抗癫痫药物

更新日期:2020年9月22日
  • 作者:Juan G Ochoa,医学博士;主编:Selim R Benbadis,医学博士更多…
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概述

概述

癫痫的现代治疗始于1850年溴化物的引入,其理论基础是癫痫是由过度的性欲引起的。1910年,人们发现用于催眠的苯巴比妥(PHB)具有抗癫痫活性,多年来一直是人们首选的药物。许多类似PHB的药物被开发出来,包括primidone。

1938年,Houston Merrit和Tracy Putnam描述了动物模型,用于筛选多种化合物的抗癫痫活性美国医学协会杂志.1940年,苯妥英(PHT)被发现是治疗癫痫的有效药物,从此成为治疗局部和继发性全发性癫痫的主要一线抗癫痫药物(AED)。

1968年,卡马西平(CBZ)获得批准,最初用于治疗三叉神经痛;后来,在1974年,它被批准用于部分扣押。乙琥胺自1958年以来一直被用作治疗无全身性强直阵挛性发作的失神发作的首选药物。丙戊酸钠(VPA)于1960年在欧洲获得许可,1978年在美国获得许可,现在在世界各地广泛使用。它成为原发性广泛性癫痫的首选药物,并在20世纪90年代中期被批准用于部分癫痫的治疗。

这些抗惊厥药物一直是癫痫治疗的支柱,直到20世纪90年代,新的aed被开发出来,具有良好的疗效,更少的毒性作用,更好的耐受性,并且不需要血液水平监测。丹麦一项对活产婴儿的研究发现,在前三个月接触新一代ads拉莫三嗪、奥卡西平、托吡酯、加巴喷丁和左乙拉西坦与重大出生缺陷风险的增加无关。 1

除了托吡酯和奥卡西平(OXC)外,新的aed在美国已被批准仅作为附加治疗;拉莫三嗪(LTG)被批准转为单药治疗。一项对70个随机临床试验的荟萃分析证实了临床印象,即用于难治性部分癫痫的aed的疗效没有显著差异。 2

抗癫痫药物应谨慎使用,并考虑药物相互作用和潜在的副作用。这对艾滋病毒/艾滋病患者等特殊人群尤为重要。 3.

有关更多信息,请参见癫痫和癫痫发作

下一个:

作用机制

了解抗癫痫药物(AEDs)的作用机制和药代动力学是很重要的,这样这些药物才能在临床实践中有效使用,特别是在多药方案中(见下图)。

珍珠抗癫痫药物的使用和管理。 珍珠抗癫痫药物的使用和管理。

癫痫发作的发展涉及许多结构和过程,包括神经元、离子通道、受体、胶质细胞、抑制性和兴奋性突触。aed被设计用来修改这些过程,从而有利于抑制而不是兴奋,从而阻止或防止癫痫活动(见下图)。

扣押控制管理中的动态目标 癫痫治疗中发作控制的动态目标是在影响兴奋性突触后电位(EPSP)和抑制性突触后电位(IPSP)的因素之间达到平衡。

aed可以根据其主要作用机制进行分组,尽管其中许多有几种作用,而其他的作用机制未知。主要类群包括钠通道阻滞剂、钙电流阻滞剂、γ -氨基丁酸(GABA)增强剂、谷氨酸阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、激素和作用机制未知的药物(见下图)。

抗癫痫药可按剂量分组 抗癫痫药物可以根据其主要作用机制进行分组。一些抗癫痫药物通过多种途径的联合作用或通过一些未知的作用机制发挥作用。

钠通道阻滞剂

轴突动作电位的激发是通过钠离子通道完成的。每个钠离子通道以以下3种状态动态存在:

  • 静息状态,在此期间,通道允许钠离子进入细胞

  • 一种活性状态,在这种状态下,通道允许更多的钠流入细胞

  • 一种不活跃状态,在这种状态下,钠离子通道不允许钠离子进入细胞

在动作电位过程中,这些通道以活性状态存在,并允许钠离子流入。一旦激活或刺激被终止,这些钠离子通道中的一部分会在一段称为不应期的时间内变得不活跃。在持续刺激或快速放电的情况下,许多这些通道处于非活动状态,使得轴突无法传播动作电位。

以钠离子通道为目标的aed通过将这些通道稳定在非活性状态来防止它们回到活性状态。在这样做的过程中,它们防止了轴突的重复放电(见下图)。

一些抗癫痫药物可稳定非活性配置 一些抗癫痫药物稳定钠(Na+)通道的非活性结构,防止高频神经元放电。

钙通道阻滞剂

钙通道在人脑中以三种已知的形式存在:L、N和t。这些通道很小,很快就会失活。静息状态下钙电流的流入产生了膜的部分去极化,促进了细胞快速去极化后动作电位的发展。

钙通道的作用是心脏起搏器正常的有节奏的大脑活动。在丘脑中尤其如此。已知t钙通道在失神发作的每秒3次峰波放电中起作用。抑制这些t -钙通道的aed对控制失神发作特别有用(见下图)。

低压钙(Ca2+)电流(t型)是r 低压钙(Ca2+)电流(t型)负责有节律的丘脑皮质尖峰和波型广泛性失神发作。一些抗癫痫药物锁定这些通道,抑制产生脉冲波爆发所需的底层缓慢去极化。

GABA增强剂

伽马氨基丁酸(GABA)有两种受体,A和b。当GABA与GABA-A受体结合时,带负电荷的氯离子通过氯离子通道进入细胞(见下图)。氯的流入增加了细胞的负性(即更负的静息膜电位)。这导致细胞很难达到动作电位。GABA-B受体与钾离子通道相连。

-氨基丁酸(GABA)-A受体介导 -氨基丁酸(GABA)- a受体介导氯离子(Cl-)内流,导致细胞超极化和抑制。抗癫痫药物可增强Cl-内流或降低GABA代谢。

通过直接与GABA- a受体结合,通过阻断突触前GABA摄取,通过抑制GABA转氨酶对GABA的代谢,以及通过增加GABA的合成,可以增强GABA系统。

GABA是由谷氨酸脱羧酶(GAD)介导的谷氨酸脱羧产生的。一些aed可能作为这种酶的调节剂,增强GABA的产生并下调谷氨酸的调节(见下图)。一些aed作为氯离子传导的激动剂,通过阻断GABA的再吸收(如,替加他宾[TGB])或通过抑制GABA转氨酶介导的代谢(如,维加巴苷[VGB]),导致突触后受体GABA积累增加。

氨基丁酸药物及其已知的作用位点。 氨基丁酸药物及其已知的作用位点。

谷氨酸受体阻滞剂

谷氨酸受体结合谷氨酸,一种兴奋性氨基酸神经递质。在谷氨酸结合后,受体促进钠离子和钙离子流入细胞,而钾离子流出细胞,导致兴奋。

谷氨酸受体有5个潜在的结合位点,如下:

  • -氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)位点

  • 钾酸盐位点

  • N- d -天冬氨酸甲基(NMDA)位点

  • 甘氨酸位点

  • 代谢位点,有7个亚基(GluR 1-7)

修饰这些受体的aed对谷氨酸有拮抗作用(见下图)。对谷氨酸拮抗剂的反应不同,取决于受影响的部位。

谷氨酸(脑内主要兴奋性神经递质) 谷氨酸(中枢神经系统的主要兴奋性神经递质)与多个受体位点结合,这些受体位点在激活和失活时间过程、脱敏动力学、电导和离子通透性方面存在差异。谷氨酸受体的三个主要亚型是n-甲基- d -天冬氨酸(NMDA)、代谢性和非NMDA (α -氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸[AMPA]和蓝氨酸受体)。已知具有这种作用机制的抗癫痫药物被列出。
n -甲基- d -天冬氨酸( n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体的示意图。

碳酸酐酶抑制剂

抑制碳酸酐酶使细胞内氢离子浓度增加,ph值降低。钾离子转移到细胞外室以缓冲酸碱状态。这一事件导致细胞的超极化和发作阈值的增加。

乙酰唑胺已被用来作为辅助治疗难治性癫痫发作与继发性模式(即,癫痫发作聚集在月经期)。托吡酯和佐尼沙酰胺(ZNS)也是这种酶的弱抑制剂;然而,这并不被认为是它们抗癫痫功效的重要机制。

性荷尔蒙

孕酮是一种天然的抗惊厥药,通过增加GABA-A受体的氯离子电导和减弱谷氨酸兴奋反应而起作用。它还改变谷氨酸脱羧酶(GAD)和GABA-A受体亚基的信使RNA。另一方面,雌激素作为一种促惊厥剂,通过减少氯离子电导,并作为一种激动剂作用于海马体CA1区的NMDA受体。

SV2A-binding代理

突触囊泡蛋白2A(突触囊泡蛋白2A, SV2A)在大脑中广泛表达,但其功能尚未明确。SV2A似乎对钙依赖性神经递质囊泡的可用性很重要,可以释放它们的内容物。 4SV2A缺失导致动作电位依赖性神经传递减少,而动作电位依赖性神经传递保持正常。 56

SV2A在癫痫中的作用通过发现SV2A敲除小鼠在出生几周后发展为强烈的癫痫表型得到了证实。 56SV2A配体的抗惊厥作用与它们在听源性癫痫易发小鼠中的结合亲和力有关。 78左乙拉西坦结合SV2A。

以前的
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钠通道阻滞剂

钠通道阻断是目前抗癫痫药物(AEDs)中最常见、特征最好的机制。以钠离子通道为目标的aed通过稳定非活性形式防止钠离子通道回到活性状态。这样可以防止轴突的重复放电。轴突钠通道的突触前和突触后阻塞导致神经膜稳定,阻断和防止破伤风后增强,限制最大癫痫活动的发展,减少癫痫的扩散。

卡马西平

卡马西平(CBZ)是治疗局部癫痫发作和全身性强直阵挛性癫痫发作的主要一线AED。它是一种三环化合物,最初主要用于治疗三叉神经痛;它在治疗癫痫方面的价值是偶然发现的。CBZ的主要作用模式是在快速、重复、持续的神经元放电过程中阻断钠离子通道,防止破伤风后电位增强。自1974年以来,它已在美国被批准用于治疗癫痫;然而,自1968年以来,它一直被用于治疗癫痫。

