 ［27］．超声检查发现20-30%的健康绝经前妇女有多囊卵巢形态。 ［28］相比之下，采用美国国立卫生研究院(NIH)的诊断标准(排卵障碍、临床表现为高雄激素血症、排除其他内分泌疾病)，PCOS的累积患病率仅为6.6%。 ［29］
多囊卵巢综合征的长期影响包括不孕、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、多毛症和子宫内膜癌风险增加。多囊卵巢综合征可能有类似的代谢综合征心血管风险，因为这两种疾病都与腹部肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常有关。多囊卵巢综合征在癫痫妇女中比在一般人群中更为普遍。 ［30.］
据报道，41%的特发性全身性癫痫女性和26%的局限性相关癫痫女性患有多囊卵巢综合征。 ［31］因为特发性全身性癫痫经常被治疗丙戊酸钠在美国，这种药物或癫痫发作类型(或联合效应)是多囊卵巢综合征发展的关键触发因素仍存在争议。
多囊卵巢综合征的治疗包括抗雌激素药物[AED]克罗米酚，它也被用作生育增强剂。据传闻，在多囊卵巢综合征癫痫患者中使用该药物与癫痫发作的减少有关，但没有证据支持该药物作为主要抗癫痫药物。 ［32］
一项回顾性系列研究发现，43%的服用丙戊酸钠治疗癫痫的女性的卵巢有多个囊肿， ［33］对于丙戊酸钠、体重增加和癫痫本身对多囊卵巢综合征的发展的相对贡献的争论不断增加。Harden对文献的广泛回顾得出结论，多囊卵巢综合征有多种病因，但由于丙戊酸钠通常是一个混淆变量，“……临床医生在向女性患者推荐丙戊酸钠或AED之前，对癫痫多囊卵巢综合征的患病率进行自我教育似乎是谨慎的。” ［34］
有关此主题的更多信息，请参见多囊性卵巢综合征．
性功能障碍
研究表明，多达三分之一的癫痫女性自述性功能障碍。 ［35］就像不孕不育一样，这种差异可能是由多种社会和心理原因造成的。然而，一些研究表明生理因素可能起重要作用。一项门诊研究注意到性唤起困难也发现阴道干涩和阴道痉挛的发生率增加。 ［35］另一项关于生理反应的研究表明，与对照组相比，癫痫患者阴道血流量减少。 ［36］
性功能障碍的治疗必须从确定潜在的心理因素和适当的咨询或治疗开始。生理因素应通过对健康和药物的全面审查来确定。可以考虑将综合疗法简化为单一疗法或将抗癫痫药物改为另一种耐受性更好的药物。
癫痫患者的避孕问题
服用细胞色素P450酶诱导抗癫痫药物(AEDs)的女性口服避孕药每年有6%的失败率。 ［37］这些抗癫痫药物增加了肝脏类固醇激素的代谢，增加了它们与性激素结合球蛋白（SHBG）和其他血清蛋白的结合，这两种作用都降低了激素避孕的有效性。更有效的酶诱导剂(卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，去氧苯巴比妥)最有可能干扰避孕。温和诱导剂(奥卡西平低剂量给药时，似乎不能显著改变避孕效果。拉莫三嗪它与激素的相互作用最为复杂，也可能会降低避孕的效果。
此外，黄体酮及其衍生物已被证明能显著降低拉莫三嗪水平，有可能增加癫痫发作的风险。这种效应在怀孕期间很容易看到，由于正常妊娠孕酮增加，拉莫三嗪水平下降50%以上。 ［38］低剂量雌激素(如乙炔雌二醇)或孕酮(如诺孕酮、炔诺酮)使用这些aed可能效果不佳。三期避孕药，在安慰剂周之后立即使用1周的低剂量雌激素，在周期的第14天之前都没有有效的避孕效果。对于服用酶诱导aed或拉莫三嗪的女性来说，这种避孕方案也可能特别无效。对于这些患者应考虑替代避孕或辅助方法。