CBZ是一种结晶物质,不溶于水,因此只能口服。它是不稳定的,必须保护在炎热或潮湿的条件下,这将降低50%的生物利用率。约75-85%的药物与血浆蛋白结合,游离组分占血浆总浓度的20-24%。脑脊液(CSF)水平在17%到31%之间。它在肝脏中广泛代谢,并诱导自身代谢。其主要代谢途径是环氧化生成cbz10,11 -环氧化物和水解生成cbz10,11 -反式-dihydrodiol。

由于CBZ诱导自身代谢,导致清除率增加和水平降低,在治疗的前几周,血清半衰期减少50%。在健康志愿者和癫痫患者重复治疗后,消除半衰期为5至26小时。儿童的半衰期为3至32小时。它对肝细胞色素P-450系统活性的诱导也增加了其他aed的代谢。该药物的峰值水平在血液中存在4-8小时。

现有配方包括悬液、糖浆、片剂(100mg、200mg、400mg)、咀嚼片(100mg、200mg)、缓释胶囊(Tegretol XR;100mg, 200mg, 400mg),卡巴妥(200mg, 300mg)和直肠栓剂。缓释制剂Tegretol XR(诺华)和Carbatrol(夏尔)的耐受性优于即时释放制剂。

CBZ是世界上应用最广泛的aed之一。它对部分发作性癫痫,包括隐匿性和症状性部分癫痫非常有效。它也被证明在治疗广泛性强直阵挛性癫痫方面有良好的疗效。该药疗效高,耐受性好。它的主要缺点是在治疗开始时出现短暂的剂量相关副作用和偶尔的毒性。

潜在的剂量相关不良反应包括头晕、复视、恶心、共济失调和视力模糊。罕见的特殊不良反应包括再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症和Stevens-Johnson综合征。5-10%的患者在治疗过程中通常观察到无症状的肝酶升高。很少会发生严重的肝毒性反应。

一些药物,如大环内酯类抗生素(如红霉素和克拉霉素)、异烟肼、氯霉素、钙通道阻滞剂、西咪替丁和丙氧酚(已从美国市场撤出),可以抑制负责CBZ代谢分解的肝酶细胞色素P-4503A4 (CYP3A4),从而提高其水平。

苯巴比妥(PHB)、苯妥英(PHT)、非巴酯和吡咪酮也可通过CYP3A4降低CBZ水平。如果不调整CBZ的剂量,可能会出现中毒症状或突发性癫痫发作。西柚汁和圣约翰草是CYP3A4的诱导剂,可以降低CBZ水平。

CBZ可诱导三环类抗抑郁药、口服避孕药、环孢素A和华法林的代谢。任何被肝酶CYP3A4代谢的药物的水平都会降低,因为CBZ诱导了这种酶。

苯妥英

自1938年以来,苯妥英(PHT)在美国已成为治疗局部和继发性全身性癫痫的主要一线AED。在动作电位的传播过程中,它阻断了钠离子通过钠通道的移动,从而阻断和预防破伤风后增强,限制最大癫痫活动的发展,并减少癫痫的传播。它还对钙通道和神经末梢钙离子的隔离有抑制作用,从而抑制突触水平的电压依赖性神经传递。

此外,PHT对钙调素等次生信使系统具有抗癫痫作用,其机制尚不清楚。其副作用(如女性牙龈增生和面部特征粗化)使其在某些患者中的应用不如CBZ。

PHT是一种脂溶性结晶粉末,是一种弱酸,pKa在8.3-9.2范围内,这使它溶于碱性溶液。通常,它是作为钠盐给病人服用的。由于胃液的pH值较低,它不被胃吸收,但在小肠中吸收相当缓慢,因为小肠的pH值较高。小肠的食物和疾病会改变对PHT的吸收。

口服生物利用度约为95%,口服给药后约4-12小时达到峰值水平。与血浆蛋白结合70-95%,分布体积0.5-0.8 L/kg。脑浆比在1到2之间。PHT在肝脏中由肝脏P-450混合氧化酶系统代谢,并遵循零级动力学。形成了一些轻微的代谢物,但没有一个是活性的(即,它们没有抗癫痫的特性)。排泄是通过肾脏进行的。消除半衰期为7-42小时。

该药有胶囊(25mg, 50mg, 100mg, 200mg),咀嚼片(50mg),悬液(30mg / 5ml, 125mg / 5ml)和注射(250mg / 5ml)。每天给药1-2次。

PHT是局部和全局性癫痫发作、Lennox-Gastaut综合征、癫痫持续状态和儿童癫痫综合征最常用的一线或辅助治疗之一。此药不适用于肌阵挛和失神发作。这种药物对病人来说是非常有效和经济的;然而,该药的耐受性仍有争议。

PHT的一个缺点是引起中枢神经系统(CNS)和全身性不良反应。长期使用PHT与骨质疏松症有关;因此,在易感人群中必须谨慎使用这种药物,必须进行常规筛查以尽早发现病情。中枢神经系统的影响尤其发生在小脑和前庭系统,导致共济失调和眼球震颤。PHT不是一种广泛性中枢神经抑制剂;然而,在没有进入催眠状态的情况下,会出现一定程度的嗜睡和嗜睡。

恶心和呕吐、皮疹、血性不良、头痛、维生素K和叶酸缺乏、性欲丧失、激素功能障碍和骨髓发育不良是最常见的不良反应。在怀孕期间服用PHT,就像其他aed一样,会导致后代的腭裂、唇裂、先天性心脏病、生长速度减慢和智力缺陷。

在所有的aed中,PHT是问题最多的药物相互作用之一。2个主要原因是其高度蛋白质结合(>90%)的性质和它使用P-450酶进行代谢。CBZ和PHB对PHT水平有可变和不可预测的影响(即增加或减少),因为它们都诱导和竞争肝酶。丙戊酸(VPA)通过将PHT从其蛋白结合位点取代并抑制其代谢,从而提高PHT水平。

其他显著增加PHT水平的药物有异烟肼、西咪替丁、氯霉素、双红酚和磺胺类。降低PHT水平的药物是维加巴苷(VGB)和胺碘酮。

PHT本身是一种强烈的肝酶诱导剂,可以改变其他药物的水平。它能降低CBZ、乙氧希胺、非巴甲酸酯、primidone、替加滨(TGB)和PHB的水平。它能抑制双红酚、华法林和皮质类固醇;必须监测凝血因子和免疫抑制,并相应地调整剂量。其他因PHT而降低水平并需要监测和调整的药物包括速尿、环孢素、叶酸和吡喹酮。PHT可使氯霉素和奎尼丁的水平升高。

由于PHT的不良副作用,癫痫学家一般都尽量避免开处方。尽管该药物的药代动力学困难且有不良反应,但仍被广泛使用。每日一次的剂量,良好的疗效,丰富的经验,监测血浆水平的可能性,以及肠外制剂的可用性,使PHT适合初级保健医生使用。

Fosphenytoin

Fosphenytoin钠是一种用于肠外给药的前药。它的活性代谢物是PHT。它比PHT更安全,耐受性更好,而且比静脉注射PHT快3倍。

静脉输注时,最大的血浆福苯妥英浓度在输注结束时达到。福苯妥英在肌注(IM)给药后是完全生物可利用的。给药后30分钟出现浓度峰值。半衰期为15分钟,推测药物被磷酸酶完全代谢为PHT。福苯妥英不随尿液排出体外。

福苯妥英的抗癫痫作用主要归功于其活性代谢物PHT。它的耐受性明显优于PHT。一项双盲对照研究比较了福苯妥英150 mg/min和pht50 mg/min的输注耐受性。9%的患者在福苯妥英加载后出现局部不耐受;21%的患者输注中断,输注时间为13分钟。另一方面,在接受PHT的患者中,90%的患者出现局部不耐受,67%的患者出现输注中断,平均输注时间为44分钟。

福苯妥英适用于癫痫持续状态的治疗,当其他途径不可用或不合适时,可用于短期肠外给药。

福苯妥英可发生心血管抑制和低血压,但程度小于PHT。这些不良反应通常与输注速度有关。易感患者建议慢速输液。严重的灼烧、瘙痒和/或感觉异常,主要发生在腹股沟区,与快速输注有关。降低输液速度或暂时停药可改善不适感。肝脏或造血不良反应,如与PHT所见,也可能发生。

福苯妥英是比PHT更好的静脉注射制剂,主要是因为耐受性和安全性。它也可能使治疗血清PHT水平的实现更快。然而,苯妥英比苯妥英贵得多。

奥卡西平

奥卡西平(OXC)是最近开发的CBZ的类似物。它的开发是为了保持CBZ的好处,同时避免其自动诱导和药物相互作用的特性。OXC在包括美国在内的50多个国家获得许可,现在在一些国家被认为是一线治疗。 9101112

OXC不产生环氧代谢物,这是报道的CBZ不良反应的主要原因。像CBZ一样,OXC在持续快速重复放电时阻断神经元钠通道。

口服OXC几乎完全被吸收,可以随食物服用。它被代谢为活性的10-单羟基代谢物(MHD), 10,11-二氢-10-羟基- 5h -二苯[b,f]azepine-5-羧酰胺。MHD是负责OXC药理作用的活性化合物。

分布体积为0.3-0.8 L/kg。蛋白质结合是38%。这种药物很容易通过血脑屏障。新陈代谢发生在肝脏;没有形成环氧化物,因此该药的耐受性优于CBZ。它能诱导一些细胞色素P-450酶,包括CYP3A4, CYP3A5和CYP2C19,但其他细胞色素酶似乎不受影响。排泄是通过肾脏;4小时内达到峰值。半衰期为8-10小时。

OXC与口服避孕药相互作用,从而降低其疗效。它不增加华法林、西咪替丁、红霉素、维拉帕米或右丙氧苯的代谢。

OXC被批准用于局部和继发性全身癫痫患者的单一治疗或辅助治疗。这是一种有效的药物部分癫痫发作,但可能加重肌阵挛或失神发作。四项随机、双盲试验表明,在难治性癫痫患者和癫痫手术候选者中,该药物作为单药治疗的有效性优于安慰剂。

与CBZ相比,OXC耐受性更好,药物相互作用更少。回顾性研究报道了奥卡西平在青少年特发性广泛性癫痫中引起的发作恶化。当oxc与CBZ的比值为300:200时,可以突然替换CBZ。目前尚无CBZ和OXC缓释耐受性的比较研究。

可用的配方是片剂(150毫克,300毫克,600毫克),建议的给药频率是一天两次。儿童的起始剂量为10 mg/kg/d,滴定时最高可达30 mg/kg。成人的剂量为600毫克/天,最高可达2400毫克/天。一些患者需要低起始剂量(300 mg/d)和较慢的滴定以更好的耐受性。

嗜睡、头痛、头晕、皮疹、低钠血症、体重增加、胃肠道(GI)紊乱和脱发是最常见的不良反应。过敏性皮疹与CBZ引起的皮疹相似。与剂量相关的不良反应包括疲劳、头痛、头晕和共济失调。低钠血症是轻微的,可以通过液体限制来纠正。低钠血症在17岁以下的儿童中不常见,但在2.5%的成年人和7.4%的老年人中会发生。与CBZ相比,特异反应似乎不太常见。

Eslicarbazepine

Eslicarbazepine醋酸(Aptiom)是一种被奥卡西平的主要活性代谢物eslicarbazepine (S-licarbazepine)激活的前药。它适用于成人和4岁及以上儿童的部分发作性癫痫的辅助治疗或单一疗法。

最初的成人剂量是每天一次400毫克PO,持续1周,然后增加到每天一次800毫克PO(推荐的维持剂量)。一些患者可以从1200毫克/天(最大剂量)中获益。只有在患者耐受800 mg/天,持续1周后,才可以开始增加到1200 mg/天。对于一些患者,如果需要额外的癫痫减轻超过了开始时不良反应增加的风险,可以开始800mg /天的治疗。可以与食物同时服用,也可以不与食物同时服用。

如果与诱导CYP酶的aed(如,卡马西平,苯妥英,苯巴比妥,primidone)合用,可能需要增加剂量。中度至重度肾损害患者建议减少剂量(最初为200 mg/天,持续2周,然后增加到400 mg/天)。

2017年9月,FDA将醋酸埃司卡bazepine (Aptiom)的适应症扩大到包括4-17岁儿童和青少年部分发作性癫痫(POS)的治疗。扩大批准醋酸埃司卡bazepine是基于FDA的指导,允许数据外推支持儿童使用。单一疗法和辅助疗法治疗成人POS的有效性和安全性先前在5个多中心、随机、对照研究中得到证实。这些数据也支持醋酸艾斯卡巴西平治疗儿科POS患者的安全性和耐受性。

常见的不良反应(即>10%)包括头晕、嗜睡、恶心、头痛和复视。

拉莫三嗪

拉莫三嗪(LTG)是一种三嗪化合物,在化学上与任何其他aed无关。基于某些aaed的作用机制与其抗叶酸性能有关的理论,开发了aaed作为抗叶酸剂。LTG于1994年在美国获得批准。 131415

LTG的主要作用机制是阻断电压依赖性钠通道电导。研究发现它可以抑制谷氨酸能突触前膜的去极化,从而抑制谷氨酸的释放。它有弱的抗叶酸作用,这与它的抗癫痫功效无关。

口服LTG的生物利用度接近100%,在1-3小时内达到峰值,体积分布为0.9-1.3 L/kg。它在乙醇和水中的溶解度都很差;因此,它不能以非肠道形式提供。蛋白结合率为55%,消除半衰期为24-41小时。它由肝脏代谢,通过肾脏排出体外。它在高剂量下产生自诱导,没有活性代谢物。

LTG水平随着丙戊酸盐(VPA)的使用增加到70小时。VPA联合治疗可提高抗癫痫作用;然而,它也增加了发生皮肤过敏反应的机会。LTG不诱导或抑制肝酶;因此不影响华法林、口服避孕药等脂溶性药物的代谢。相反,诱导肝酶的药物可将LTG的半衰期从23小时缩短至14-16小时。LTG水平必须相应地调整。

LTG对癫痫发作的显著作用在10个安慰剂对照试验中有9个被证实为LTG作为附加治疗。LTG使癫痫发作减少17-59%,大多数试验显示癫痫发作中位数减少25-30%。

LTG对局部发作和继发全身性强直阵挛性癫痫发作、原发性全身性癫痫发作(即,失能性癫痫发作和原发性全身性强直阵挛性癫痫发作)、不典型失能性癫痫发作、强直/失能性癫痫发作和lenox - gastaut综合征有效。它有时对肌阵挛发作有效,但可能导致一些青少年或婴儿肌阵挛癫痫患者的肌阵发作发作恶化。

LTG目前在美国被批准用于局部发作和继发性全身性强直阵挛性癫痫发作、单药交叉治疗和Lennox-Gastaut综合征的辅助治疗。

剂量方案和滴定计划取决于其他aed的共同给药,与酶抑制aed如丙戊酸相比,酶抑制aed如PHT和CBZ的滴定速度慢。

预设包可提供推荐剂量的LTG,含和不含VPA。在服用VPA的儿童中,LTG的起始剂量为0.15 mg/kg,每1-2周增加一次,最高可达1-5 mg/kg。在同时服用酶诱导剂的患者中,起始剂量为0.6 mg/kg,最高可达5-15 mg/kg。LTG有片剂(25毫克、50毫克、100毫克、150毫克和200毫克)和咀嚼片(5毫克、25毫克和100毫克);每天服用两次。

与大多数aed不同,LTG几乎不会产生中枢神经系统的副作用。皮疹是与这种药物相关的主要问题;发生在5%的患者中,与快速滴定有关。严重的皮疹(在服用VPA的儿童中更常见)可能会发展并导致史蒂文斯-约翰逊综合征,这可能是致命的(尽管这很罕见,发生率仅为0.1%)。其他常见的不良反应有头痛、血性不良、共济失调、复视、消化系统紊乱、精神病、震颤、过敏反应、嗜睡和失眠。

LTG是唯一有超过500个妊娠暴露记录的AED。国际拉莫三嗪妊娠登记更新报告了414次单一疗法暴露,风险为2.9%。北美AED妊娠登记发现,在接受LTG单药治疗的684名婴儿中,没有出现重大畸形的总体风险,但注意到口面裂的风险增加。相比之下,在接受LTG单药治疗的40名儿童中,EUROCAT先天性畸形登记册没有发现口面裂的风险增加。 16

良好的副作用和无明显的中枢神经系统毒性使该药物成为治疗老年患者的首选药物之一。报告的低发生率的先天性畸形时,暴露给孕妇使该药物在怀孕期间的首选治疗之一。

Zonisamide

Zonisamide(ZNS)于1974年作为苯并异恶唑合成。它在化学上与任何其他aed无关;它是一种与磺胺类抗生素有关的小环结构,在水中具有ph依赖性。 17181920.21222324

ZNS的主要作用机制是通过阻断钠离子通道和阻止神经递质释放来减少神经元的重复放电。对t型钙通道也有影响,防止钙的流入。此外,ZNS还具有清除自由基的神经保护作用。

口服时,ZNS被迅速完全吸收,在2-4小时内达到峰值。它的半衰期相对较长,为60小时。它具有与红细胞(rbc)结合的高亲和力和40%的蛋白质结合能力,在100-400毫克剂量下显示线性剂量/血浆浓度。

部分由肝脏代谢(70%),ZNS使用细胞色素P-450系统,然后进行葡萄糖醛酸化。虽然它使用细胞色素P-450系统,但它不是该系统的诱导剂。ZNS的代谢物没有生物活性,35%的药物通过尿液排出体外。

ZNS已被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为12岁或以上部分癫痫患者的辅助疗法。它是临床首选,因为患者易于耐受,癫痫减少程度,长半衰期,缺乏药物与其他aed的相互作用。ZNS为部分癫痫患者提供剂量依赖性、有效且普遍耐受性良好的辅助治疗。

回顾性研究表明,ZNS是一种非常有效的治疗肌阵挛,特别是对青少年肌阵挛性癫痫。在小系列的育龄妇女中,自然流产和人类胎儿先天性畸形的报道率为7%,是普通人群(2-3%)的两倍多。然而,这些妇女中的许多人接受了综合治疗。

ZNS最常见的不良反应是头晕、厌食、头痛、共济失调、思维混乱、语言障碍、智力迟钝、易怒、震颤和体重增加。逐步滴定药物似乎可以减少不良反应的表现。嗜睡和疲劳经常被报道。1.5%的患者伴有肾结石;因此,必须权衡有肾结石病史的患者的风险与药物的治疗效果。

少汗症已报告在儿童,主要是由于碳酸酐酶的影响。据报道,在日本,特殊皮肤反应(如史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症)的发生率为每百万分之46。磺胺类过敏的患者不应使用ZNS。

PHT、CBZ、PHB和VPA将半衰期从63小时缩短至27-46小时,从而降低ZNS水平;然而,ZNS不影响这些药物的水平。

由于其半衰期长,ZNS是患者依从性问题的一个很好的选择;它可以每天使用一次,没有明显的血液水平波动。此外,它没有PHT的美容和药代动力学问题。其作用机制是抑制丘脑t -钙电流,可能使其对失神癫痫和幼年肌阵挛性癫痫有效。

Lacosamide

Lacosamide(以前称为厄洛沙胺、harkoseride或SPM 927)是一种氨基酸衍生物,称为功能化氨基酸。(R)-对映体lacosamide的效力约为外消旋混合物的两倍。Lacosamide对由biccuuline和picrotoxin引起的阵挛性癫痫发作无效,但对海马诱发的癫痫发作的疗效至少与其他aaed(包括苯妥英、卡马西平和丙戊酸盐)相同。 25Lacosamide于2008年在美国获得批准。

Lacosamide具有一种新的作用机制,通过选择性增强慢失活门控,但与快失活门控没有明显的相互作用,来调节电压门控钠通道。 26这种效应可能对参与癫痫发作活动的神经元是相对选择性的,在这种活动中钠电流的持久性更明显,并保留了相对不那么活跃的神经元的功能。 27Lacosamide不影响AMPA, kainate, NMDA, GABAA, GABAB,或各种多巴胺能,血清素能,肾上腺素能,毒碱,或大麻素受体,也不阻碍钾或钙电流。 28

口服后,lacosamide的生物利用度接近100%,不受食物影响;静脉滴注lacosamide已证明与相同剂量口服的生物等效性。血浆水平峰值大约发生在剂量后1-4小时,消除半衰期约为13小时。Lacosamide与蛋白质结合最少(< 15%),不作为细胞色素P-450 (cyp450)同工酶的诱导剂或抑制剂,也不与其他aed发生显著的相互作用。 29