虽然神经学家和产科医生应该熟悉这些相互作用，但1996年的一项调查表明，这两个专业主要不知道这些影响，因此无法为癫痫妇女提供适当的避孕咨询。 ［39］Krauss等人发现27%的神经科医生和21%的产科医生报告他们的病人服用aed时口服避孕药失败，但只有4%的神经科医生和没有产科医生知道6种最常见的aed对口服避孕药的影响。 ［39］
皮下左炔诺孕酮植入物（Norplant）也被证明对服用酶诱导AED的妇女有降低的疗效。 ［40］其他形式的激素避孕(如经皮贴剂、Depo-Provera)可能会降低这些药物的疗效，但没有文献支持这一推测。尽管美国癫痫病妇女管理问题神经病学实践参数指出，将避孕药具的雌激素成分增加到至少50微克将改善避孕效果，生殖专家不同意，认为黄体酮成分在阻止排卵方面比雌激素成分更有效。 ［41］在确定雌激素或黄体酮成分在临床上是否在预防妊娠中更重要方面，文献并不一致。 ［42］
促性腺激素释放激素（GnRH）类似物和其他非卵巢激素是否改变了癫痫的疗效尚不清楚。通过非激素方法或将抗癫痫治疗改为无激素相互作用的方法进行辅助避孕是一个合理的考虑。没有关于激素避孕的损害的报道乙琥胺，felbamate，加巴喷丁，左乙拉西坦，普瑞巴林，tiagabine、丙戊酸钠或唑尼沙胺． ［42］没有关于癫痫植入式刺激器避孕或癫痫手术的不良反应的报道。
生殖问题
生殖咨询和叶酸将在本节讨论。
生殖咨询
所有治疗有生育潜力的妇女的医生必须与这些病人讨论怀孕问题，并在适当的时候与他们的照顾者讨论。在怀孕和分娩的医疗条件中，很少有不使治疗复杂化的。在怀孕前讨论癫痫治疗方案总是更好的。坦率地讨论是否或何时需要怀孕有助于确定诊断测试和药物改变的时机。的癫痫女性的医生讨论清单包含有用的临床打印实践辅助工具，适用于生育期患有癫痫的妇女的医生。
在考虑怀孕之前，有几种方法可以优化治疗。首先，确定女性患者是否需要抗癫痫治疗。回顾病史和脑电图(EEG)结果可能会显示诊断没有根据(由于缺乏病史记录或诊断测试不充分)或患者已经几年没有癫痫发作了。第二，确定当前的治疗方案是否适合癫痫综合征或癫痫发作类型。如果药物选择或剂量有问题，应考虑转介到全面癫痫中心进行第二意见。第三，提倡将治疗简化为单一治疗，或考虑是否癫痫手术可能是有益的。脑电图和视频脑电图，由合格的实验室谨慎地进行，并由合格的癫痫学家解释，可能是有帮助的。
叶酸
低血清或红细胞叶酸水平与动物和人类的自然流产和发育异常有关，特别是神经管缺陷(被忽略)。 ［43，44］所有育龄妇女，无论是否患有癫痫，都应补充叶酸，即使近期没有怀孕计划。服用老年抗癫痫药物(aed)的妇女血液中叶酸水平下降。虽然在所有aed中叶酸水平没有被证明会降低，但叶酸补充(见叶酸)建议所有癫痫患者服用，包括男性和女性。此外，据报道与MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶的多态性）基因型相关的研究表明，当AED暴露在子宫内时，似乎会增加发育畸形的易感性。 ［45］