在三个12周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心的成人患者试验中,Lacosamide对癫痫发作的疗效被证实为部分发作性癫痫的辅助治疗。 30.3132Lacosamide已用于不同病因的难治性癫痫患儿 3334还有成年人的青少年肌阵挛性癫痫 35其耐受性明显良好,疗效尚可,但缺乏证实这一发现的对照研究。Lacosamide也被用于重症监护环境下的非抽搐性癫痫状态患者,因为其良好的药代动力学和静脉通路; 3637然而,lacosamide在这种情况下的安全性和有效性尚未确定。

拉科沙胺目前在美国被批准作为单一疗法和辅助疗法,用于17岁或以上的成人和青少年的部分发作性癫痫。

剂量方案和滴定是基于临床反应和耐受性。辅助治疗的起始剂量是50 mg BID,然后每周增加50 mg BID,直到100-200 mg BID。

单药治疗的起始剂量是100 mg BID,然后每周增加50 mg BID,直到150-200 mg BID。另一种方法是,给药剂量为200mg, 12小时后给药剂量为100mg BID,持续1周,然后每周增加50mg BID至150- 200mg BID。

常见的不良反应包括头晕、头痛、恶心和复视。

Lacosamide被标记为妊娠类C,因为它在妊娠期给药后对大鼠产生发育毒性(增加胚胎和围产期死亡率,生长缺陷)。目前没有可用的人类数据;然而,怀孕登记正在进行中。

出色的药代动力学特征和相对良好的耐受性使该药物易于作为附加治疗使用(在美国未被批准作为初始单药治疗)。静脉注射配方使这种药物在ICU环境中特别有用。拉西胺对癫痫持续状态的疗效尚未确定。

Cenobamate

Cenobamate已于2019年11月获FDA批准,用于部分发作性癫痫的成人,作为单一疗法或辅助疗法。确切的机制尚不清楚,但它已被证明可以通过抑制电压门控钠电流来减少重复的神经元放电。它也是GABA-A离子通道的正变构调节剂。

Cenobamate用于未控制的局灶(部分)发作癫痫患者。该临床试验项目包括1900多名患者。2项对照良好的研究发现,使用新奥酸酯辅助治疗可显著降低癫痫发作频率,然而,在第一批接触该药物的患者中,在早期临床开发中报告了嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)综合征的药物反应。2018年12月,一项大型三期安全性研究的结果显示,在1037例暴露于cenobamate的患者中,没有发现DRESS病例;降低起始剂量和减慢滴定速率似乎可以降低风险。

一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究(study 013)在16个国家的107个癫痫和神经学中心进行。剂量反应研究包括6周的滴定期和6周的维持期。与安慰剂组(n=108)相比,每日服用200 mg cenobama组(n=113)的中位癫痫发作频率降低了56%,具有统计学意义。在研究017中,包括6周的滴定期和12周的维持期,随机分配Xcopri 100 mg/天(n=108)、200 mg/天(n=109)或400 mg/天(n=111)的患者中位发作频率分别降低36%、55%和55%,与安慰剂组(n=106)的24%相比具有统计学意义。 38

在维持阶段,事后分析显示,28%接受Xcopri的患者无癫痫发作,而安慰剂的患者为9%。在另一项研究(研究017)的维持阶段,4%的cenobamate 100 mg/d组患者,11%的cenobamate 200 mg/d组患者,21%的cenobamate 400 mg/d组患者和1%的安慰剂组患者无癫痫发作。 39

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GABA受体激动剂

癫痫发作反映了大脑中兴奋性和抑制性活动之间的不平衡,兴奋性的增加超过了抑制性。大脑中最重要的抑制性神经递质是-氨基丁酸(GABA)。

GABA-A受体与苯二氮卓类、巴比妥酸盐和其他物质(如苦罗毒素、双苏碱和神经类固醇)有多个结合位点。这些药物与不同的受体位点结合发挥作用,但每个受体位点的临床意义尚不清楚。

最常用于治疗癫痫的苯二氮卓类药物是劳拉西泮、地西泮、氯硝西泮和氯巴嗪。前两种药物主要用于癫痫发作的紧急治疗,因为它们起效快,可静脉注射,抗惊厥作用强。由于耐药性的发展,它们用于长期治疗的使用受到限制。

两种最常用于治疗癫痫的巴比妥酸盐是苯巴比妥(PHB)和primidone。它们与苯二氮卓受体的巴比妥酸结合位点结合,从而影响氯离子通道打开的持续时间。它们在世界各地被广泛使用。它们是非常有效的抗惊厥药,但它们有显著的副作用,限制了它们的使用。随着新药的开发,巴比妥酸盐现在被用作治疗慢性癫痫的二线药物。

Clobazam

Clobazam有1,5取代而不是通常的1,4-二氮卓。这一变化导致其抗焦虑活性降低了80%,镇静作用降低了10倍。自1975年以来,它已在欧洲获得许可,但在美国无法使用。除了对GABA-A受体的激动剂作用外,氯巴赞还可能影响钙离子的电压敏感电导和钠通道的功能。

氯巴赞相对不溶于水;因此,没有静脉注射或肌注(IM)制剂可用。其口服生物利用度约为90%。血浆浓度峰值(T马克斯)为1-4小时。随餐服用氯巴嗪可降低吸收率,但对总吸收无影响。

血浆蛋白与氯巴嗪的结合约为83%,与未结合药物的结合比例与氯巴嗪浓度无关。极低的血浆蛋白水平与未结合(即游离)部分的增加有关,例如,在肾脏或肝脏疾病中。大脑和唾液的浓度与未结合部分成正比。剂量与血浆水平之间存在良好的相关性;个体间存在显著的差异。

氯唑嗪在肝脏中经氧化代谢为诺氯唑嗪(N-desmethylclobazam)。这种代谢物的半衰期很长(即50小时),但它对苯二氮卓受体的亲和力较低,其抗癫痫作用尚不清楚。消除半衰期通常在10-50小时之间。诺氯巴嗪与肝脏结合,以葡萄糖酸盐的形式在胆汁中排泄,以硫酸盐的形式在尿液中排泄。氯唑嗪血浆水平为20-350 ng/mL。诺氯唑嗪水平通常比临床常用氯唑嗪水平高10倍。

氯巴赞未见明显的临床相互作用报告。轻微的互动很常见。

氯巴赞是治疗部分癫痫的有效抗惊厥药。没有双盲对照研究的报道,但所进行的试验显示了显著的益处。在一项研究中,超过50%的患者癫痫发作的平均减少率为50%。这些患者有部分癫痫,并正在服用其他抗癫痫药物(AEDs)。在一项针对drug-naïve名儿童的加拿大研究中,发现氯巴札单药治疗与CBZ或PHT同样有效。

氯巴赞的主要临床问题是耐药性的发展;镇静耐受性比抗癫痫耐受性更明显。目前还没有发现血浆水平与癫痫控制之间的明确相关性。对容忍的发展没有任何有效的措施。抗焦虑作用(温和)可能对某些患者有益。氯巴嗪对多种癫痫有效,应考虑作为辅助治疗。它可用于Lennox-Gastaut综合征或原发性或继发性全身性癫痫的患者。

Clobazam口服剂量为10-20 mg/d,夜间服用或每日两次。无非肠道制剂可用。

基本上,氯巴赞的副作用与其他苯二氮卓类药物相似。最常见的作用是镇静。其他不良反应包括头晕、共济失调、视力模糊、复视、易怒、抑郁、肌肉疲劳和虚弱。特殊反应是非常罕见的,迄今为止没有致命反应的报道。

氯巴嗪可用于间歇性治疗(如继发性癫痫)和在某些情况下的预防,如旅行、庆典和其他场合。

氯硝西泮

氯硝西泮它是一种1,4取代苯二氮卓,是最早用于治疗癫痫的苯二氮卓之一。它被用于治疗所有类型的肌阵挛,并对伴有焦虑障碍的患者有用。

氯硝西泮比地西泮对GABA-A受体位点具有更高的亲和力,并且与不与其他苯二氮卓类药物结合的GABA-A受体结合。它可能对钠通道电导有一定的作用。

氯硝西泮的口服生物利用度为80%。T马克斯是1-4小时,但可能会延误长达8小时。血浆蛋白结合率为86%,分布体积为1.5 ~ 4.4 L/kg。它是高脂溶性的,可以快速通过血脑屏障。血浆水平与抗癫痫作用无相关性。

氯硝西泮在肝脏中乙酰化;因此,代谢率取决于遗传乙酰化剂的功能。氯硝西泮的代谢物没有临床相关性。该药的消除半衰期从20到80小时不等,而且清除率很低(在成人中约为100毫升/分钟)。不足0.5%通过尿液排出。

氯硝西泮的水平可通过与酶诱导药物共同服用而降低。没有显著的临床相互作用的报道。

氯硝西泮是一种有效的AED,是肌阵发作和皮质下肌阵发作的首选药物。它对全身性惊厥也有效,在较低程度上,对局部癫痫也有效。由于其镇静作用和耐受性与其他苯二氮平类药物相似,很少用于难治性癫痫的辅助治疗。它对癫痫持续状态的紧急治疗非常有效,就像安定一样,可以静脉注射或直肠注射。

停用氯硝西泮可引起癫痫持续状态或癫痫发作加重。精神病性戒断也可能发生,表现为失眠、焦虑、精神病和震颤。

氯硝西泮有0.5 mg, 1mg和2mg片剂和静脉溶液。通常起始剂量为0.25- 4mg /d,每日1 - 2次。推荐慢滴定法。

氯硝西泮的主要副作用是镇静,即使是小剂量。儿童对这种药物的耐受性比成人好得多;因此,儿科医生最常使用它。氯硝西泮具有苯二氮卓类药物的典型不良反应(如共济失调、多动、烦躁、易怒、抑郁、心血管或呼吸抑制)。儿童和婴儿可能有多涎。有时,强直性癫痫可能加重。特殊反应是罕见的,包括明显的白细胞减少。

咪达唑仑鼻内

咪达唑仑鼻内是一种非常短效的,水溶性的咪唑苯二氮卓。咪达唑仑的溶解度是通过咪唑环的存在来实现的,咪唑环融合在苯二氮平核的1和2位置,取代了核的2位置的酮。咪唑环使咪唑安定易于形成盐,与其他苯二氮杂卓相比,咪唑安定具有更高的水溶解度和稳定性。咪达唑仑的确切作用机制尚不完全清楚,但被认为与GABA-A受体的苯二氮卓位点结合引起的gaba能神经传递增强有关。咪达唑仑主要由肝脏和肠道的CYP3A4代谢为其药理活性代谢物,1-羟基咪达唑仑(也称为α -羟基咪达唑仑),其效力至少与母体化合物相同。鼻用咪达唑仑适用于急性治疗间歇性的、典型的频繁癫痫发作(即,发作集群,急性重复发作),这与12岁或以上的成人和儿童癫痫患者通常的发作模式不同。

基于青蒿素-1临床试验(n=262)的批准,随机接受治疗的患者中,201例患者使用双盲研究药物(n=134例鼻内咪唑安定;N =67名安慰剂),并纳入改良意向治疗人群。 40鼻内咪达唑仑治疗成功的受试者比例(53.7%)明显高于安慰剂(34.4%);P= .0109)。研究给药后10分钟至4小时内癫痫复发的受试者比例,鼻内咪达唑仑组(38.1%)明显低于安慰剂组(59.7%);P= .0043)。

安定鼻内

安定鼻内适用于急性治疗间歇性的、典型的频繁癫痫发作(即,发作集群,急性重复发作),这与6岁或以上癫痫患者通常的发作模式不同。

与其他苯二氮卓类药物一样,其作用机制被认为是通过与GABA- a受体结合来增强GABA的神经传递。安定主要由CYP3A4和CYP2C19代谢。地西泮经鼻内代谢为活性代谢物(去甲基地西泮)。该药的半衰期近50小时(包括其活性代谢物)。

剂量取决于个人的年龄和体重。单次给药,如有需要可选择在4小时后重复一次。

美国食品和药物管理局(fda)批准的有效性是基于鼻腔喷雾剂与安定直肠凝胶在健康成人中的相对生物利用度的比较。采用药代动力学参数(即血药浓度峰值[C马克斯,曲线下面积[AUC])。鼻内用地西泮的药代动力学参数比直肠凝胶用地西泮的药代动力学参数变化小2- 4倍。 41

在一项开放标签的3期试验(n=121)中,1585例癫痫发作患者使用鼻内安定治疗频繁的突破性癫痫发作或急性重复性癫痫发作。在92%(1457例)的癫痫发作中,单次剂量足以实现癫痫控制。 42

苯巴比妥

苯巴比妥PHB是20世纪最常用的AED处方。它是一种非常有效的抗惊厥药,具有广泛的作用谱。目前,由于其不良影响,其使用受到限制。它是一种游离酸,相对不溶于水。钠盐溶于水,但在溶液中不稳定。它通过与巴比妥酸结合位点的结合直接作用于GABA-A受体,从而延长氯离子通道打开的时间。它还能降低钠、钾导和钙流入,降低谷氨酸兴奋性。

PHB是一种强大的肝微粒体酶诱导剂。它在成人体内的口服或IM生物利用度为80-100%。血浆水平达到峰值的时间为1-3小时,但胃肠道运动不良患者口服后可能会延迟。注射IM后的血清水平在4小时内达到峰值。乙醇增加了PHB的吸收率。它主要在小肠中被吸收。

血浆蛋白结合率为40-60%。母乳中的浓度约为血清浓度的40%。分布体积为0.42-0.75 L/kg。pH值的变化会导致药物在隔间之间的转移;因此,酸中毒增加了组织腔室中PHB的浓度。

静脉给药后,PHB迅速分布到除脑外血管密度高的器官,然后分布均匀。6-12分钟后,它会穿透大脑,但在癫痫持续状态期间,由于血流量增加和酸中毒,大脑穿透速度要快得多。

PHB的消除半衰期很长(即75-120小时);婴儿的半衰期要长得多,可达400小时。在6个月以上的个体中,半衰期降至20-75小时。PHB在肝脏中代谢。主要代谢物是对羟基苯巴比妥,作为葡萄糖醛酸酯共轭物排泄。PHB有广泛的尿吸收,这是加强酸化的尿液。

PHB的代谢被苯妥英(PHT)、丙戊酸(VPA)、非巴酯和右丙氧苯所抑制。酶诱导剂,如利福平,降低PHB水平。由于能有效诱导肝酶,PHB能增加雌激素、类固醇、华法林、卡马西平(CBZ)、地西泮、氯硝西泮和VPA的代谢。它对PHT的影响是不可预测的。

在一项多中心双盲研究中,PHB被发现与PHT和CBZ在治疗部分和继发性全泛性癫痫方面一样有效。然而,退伍军人管理局(VA)的合作研究比较了PHB、普拉米酮、PHT和CBZ,结果显示,尽管疗效相似,但由于耐受性较差,PHB或普拉米酮在患者中的保留率明显较低。PHT与CBZ无统计学差异。

PHB对各种癫痫发作都有效,是目前最便宜的AED。PHB仍然是治疗癫痫持续状态的一线药物。然而,由于其不良作用(如镇静和认知放缓),它是治疗局部发作和继发性全身性强直阵挛发作的二线药物。在发展中国家,它因成本低而被广泛使用。

PHB片剂有15毫克、30毫克、50毫克、60毫克和100毫克;长生不老药(15 mg/mL);注射(200 mg/mL)。通常的起始剂量是每天一次30-60毫克。剂量可滴定至240毫克/天。慢滴定的耐受性较好。治疗血药浓度为15- 40mg /L。长期使用会发生身体依赖和戒断性癫痫发作。因此,建议在几周到几个月的时间内缓慢戒断。

PHB最重要的副作用是认知和行为的改变。儿童比成人更容易表现出行为上的变化(例如,似是而非的运动过度)。镇静作用显著,特别是在治疗开始时,镇静作用通常会减弱。精神运动迟缓、注意力不集中、抑郁、易怒、共济失调和性欲下降是其他影响。

长期使用PHB可能与面部特征粗化、骨软化和Dupuytren挛缩有关。叶酸缺乏、巨幼细胞性贫血和特殊皮肤反应是罕见的。补充维生素是必要的。据报道,肝炎继发于免疫介导过程。

去氧苯巴比妥

去氧苯巴比妥代谢为PHB和苯乙基丙二酰胺(PEMA)。它的主要作用是通过衍生的PHB。primidone或PEMA的真正临床效果是未知的和有争议的。

Primidone口服吸收。生物利用度接近100%,3小时后达到峰值。血浆蛋白结合只有25%。消除半衰期为5-18小时,而衍生PHB的半衰期为75-120小时。Primidone由细胞色素氧化酶系统代谢;因此,它受到酶诱导剂的影响,包括PHB本身。primidone的水平很少用于监测疗效,其范围为5-12 mg/L。PHB水平与直接给药时相同(15 ~ 40 mg/L)。

Primidone的适应症与PHB相同。它有片剂50毫克和250毫克和悬液250毫克/5毫升;250毫克的primidone相当于60毫克的PHB。平均治疗剂量在500-1500毫克之间。

primidone的主要不良反应是治疗开始时的强烈镇静、头晕和恶心,很可能是继发于母药的给药。这些影响通常在治疗1周后消失。建议在治疗开始时使用极低的剂量。其他影响与PHB相同。

Primidone可用于局部发作和继发性全身性癫痫。然而,由于它的副作用与PHB相似,它是二线药物。它在低剂量治疗原发性震颤方面是有用的。

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GABA再摄取抑制剂

-氨基丁酸(GABA)的再吸收可通过至少4种特定的GABA转运化合物来促进;它们将氨基丁酸从突触空间携带到神经元和神经胶质细胞,在那里进行代谢。Nipecotic acid和tiagabine (TGB)是这些转运蛋白的抑制剂;这种抑制使突触间隙中可利用的GABA增多。GABA可延长抑制性突触后电位(IPSPs)。

Tiagabine

Tiagabine(TGB)是氨基丁酸摄取抑制剂尼皮酸的衍生物。它通过抑制GABA转运蛋白-1 (GAT-1)发挥作用。这种抑制作用是可逆的。TGB是脂溶性的,因此能够通过血脑屏障。1998年引入临床实践。对人体和实验模型的测量证实,给药后细胞外GABA浓度增加。研究表明,对其他受体系统几乎没有影响。

TGB的口服生物利用度约为96%。达到浓度峰值的时间大约是口服后1小时。TGB的第二个血药浓度峰值出现在摄入后12小时,可能是由肠肝循环引起的。食物使吸收减少2- 3倍;然而,总吸收量是不变的食品管理。

TGB的分布体积为1升/公斤,且药物与人血浆蛋白广泛结合(即96%)。它在肝脏中被P-450系统大量代谢。TGB的代谢物没有任何抗癫痫作用,只有不到3%的药物在尿液中没有变化。

研究发现,在健康志愿者中,TGB的血浆半衰期为4.5 - 8.1小时,而在与酶诱导药物联合使用的癫痫患者中,这一半衰期缩短至3.8-4.9小时。儿童对TGB的清除更大。在轻度至中重度肝损害的患者中,减少对该药物的消除。

TGB可使丙戊酸盐(VPA)少量下降。它对孕酮、雌二醇、促卵泡激素或促黄体生成素的血浆浓度没有显著影响。肝诱导药物可使TGB的清除率提高三分之二。VPA、西咪替丁或红霉素不影响TGB血药浓度。

TGB作为辅助治疗已经在5个双盲、安慰剂对照研究中进行了研究,证明了它的疗效。除了这5项研究外,TGB还成为了其他临床试验的研究对象,包括3项单药试验(1项开放试验和2项双盲试验)和6项开放长期研究。在一项meta分析中,将这些结果与其他药物的安慰剂对照、随机试验进行比较,TGB、加巴喷丁、拉莫三嗪(LTG)、托吡酯、维加巴苷(VGB)和佐尼沙酰胺(ZNS)之间的疗效没有显著差异。

在长期扩展研究中,772例患者接受了TGB (< 80 mg/d)治疗,在3-6个月的治疗中,约30-40%的患者癫痫发作频率降低了50%或更多。这种效果在部分癫痫发作的患者中维持了12个月,但在继发性全身性癫痫发作的患者中没有。该药物可用于治疗难治性局部或继发性全身性癫痫患者的二线附加治疗。