2009年，美国神经病学学会（AAN）更新了针对癫痫妇女护理的指南。 ［46，47］建议所有育龄妇女在怀孕前和整个妊娠期间每天使用不少于0.4毫克的叶酸补充剂。 ［46］产前复合维生素至少含有0.8毫克叶酸，单独的叶酸片剂以1毫克剂量供应。每天服用15毫克叶酸是安全的，而且通常耐受性良好。 ［31］更高的剂量可能对NTDs的发展提供更多的保护，大多数癫痫学家建议每天1到5毫克。
AAN指出，个人或家庭有NTD出生史的女性应该每天服用4毫克。 ［48］这得到了美国妇产科学院(American College of Obstetrics and Gynecology)的支持，该学院建议有“健康风险，包括癫痫”的女性应从怀孕前3个月至怀孕后3个月服用5毫克叶酸，然后在哺乳期每天服用0.4-1.0毫克叶酸。 ［49］然而，需要注意的是，每天补充1毫克可预期降低苯妥英血清浓度和抗惊厥作用， ［50］因此，可能需要增加这种AED的剂量以维持治疗效果。
妊娠与癫痫
本节将回顾以下主题：妊娠期癫痫发作、抗癫痫药物（AED）的致畸性 ［51］怀孕登记、产前护理建议和母乳喂养。
妊娠期癫痫发作
大约35%的癫痫妇女在怀孕期间癫痫发作次数增加，10%的癫痫发作次数减少，55%的癫痫发作次数保持不变。 ［52］多种因素可能导致癫痫发作恶化。身体和情绪压力可能会改变AED依从性、胃肠道吸收或睡眠习惯。怀孕期间的依从性可能比向医生报告的妇女更常见，部分原因是担心AED对发育中婴儿的影响。 ［53］如果患者无法传达不服从或癫痫复发的信息，不仅会给母亲和孩子带来风险，而且如果母亲继续驾驶机动车，可能会间接地给其他人带来风险。
妊娠的生理变化可改变癫痫发作阈值和AED药代动力学，包括性激素增加、分布体积增加、血浆蛋白结合改变、胃蠕动减少、心输出量增加、肾脏排泄增加和肝脏代谢改变。胎儿的肝代谢可能也不足以处理这些药物，这些药物从母亲通过胎盘循环。
频繁的AED血清水平监测应至少在每三个月开始时进行，并且从高代谢AED的第八个月到产后第八周每月进行一次。 ［48］在使用高蛋白结合药物治疗的患者中，应监测游离水平，因为非结合部分说明了治疗效果。与所有癫痫患者一样，孕妇的剂量调整不应仅基于血清水平，而必须考虑癫痫控制、不良反应以及由于体重和代谢的变化而预期的疗效改变。
监测胎儿窘迫已被记录在分娩期间，无论是全身性和部分母亲癫痫发作。 ［54，55］避免导致癫痫发作的情况（如改变AED、睡眠剥夺、不依从性）至关重要。因此，还建议至少在怀孕前6个月完成AED更换，并且怀孕期间不应仅为了减少致畸性而更换AED。育龄妇女没有“最佳”AED。美国神经病学学会（AAN）和美国妇产科学会（ACOG）都建议选择最适合控制患者发作类型的AED，目标是单一疗法。
有关此主题的更多信息，请参见妊娠期癫痫发作．
aed的致畸性
尽管遗传影响、医疗条件或缺乏产前护理可能导致癫痫胎儿畸形发生率的增加，但一些证据表明，aed发挥了主要作用。使用aed治疗的孕妇的胎儿畸形率高于未使用这些药物的孕妇。较高的AED水平与较高的畸形发生率相关，而多药治疗比单药治疗具有更高的致畸风险。这些发现表明，孕妇癫痫的最佳治疗应该是维持最低有效剂量的单药治疗。这必须与控制惊厥发作和其他可能对胎儿或婴儿造成身体伤害的类型的需要相平衡。 ［56］