在美国,推荐剂量为4 mg/d,每周滴定4-8 mg/d,通常维持剂量为32-56 mg/d。在欧洲,推荐剂量是15mg /d,然后每周增加5- 15mg,直到最大15- 30mg /d。同时服用酶诱导剂的患者,剂量可逐渐增加到45 mg/d。

TGB最麻烦的副作用包括头晕、乏力、紧张、震颤、情绪低落和情绪不稳定。在tgb治疗的患者中,腹泻也明显比安慰剂治疗的患者更频繁。其他不良反应包括嗜睡、头痛、思维异常、腹痛、咽炎、共济失调、精神错乱和皮疹。生化或血液参数无变化报告。严重的特殊不良反应在服用安慰剂的患者和服用TGB的患者中记录的一样多。

少数临床试验报道了TGB可发生惊厥性和非惊厥性癫痫状态。在笔者的经验中,1例非抽搐状态是由意外过量所致。TGB治疗在有癫痫持续状态病史的患者中应谨慎使用。TGB是严重肝损害、妊娠和哺乳期的禁忌症。

TGB的使用仅限于难治性部分癫痫的辅助治疗。在缺神性癫痫或局部癫痫伴广泛性尖波时不宜使用,可使癫痫控制恶化或引起癫痫持续状态。

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氨基丁酸转氨酶抑制剂

γ -氨基丁酸(GABA)在细胞外通过氨基转氨酶(GABA- t)进行转氨化代谢。抑制这一酶促过程会导致GABA胞外浓度的增加。维加巴苷抑制氨基丁酸- t酶。

氨己烯酸

20世纪70年代,GABA被认为是中枢神经系统(CNS)中重要的抑制性神经递质。使平衡倾向于氨基丁酸系统是药物研究的主要目标氨己烯酸(VGB)。美国食品和药物管理局于2009年批准了VGB。虽然有效,但它可能导致视力丧失,而且由于这种风险,它不是作为一线药物使用,只能通过一个受限的访问程序获得。

VGB适用于2岁或2岁以上患有难治性复杂部分癫痫的成人和儿童患者,这些患者对几种替代治疗反应不充分,其潜在收益大于视力丧失的风险。

此外,对于1个月到2岁的儿童患者的婴儿痉挛,它被认为是一种单一疗法,对这些患者来说,潜在的好处超过了视力丧失的潜在风险。

VGB是GABA的结构类似物,不可逆地与GABA- t的活性位点结合。新合成的酶需要4-6天才能使酶活性正常化。在人体和动物的体内研究表明,VGB显著增加大脑细胞外GABA浓度。VGB没有其他已知的动作。 43444546

VGB易溶于水,但只微溶于乙醇。口服后可迅速吸收,口服生物利用度为100%。达到浓度峰值的时间约为2小时,药物的分布体积为0.8 L/kg。大约10%的血浆浓度在脑脊液中发现。只有一小部分穿过胎盘。

VGB随尿液排出(高达95%),半衰期为4-7小时。在老年患者中,清除率降低,半衰期可能加倍。VGB不诱导肝酶活性。血浆水平与临床疗效相关性较差。

VGB可使血浆苯妥英(PHT)浓度降低25%。这种减少可能是由吸收减少介导的;然而,确切的机制尚不清楚。没有其他药代动力学或药效学上的相互作用。

在9个双盲对照试验中对VGB进行了详尽的研究。这些试验报告,40-50%难治性部分癫痫发作的患者癫痫发作频率降低超过50%,多达10%的患者不再癫痫发作。许多患者在试验结束后继续服用该药。VGB的剂量范围为1000 ~ 4000 mg/d。

VGB对主要的全身性强直阵挛发作效果较差,也可能加重肌阵挛发作或全身性失忆发作。与替加滨(TGB)一样,据报道VGB会导致缺勤状态。肌阵挛或Lennox-Gastaut综合征患者对VGB反应不佳。

在对难治性癫痫患者进行的安慰剂对照试验中,20%的儿童和5%的成人癫痫发作增加。VGB对婴儿痉挛的治疗非常有效;因此,在许多国家,它是治疗这种适应症的首选药物。

成人通常的起始剂量是每天两次500毫克,然后每1-2周增加250-500毫克,最大剂量为4000毫克/天。对于儿童,通常开始剂量为40 mg/kg/d,维持剂量为80-100 mg/kg。

VGB最常见的副作用是嗜睡。其他重要的不良反应包括神经精神症状,如抑郁(5%)、躁动(7%)、精神错乱和极少出现的精神病。轻微的不良反应通常发生在治疗开始时,包括疲劳、头痛、头晕、体重增加、震颤、复视和视力异常。VGB对认知功能影响不大。急性过敏和特殊免疫不良反应极为罕见。

VGB在大鼠和狗的大脑中引起广泛的髓内液泡化;然而,灵长类动物和人类的研究没有证明这种变化。VGB还影响一些啮齿类动物的视网膜,后来的人类研究显示,视野发生了变化,其特征是鼻腔收缩,然后是同心收缩,但保留了中心视觉。在1个系列中,超过50%的病例发现视野障碍。这种作用的机制尚不清楚,危险因素也不清楚。在某些情况下,它似乎是不可逆转的。

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具有潜在GABA作用机制的aed

谷氨酸脱羧酶(GAD)将谷氨酸转化为-氨基丁酸(GABA)。目前已知丙戊酸(VPA)和加巴喷丁(GBP)对这种酶有一定的影响,从而促进GABA的合成,此外还有其他潜在的作用机制。在快速持续的重复放电过程中,VPA也会阻断神经元钠通道。GBP对GABA-T酶有弱的竞争性抑制作用。

与其他抗癫痫药物(AEDs)一样,VPA和GBP的抗癫痫疗效是否仅取决于这些作用机制尚不清楚。

加巴喷丁

加巴喷丁(GBP)被开发成具有类似于GABA的结构;然而,实验证据表明,事实上,GBP对GABA受体几乎没有作用。它高度溶于水。它能增强广泛性焦虑症,但效果很弱。它与阿尔法结合2脑新皮层、海马体和脊髓中的钙通道Delta亚基;这种作用机制可能对其止痛效果很重要。

此时,GBP增加细胞内GABA浓度的确切机制尚不清楚。体内磁共振波谱研究表明,GBP增加了大脑中GABA及其代谢物同肌苷和吡咯烷酮的水平。它还可能减少单胺和影响血清素的释放。

GBP是支链氨基酸转移酶的竞争性抑制剂,它将支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)代谢为谷氨酸。通过这一机制,GBP可以降低脑谷氨酸水平。 474849

英镑的生物利用度低于60%;生物利用度主要受变量吸收的影响,这取决于l -氨基酸转运体。在某些临床情况下,主动转运通常受到损害,吸收可能受损。此外,单剂量GBP大于1200毫克会使生物利用度降低到35%。

一旦被吸收,药物很容易穿过血脑屏障,达到血浆与脑脊液的比例约为1:10。口服给药后2-4小时内达到血清水平峰值。在稳定状态下,成虫的分布体积约为0.64 ~ 1.04 L/kg。

GBP不与血浆蛋白结合,也不被代谢。它不诱导肝酶。它完全以不变的形式排出体外。120 ~ 130 mL/min的肾脏清除率与肌酐清除率呈线性相关。药物的消除半衰期为5-9小时。

在几天内达到稳态水平,并且半衰期不因长期给药而改变,也不受伴随药物的影响。关于血清水平与疗效之间的相关性的报道很少。肾脏病患者应根据肌酐清除率调整剂量;它在血液透析过程中被移除。

GBP无药代动力学药物相互作用。然而,抗酸剂会降低GBP的生物利用度。

已经对英镑进行了一些公开和双盲试验。在美国,患者被随机分组,分别接受600毫克、1200毫克、1800毫克的GBP或安慰剂;癫痫发作减少50%或以上的患者比例为GBP组为18-26%,安慰剂组为8%。在英国进行的一项大型多中心研究随机分配患者接受1200毫克英镑或安慰剂的附加治疗,结果显示,28%服用英镑的患者和9.8%服用安慰剂的患者部分癫痫发作减少50%或更多。

一项针对部分癫痫儿童的双盲研究显示,GBP的有效率为17%,安慰剂的有效率为7%,而在其他双盲、安慰剂对照研究中,GBP对儿童失神发作没有影响。这些试验是在相对较低的剂量下进行的,在使用较高剂量的试验中获得了更好的反应;然而,最新的试验并不是双盲的。

在临床实践中,经常使用更高的剂量。GBP在局部和继发性全身性强直阵挛性发作的治疗中是有效的,但在肌阵挛和大多数全身性发作障碍中无效。这种药物似乎只有中等的疗效,尤其是在低剂量时。

英镑可作为胶囊100毫克,300毫克,400毫克,600毫克和片剂800毫克。在一些患者中,快速滴定的耐受性良好,但通常每隔一周给药,最大剂量为3600-4800 mg/d。

它缺乏药物相互作用,缺乏血浆蛋白结合和肾脏排泄,这使得GBP在肾脏或肝脏疾病患者和服用复杂药物方案的患者中特别有用。同时患有偏头痛或神经性疼痛的患者可从此药中获益。

英镑的耐受性相对较好;它确实有一些副作用,特别是在高剂量时,但这些副作用通常相对较小。没有显著的严重的特殊或全身性不良反应的报道。皮疹发生率为0.5%,中性粒细胞减少症发生率为0.2%。脑电图(EEG)改变和/或心绞痛占0.05%。没有肝毒性的病例记录。

在早期的双盲研究中,44%的患者报告900mg GBP有不良反应。在后来的1200毫克的研究中也记录了类似的不良反应。在美国的一项研究中,服用1800mg /d的患者中,36%的患者出现嗜睡,24%的患者出现头晕,26%的患者出现共济失调,17%的患者出现眼球震颤,9%的患者出现头痛,15%的患者出现震颤,11%的患者出现疲劳,11%的患者出现复视,11%的患者出现鼻炎,6%的患者出现恶心或呕吐。这些影响大多是轻微的。