虽然大多数aed仍被归类为妊娠C类(对胎儿发育的风险未知)，但那些肝代谢和蛋白结合较少的aed可能是孕期的合理选择。2011年，FDA将托吡酯从C类改为D类，因为观察到托吡酯增加了唇腭裂的发生率。妊娠期用于癫痫的巴比妥类药物和苯二氮卓类药物属于D类。被列为怀孕D类的药物已知对胎儿有风险，而被列为X类的药物在怀孕期间是禁忌的。丙戊酸钠仍然是用于癫痫的D类药物，但在2013年被降级为用于偏头痛的X类药物。
在妊娠期间，多药配药通常是不可取的，因为随着妊娠的进展，它会增加畸形的风险，并导致更复杂的代谢诱导的药代动力学变化。因此，通过维持稳定的非结合AED水平来优化单一药物的疗效，比在方案中添加另一种AED更可取。在怀孕期间增加或更换另一种AED也会引起可能的过敏反应、更糟的癫痫控制或意外副作用的风险。当然，在孤立的情况下，可能不幸地需要改变治疗方法(如皮疹，危及生命的毒性作用)。
aed致畸的机制尚不清楚。一些aed可能会产生自由基(氧化芳烃)代谢产物，与RNA结合，改变DNA合成和器官发生，从而导致畸形。 ［57］对这种氧化损伤的易感性可能由基因决定。 ［58］叶酸吸收受损或转化为四氢叶酸（THF）（生物活性形式）与神经管缺陷的发生有关。
研究充分证明了叶酸对未接触AED的孕妇的保护作用。然而，没有确凿的证据表明补充叶酸可以降低服用抗癫痫药物的女性患神经管缺陷的风险。关于叶酸含量的具体建议各不相同，但癫痫学家的普遍共识是每天1-4毫克适合患有癫痫的孕妇。尽管一项研究发现，在接受AED治疗的母亲的孩子中，较低的血清叶酸水平预示着较高的畸形风险， ［59］来自北美抗癫痫妊娠登记的数据表明，即使每天补充3毫克叶酸，服用丙戊酸或拉莫三嗪的妇女的畸形率也没有降低。 ［60，61］
在大多数来源中，一般人群的畸形率在2%到3%之间，服用AED的癫痫妇女的畸形率在4%到6%之间。 ［62］在子宫内接触AED的孕妇中，6-20%会发生轻微畸形，如面部畸形和手指发育不全。 ［63］这些畸形通常很轻微，在出生后的第一年随着成熟而消失。缺乏药物特异性综合征（如胎儿海因综合征、胎儿巴比妥酸综合征）的证据；由于子宫内暴露于多种不同的AED时出现类似的轻微异常，胎儿抗惊厥综合征是一个更准确的术语。
癫痫母亲的婴儿中最常见的主要畸形是口面裂，每1000名新生儿中有13.8名婴儿发生，而一般人口中每1000名新生儿中有1.5名婴儿发生。 ［64］此前有报道称，0.5-1%的卡马西平暴露患者存在神经管缺陷 ［65］和1-2%的丙戊酸钠暴露。 ［66］然而，这些数据被多种药物混淆了;回顾性报告，不包括流产妊娠;早于广泛的叶酸补充。对这些数字有效性的疑问以及自1993年以来需要获得关于怀孕暴露于越来越多的aed的前瞻性数据，促使了多胎妊娠登记处的发展。
虽然还需要更多的研究来证实这一发现，但抗癫痫药物的神经发育效应（NEAD）研究发现，在子宫内接触高剂量丙戊酸钠和卡马西平的儿童运动和适应功能较低。 ［67］儿童在子宫内暴露于丙戊酸盐也可能增加注意缺陷/多动障碍的风险。
国际抗癫痫联盟(ea - ilae)欧洲事务委员会联合工作组和欧洲神经病学学会(EAN)的建议表明，丙戊酸不应作为一线治疗药物用于女童、少女和有生育潜力的妇女，以及孕妇，除非替代疗法无效或无法耐受。 ［68］
有关此主题的更多信息，请参见抗癫痫药物．
妊娠登记处
多个前瞻性注册中心跟踪世界范围内暴露于AED的妊娠结局。尽管注册方法和随访时间各不相同，但已经出现了重要的发现。北美AED妊娠注册中心（NAAPR）发现，苯巴比妥或苯巴比妥的主要畸形风险至少增加了一倍 ［69］或丙戊酸钠单药治疗。 ［60］
苯巴比妥是NAAPR确定的第一种单药治疗AED，记录的主要畸形风险增加（6.5%，而背景率为1.62%，或相对风险为4.2%）。 ［69］英国癫痫和妊娠登记处和澳大利亚孕期抗癫痫药物登记处也发现丙戊酸单药治疗增加了严重缺陷的风险。 ［42］在其他的登记中，苯巴比妥单药治疗的怀孕数量太少，无法确定NAAPR发现的风险。欧洲癫痫和妊娠登记(EURAP)已报道了剂量相关致畸性。 ［70］
美国食品和药物管理局（FDA）在NAAPR中向医疗保健提供者报告了初步证据，表明在怀孕的前3个月，唇裂和腭裂合并拉莫三嗪暴露的比率增加，但这尚未得到其他注册机构的证实。 ［61］从NAAPR可以找到最新的信息在抗癫痫药物怀孕登记．
尽管妊娠登记证实了对特异性aed致畸性的担忧，但癫痫本身增加畸形风险的证据是相互矛盾的，除非母亲患有遗传综合征和先天性神经病变。 ［71］可能是aed、潜在癫痫诊断、营养问题和遗传因素相互依赖的组合导致了癫痫母亲所生婴儿畸形增加的总体风险。Lindhout等人发现，与以前的研究数据相反，癫痫，尤其是在前三个月期间，与畸形风险显著增加有关。 ［72］在控制良好的母亲癫痫中，畸形率是否增加（独立于AED）尚不清楚。
产前护理建议
接受丙戊酸钠或卡马西平治疗的患者应在妊娠14-16周时接受甲胎蛋白（AFP）水平的产前检查，并在妊娠16-20周时接受II级（结构）超声检查。 ［48］如果合适，应进行羊膜穿刺术检查甲胎蛋白和乙酰胆碱酯酶水平，以确定是否存在神经管缺陷。
除了在整个怀孕期间补充叶酸，AAN还建议每天口服10mg维生素K在怀孕的最后一个月，以最大限度地降低新生儿出血性疾病的风险，因为减少了维生素k依赖的凝血因子的妇女接受aed治疗。后一种建议仍有争议，神经病学和儿科文献倾向于推荐产妇早产补充，而产科文献推荐产后婴儿肠外补充。对于产妇口服补充是否能降低风险，一直存在争议，因此对患者的建议应由治疗的神经科医生和产科医生进行讨论，以避免相互矛盾的治疗。
母乳喂养
AED不同程度地进入母乳。高蛋白结合的AED在母乳中的浓度较低，而没有蛋白结合的AED在母乳和血清中的浓度相似。只要分娩后AED没有改变，这只是子宫内暴露于相同肠外AED的肠内延续。在怀孕期间服用苯巴比妥或普利米酮但未母乳喂养的妇女的婴儿中有可能停用巴比妥类药物。其他抗癫痫药物对婴儿的戒断作用尚不清楚。
强烈建议母乳喂养，以促进母婴关系，降低日后感染和免疫疾病的风险。母亲必须意识到，婴儿在服用AED后可能在某些时间内不喜欢牛奶的味道，因此应建议考虑定时喂奶或泵奶以优化护理。
大多数aed有广泛的经胎盘转移率和低至中度排泄到母乳。然而，左乙拉西坦可以有更高的排泄到母乳中。 ［73］母乳喂养的好处可能超过新生儿接触AED的风险;然而，一些具有特定年龄副作用的药物值得考虑。例如，拉莫三嗪是否与母乳接触有同样高的皮疹风险，丙戊酸是否与母乳接触有同样高的肝毒性风险，尚不清楚。据推测，由于婴儿在子宫内耐受药物，这些年龄特异性毒性的风险可能很低。