普瑞巴林

普瑞巴林是神经递质GABA的类似物,具有镇痛、抗惊厥和抗焦虑作用。 5051尽管普瑞巴林是GABA的类似物,但它在GABA受体(包括GABA- a、苯二氮卓、丁基双环硫代酸t (TBPS)和GABA- b放射性寡配结合位点)上是不活性的。 52普瑞巴林和英镑都不会改变脑组织中GABA的浓度 53或抑制GABA的体外转运。普瑞巴林与两种α具有高亲和力21和2德尔塔2亚型。 54

英镑和普瑞巴林与阿尔法结合2Delta蛋白被认为是介导这些分子对激活神经元中钙电流和刺激神经递质释放的功能影响。 55其作用是在膜高兴奋性下减少兴奋性神经递质和肽神经调节剂的释放,这被认为是介导镇痛、抗焦虑和抗惊厥的作用。 56

普瑞巴林在几种动物癫痫模型中都有活性。在高强度电击试验中,普瑞巴林抑制大鼠的强直性伸肌痉挛,抑制小鼠的低强度电击痉挛。在DBA/2听源性小鼠模型和阵挛性癫痫发作中,普瑞铂林可防止戊四唑致小鼠强直性伸肌癫痫发作。在部分癫痫发作的点燃大鼠模型中,普瑞巴林预防了4-5阶段的行为性癫痫发作。然而,普瑞巴林对失神发作模型无效。 57

普瑞巴林口服后吸收良好。空腹口服时,血药浓度峰值为1.5小时;然而,当普瑞铂林与食物一起给药时,普瑞铂林的吸收率降低,导致血浆浓度峰值下降约25-30%,血浆浓度峰值达到的时间增加(T马克斯)至约3小时。口服生物利用度为90%,它与剂量和食物的存在无关。在24-48小时内达到稳态。

普瑞巴林不与血浆蛋白结合。口服给药后表观分布体积约为0.5 L/kg。普瑞巴林在动物体内能穿过血脑屏障,在大鼠体内也能穿过胎盘,并存在于哺乳大鼠的乳汁中。

口服给药后,约90%的普瑞巴林在尿液中恢复为不变。只有大约0.9%存在于尿液中N甲基化衍生物。

普瑞巴林主要通过肾脏排泄被清除,在肾功能正常的患者中,其平均清除半衰期为6.3小时。普瑞巴林的消除与肌酐清除率(CrCl)几乎成正比。肾衰竭患者必须减少剂量。普瑞巴林通过血液透析从血浆中有效去除(血液透析4小时后50%)。

普瑞巴林没有药代动力学药物相互作用。

普瑞巴林适用于1个月或以上的成人和儿童部分发作性癫痫的辅助治疗。四项主要试验证明了作为部分癫痫附加疗法的疗效。 58596061给予普瑞巴林的患者癫痫发作频率明显更有可能降低50%或更多。亚组分析评估50mg普瑞巴林的单个剂量的效果是无效的。 62

普瑞巴林缺乏药物相互作用,缺乏血浆蛋白结合和肾脏排泄,这使得它在肾脏或肝脏疾病患者和服用复杂药物方案的患者中特别有用。同时存在偏头痛或神经性疼痛的患者可从此药获益。

普瑞巴林的耐受性相对较好,尽管它确实有一些副作用,特别是在高剂量时。没有显著的严重的特殊或全身性不良反应的报道。

普瑞巴林最常见的副作用是头晕和嗜睡。其他重要的副作用包括口干、水肿、视力模糊、体重增加和注意力难以集中。普瑞巴林很少与血管性水肿(面部、舌头、嘴唇、牙龈、喉咙和喉部的肿胀)有关。

丙戊酸钠

Valporate(VPA)是世界上最常用的aed之一。它是原发性广泛性癫痫的首选药物,也被批准用于部分癫痫的治疗。它是偶然发现的;1882年首次合成,当它被用作新型aed的实验筛选溶剂时,人们认识到它的抗癫痫性能。20世纪60年代初,它在欧洲获得许可,并得到广泛使用。它以不同的形式被使用(例如,双丙戊酸钠、镁盐或钙盐和丙戊酰胺),但没有显著差异。

其作用机制是不确定的。VPA增强了GABA的功能,但这种作用只在高浓度下观察到。它可能通过刺激GAD来增加GABA的合成。在持续、快速、重复的神经元放电过程中,它也能产生选择性的电压门控钠电流调制。 636465

VPA是一种类似于内源性脂肪酸的简单分子。微溶于水,高溶于有机溶剂。钠盐是高水溶性的,而钙和镁盐是不溶的。VPA吸收迅速且几乎完全,生物利用度接近100%。

口服给药后在13分钟至2小时内达到血浆水平峰值。酸形式需要较长的时间达到峰值血浆浓度(3-4小时),双丙戊酸钠达到峰值血浆浓度略快。肠溶双丙戊酸钠在大约3-8小时内达到峰值浓度。4小时后达到峰值。

VPA 85-95%与血浆蛋白结合。在肾脏和肝脏疾病患者以及在怀孕期间,蛋白质结合在较高水平(即100毫克/毫升)时减少。其他一些药物(如阿司匹林、丁苯酮)可以取代VPA,但其他aed则不能。血清总VPA水平影响蛋白质结合,当血清浓度低于75 μ g/mL时,未结合的比例为7% ~ 9%。当血清浓度为100µg /mL时,游离分数增加到15%。分布体积0.1-0.4 L/kg。

VPA通过一个可饱和的主动运输过程到达大脑。它在肝脏中的代谢(96%)主要是通过-氧化和葡萄糖醛酸化。只有不到4%的蛋白质通过尿液排出体外。一些代谢物可能造成不良反应,特别是4-烯代谢物,它可能引起肝毒性。血浆的半衰期是16小时。当VPA与酶诱导aed一起使用时,半衰期减少到9小时。

静脉(IV)形式的VPA (Depacon;雅培制药公司)。它的耐受性很好,只有2%的患者因为不良反应而停止治疗,并且对心血管系统没有显著影响。生物利用度与口服制剂相似。T马克斯静脉注射1小时后,每6小时给药一次。

VPA是氧化和葡萄糖醛酸化的有效抑制剂。它增加血浆中苯妥英(PHT)、苯巴比妥(PHB)、卡马西平(CBZ)环氧化物和拉莫三嗪(LTG)的游离组分的水平。它降低了总PHT水平。酶诱导药物可降低VPA水平,而非巴酸酯和氯巴嗪可提高VPA水平。

VPA是一种有效的AED,对各种类型的癫痫发作都有效。它是特发性广泛性癫痫的首选药物。开放和比较研究显示,新诊断的典型失神发作患者的控制率极好。它是青少年肌阵挛性癫痫的首选药物,也可用于其他类型的肌阵挛。此外,它是治疗光敏性癫痫和Lennox-Gastaut综合征的一线药物。它是治疗婴儿痉挛的第二选择。对于局灶性癫痫,VPA已被证明与其他一线药物一样有效。

通常起始剂量为250mg /d,维持剂量为500- 1500mg /d。笔者认为,每日3次剂量较好,但通常为每日2次剂量。快速滴定通常耐受性良好。儿童通常剂量为20mg /kg/d,维持剂量为40mg /kg。血清水平与临床疗效相关性差,每日波动较大。静脉VPA应以不超过20mg /min的速率60分钟输注。

VPA有125毫克、250毫克和500毫克缓释片;125mg和250mg洒胶囊;缓释片500mg;250毫克/5毫升糖浆;以及静脉注射的肠外准备。

Meador等人发现,与其他抗癫痫药物相比,子宫内暴露于VPA与儿童较低的智商有关。 66这项研究在美国和英国的25个癫痫中心进行了5年多的时间。该设计是一项前瞻性、观察性、队列研究,研究对象是服用单一药物(CBZ、LTG、PHT或PHB)的癫痫孕妇。

队列研究评估了在子宫内暴露于几种抗癫痫药物的儿童的神经发育结果。在儿童3岁时进行的一项有计划的中期分析发现,与其他常用的抗癫痫药物相比,这种药物认知功能受损的风险增加;这种联系是剂量依赖性的。研究人员得出结论,VPA不应该被用作有生育潜力的妇女的一线药物。 66

这项中期分析在2013年更新了来自完成6年随访的儿童的数据。抗癫痫药物的神经发育影响(NEAD)研究的最终结果显示,与接触其他抗癫痫药物的儿童相比,在母亲怀孕期间接触丙戊酸盐产品的儿童在6岁时智商下降。 67

处方信息被修改以反映这种风险,包括一个黑盒警告,说明不要在生育年龄妇女中使用丙戊酸盐衍生物,除非该药物对控制癫痫发作或双相障碍相关的躁狂发作必不可少(FDA胎儿风险类别D)。它不应用于怀孕期间的偏头痛预防(FDA胎儿风险类别X)。

尽管VPA已经使用多年,但还没有进行大规模的对照和盲法研究来确定不良反应的频率。根据临床经验,与剂量相关的不良反应包括恶心、呕吐(主要在治疗开始时,并通过给予肠溶制剂改善)、震颤、镇静、神志不清或易怒以及体重增加。

线粒体代谢干扰的代谢效应包括低肉碱血症、高血糖血症和高氨血症。高氨血症可导致严重的镇静甚至昏迷,通常肝功能检查正常。潜在尿素循环酶缺陷的患者可能因急性高氨血症而发生脑病,有时可能致命。

脱发或卷发可能会发生,在作者的患者中,当患者使用婴儿洗发水和多种维生素补充剂时,这种情况有所改善。VPA有不良的内分泌影响,包括胰岛素抵抗和性激素水平的变化,导致无排卵周期,闭经和多囊卵巢综合征。骨髓抑制伴中性粒细胞减少和过敏性皮疹是罕见的。急性胰腺炎是罕见的,但可能致命,通常逆转后停用VPA。

最严重的特殊不良反应是肝毒性。这主要发生在2岁以下的患者和接受综合治疗的患者中。

由于它的副作用,VPA正在被更新的aed所取代。新的缓释制剂可能减少剂量相关的不良反应,并可能有更好的耐受性。它可能对伴有偏头痛的患者有用。VPA引起的肝功能衰竭在成年期极为罕见。VPA应慎用在育龄妇女。

实验模型中对点燃的抑制表明,它可能被用作癫痫的预防剂;然而,没有临床研究支持这一假设。静脉VPA是有用的患者,当口服给药不可能和当需要快速静脉加载。对于需要快速静脉注射的反复发作控制不良的患者也有帮助。与PHT或PHB不同,静脉VPA与血流动力学改变无关。