必须告知母亲，她的代谢和清除aed将保持较高，而她是哺乳期。当她停止母乳喂养时，她的水平可能会上升，需要调整剂量。
更年期
本节将讨论更年期、癫痫和骨骼健康。
更年期和癫痫发作
就像月经初潮或怀孕引起的荷尔蒙变化会影响癫痫一样，更年期也会改变癫痫的控制。具有可再生的经脉模式的妇女更有可能在绝经后癫痫控制得到改善。然而，围绝经期时间会导致性腺激素的不规则波动，这可能会暂时加重癫痫发作。 ［74］一旦激素水平稳定下来，这种效果应该会改善，但外源激素和脑血管疾病风险的增加可能会掩盖这一好处。据报道，绝经后雌激素替代会加剧一些癫痫妇女的癫痫发作。 ［75］
骨骼健康
抗癫痫药物(AEDs)可降低骨密度(BMD)，导致骨质减少、骨质疏松和骨折。尽管这些风险在使用aed多年的男性和女性中都存在，但绝经后的女性由于激素消耗的风险因素尤其容易受到影响。一项针对65岁以上女性的前瞻性研究发现，服用aed的女性发生髋部骨折的可能性是服用aed的女性的两倍。 ［76］据报道，癫痫患者因摔倒和与抽搐相关的强直事件而发生骨质疏松性骨折。
关于AED治疗骨丢失的几种机制已被提出。细胞色素p-450酶诱导剂(苯妥英、苯巴比妥、普米酮、卡马西平)增加维生素d代谢，导致肠内钙吸收减少，并增加甲状旁腺激素，导致骨钙储存被调动。报告显示，非酶诱导aed，如丙戊酸钠，也可能导致骨密度降低，尽管程度较轻。 ［77］一项研究发现，骨折风险增加与癫痫的创伤有关，不能简单地归咎于骨脆性。 ［78］
骨流失的检测可以通过化学或结构方法进行。检测血清中钙和磷酸盐含量低、维生素D及其代谢物减少、血清碱性磷酸酶(ALP)和甲状旁腺激素(PTH)水平升高的生化水平，可能有助于深入了解骨丢失的风险。然而，这种测试不应作为骨骼健康的唯一衡量标准，因为即使实验室测试在正常范围内，结构完整性和抗骨折性也可能受到损害。骨形成和骨吸收的标记物也可以被监测。这些异常的严重程度与接触AED的持续时间以及使用AED的数量和类型有关。 ［79］
骨密度测试是量化骨质疏松风险的首选方法。双能x线骨密度仪(DXA或DEXA)可在中央(髋关节、脊柱)或外围(手指、手腕、脚跟、胫骨)进行测量，但由于这些骨骼的正常组成不同，不能直接进行比较。该测试将T值为0或大于0的骨量定义为正常骨量，负数定义为骨质减少(T值介于-1和-2.5之间)或骨质疏松症(T值< -2.5)。所有服用aed超过5年的患者均应进行骨密度测试，并每两年重复一次，以评估治疗的充分性。 ［80］
预防骨质流失的治疗应该早在绝经前就开始，并且对于任何使用AED治疗的患者（男性或女性）来说都是一个考虑因素。当与维生素C（促进钙的吸收）和维生素D一起使用时，钙补充剂最有帮助。成人建议每日钙摄入量从1000毫克到1500毫克不等，对于有骨质流失迹象或风险的人，建议增加剂量。建议的每日维生素D摄入量为400-800 IU，但有骨质流失证据的患者可能需要高达15000 IU的剂量。 ［81］适当的阳光照射皮肤有助于提供维生素D以促进钙的新陈代谢。负重运动(甚至步行)也能显著降低普通人群骨质流失的风险。对于T评分为-2或更低的患者，推荐使用双磷酸盐或其他药物进行药理学干预。这种治疗通常应由内科医生或内分泌科医生进行。