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谷氨酸受体阻滞剂

谷氨酸和天冬氨酸是大脑中最重要的两种兴奋性神经递质。谷氨酸体系是一个复杂的体系,包含具有不同结合位点的大分子受体(如-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸[AMPA],蓝氨酸,N-甲基- d -天冬氨酸[NMDA],甘氨酸和代谢位点)。

AMPA和红氨酸位点通过受体打开一个通道,允许钠和少量钙进入。NMDA位点打开一个通道,允许大量的钙离子和钠离子一起进入。这个通道在静息状态下被镁堵塞。甘氨酸位点促进NMDA受体通道的打开。代谢位点受复杂反应的调控,其反应由第二信使介导。

NMDA拮抗剂的用途有限,因为它们会产生精神病和幻觉。除了这些不良影响外,阻断这些受体可能会损害学习和记忆,因为NMDA受体与学习过程和长期增强有关。

Felbamate

Felbamate是一种有效的抗惊厥药,对多种类型的癫痫发作非常有效。不幸的是,在再生障碍性贫血和肝功能衰竭发生后,批准被撤回。目前在美国,这种疗法的使用范围非常有限,主要是给那些潜在益处大于风险的神经学家使用。它阻断NMDA受体和电压门控钙通道,也调节钠通道电导,但对γ -氨基丁酸(GABA)受体没有影响。 686970

除了抗癫痫的活性外,非巴胺酯对缺氧缺血性损伤模型有神经保护作用。Wallis和Panizzon报道了在低氧暴露大鼠海马切片模型中使用非苯甲酸酯后的神经保护作用。 71Wasterlain等人也证实了双侧颈动脉结扎后,felbamate对幼鼠的神经保护作用,结扎后1-4小时是神经保护的机会窗口。 72

口服给药后,非巴酯吸收良好,有一段时间达到血浆浓度峰值T马克斯)剂量后1-4小时。它迅速分布在全身,包括大脑。非巴酯的脂质介导血脑屏障穿透作用与苯妥英(PHT)和苯巴比妥(PHB)相似。它与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合20-25%。

肝脏通过羟化和结合,大量代谢非苯二甲酸酯。非氨基甲酸酯的主要代谢物是对羟基非氨基甲酸酯、2-羟基非氨基甲酸酯、一种单碳酸酯和3-氨基甲酸氧-2-苯丙酸。大约40-49%的非苯二甲酸酯作为母体化合物在尿液中被回收。单药治疗时,非巴胺酯的消除半衰期为13至30小时。

伴随的酶诱导剂将半衰期降低到13-14小时,并且在丙戊酸(VPA)的存在下,非苯二甲酸酯的浓度明显高于预期。Felbamate还增加PHT水平,降低卡马西平(CBZ)水平,增加CBZ-环氧化物水平。

由于其潜在的致命毒性作用(特别是,再生障碍性贫血和肝衰竭的风险虽小但明确),非巴酯的使用仅限于对其他药物无反应的严重部分癫痫或Lennox-Gastaut综合征患者。报道的治疗血清水平为30-100 mg/L。建议初始剂量为1200mg /d,分3或4次剂量,滴定600 mg/wk至最大2400-3600 mg/d。减少伴随抗癫痫药物(AEDs)的剂量可以消除大多数不良反应。

儿童的建议起始剂量为15 mg/kg/d,每周增加至45 mg/kg/d。同样,在开始治疗时,伴随的aed应该减少20%或更多,并根据症状和血液水平进一步减少。非巴酯有400毫克和600毫克片剂和600毫克/5毫升悬液。

Felbamate通常耐受性良好。常见的不良反应包括失眠、体重减轻、恶心、食欲减退、头晕、疲劳、共济失调和嗜睡。综合治疗与不良反应的增加有关。临床试验表明,大约12%的患者因为不良反应而停药。据报道,在11万名接受治疗的患者中有14人发生了致命的肝衰竭。除综合治疗外,未发现其他危险因素。大多数死亡发生在开始治疗的6个月内。

托吡酯

托吡酯是一种非常有效的抗惊厥药,在结构上与其他aed不同。它是从d -果糖中提取的,最初是作为一种抗糖尿病药物开发的。在动物模型中,发现它有有效的抗癫痫作用。托吡酯有多种作用机制。它对钠电导有抑制作用,减少自发爆发的持续时间和动作电位产生的频率,通过未知的机制增强GABA,抑制AMPA亚型谷氨酸受体,是碳酸酐酶的弱抑制剂。

托吡酯口服后吸收迅速,生物利用度接近100%。当按常规剂量服用时,食物会延迟但不影响吸收程度。血液水平达到峰值的时间约为2小时。体积分布范围为0.6-1.0 L/kg。血浆蛋白结合约15%。

只有15%的托吡酯在肝脏中被P-450微粒体酶系统代谢。没有一种代谢物具有抗癫痫作用,大部分药物(即85%)以不变的方式随尿液排出体外。然而,在接受综合治疗的患者中,代谢要广泛得多,可能是酶诱导的结果。

对于肾功能衰竭的患者,剂量可能必须减少。消除半衰期为18-23小时,与超出正常临床范围的剂量无关。在实验环境中,对托吡酯无耐受记录。

酶诱导药物,如PHT和CBZ,降低血清托吡酯浓度约50%。托吡酯一般不会影响多疗法中其他药物的稳态浓度,尽管PHT水平偶尔会上升。托吡酯可使乙基雌二醇水平降低30%,并可使低剂量避孕药失去活性。它可能导致地高辛水平的轻微降低。

在6个双盲、平行组、安慰剂对照、附加试验和各种开放研究中,托吡酯具有显著的抗癫痫作用。在一些试验中,多达5%的患者不再癫痫发作,44%的患者癫痫发作频率减少了50%以上(相比之下,安慰剂组的患者减少了12%),21%的患者癫痫发作频率减少了75%以上。

对托吡酯和其他新型aaed的安慰剂对照平行组研究的meta分析显示,与安慰剂相比,托吡酯的效果比其他任何药物都要大。托吡酯也作为耐药全身性癫痫的有效辅助治疗,包括青少年肌阵挛性癫痫、失能和全身性强直阵挛性癫痫以及Lennox-Gastaut综合征。

在美国,托吡酯目前被批准用于(1)局部发作和继发性全身性强直阵挛发作,(2)原发性全身性强直阵挛发作,(3)Lennox - Gastaut综合征。

托吡酯有25毫克,50毫克,100毫克和200毫克片剂和15毫克和25毫克洒洒配方。不提供肠外形式。

托吡酯应以低剂量开始,并缓慢滴定,以防止不良反应。建议起始剂量为25 mg/d;每星期或每两星期增加25-50毫克。维持剂量为200- 600mg /d,分2次给药。对于儿童,通常开始剂量为0.5-1 mg/kg/d,每2周增加0.5-1 mg/kg/d。在临床试验中,儿童剂量在9-11毫克/公斤/天的范围内可获得最佳的癫痫控制。

托吡酯最常见的不良反应包括共济失调、注意力不集中、神志不清、头晕、疲劳、四肢感觉异常、嗜睡、记忆障碍、抑郁、躁动和说话缓慢。如果继续用药,许多不良反应会在几周内消退。

儿童最常见的不良反应是嗜睡、厌食、疲劳和紧张。该药会导致许多患者体重减轻,有时会超过10公斤,这种效果可能会导致停药。体重减轻似乎与食欲抑制有关。作为一种碳酸酐酶抑制剂,托吡酯也有引起肾结石的倾向;因此,应该鼓励患者多喝水。

未见特殊的严重反应或过敏性皮疹报告;然而,在作者的经验中,发生了几例瘙痒,总是与以前对其他药物过敏皮疹的历史有关。没有肝毒性,血液毒性,严重的胃肠道(GI)毒性,或心脏毒性的文献记载。最近,急性近视眼合并闭角型青光眼被报道为与托吡酯相关的罕见不良事件。

大多数医生都认为托吡酯是一种非常有效的AED。在高剂量和快速滴定率下,不良的认知影响发生得更频繁。通过使用每周25毫克的缓慢滴定速率,直到达到200毫克/天,可以减少这些认知不良影响。随后可以每周增加25-50 mg/d的剂量,以达到400-600 mg/d的目标剂量。根据笔者的经验,非常缓慢的滴定,偶尔两周增加25 mg/d,提高了敏感患者的耐受性。

患有癫痫的肥胖患者可能受益于这种药物,因为它有诱导减肥的效果。托吡酯也被认为是偏头痛患者的预防药物。 73747576777879

Perampanel

2012年10月,美国食品和药物管理局(FDA)批准perampanel(Fycompa)作为部分发作性癫痫(伴或不伴继发性全身性癫痫发作)的辅助治疗,2015年6月用于12岁以上成人或儿童的原发性全身性强直阵挛性癫痫发作。Perampanel是α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)的非竞争性拮抗剂。

部分发作性癫痫的批准是基于3个随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验,共对1480名患者进行了1 - 3个伴发aed未得到充分控制的试验。Krauss等人的剂量范围研究显示,与安慰剂组相比,perampanel组的部分发作性癫痫频率在统计学上有显著下降。2毫克/天的平均下降率为13.6% (P= .4197), 23.3%为4毫克/天(P= .0026), 30.8%为8毫克/天(P< .0001),安慰剂降低10.7%。 80更高的perampanel剂量(即8毫克/天和12毫克/天)改善了无法控制的部分发作性癫痫患者的癫痫控制。 8182

PGTC癫痫发作的批准是基于一项3期随机、双盲、安慰剂对照临床试验(n = 162),患者服用最多3种抗癫痫药物。接受perampanel治疗的患者(n=81) PGTC发作频率的中位数降低了76%,与安慰剂组(n=81)的38%相比具有统计学意义。此外,与安慰剂组的40%相比,治疗组64%的患者的PGTC发作频率降低了50%。 83

Perampanel被分配到DEA附表III。处方信息包括一个方框警告,描述了严重或危及生命的精神和行为不良反应,包括攻击、敌意、易怒、愤怒、杀人意念和威胁。 84常见的不良反应包括头晕(高达43%)、嗜睡、头痛、疲劳和易怒。

在没有其他aed诱导CYP酶的情况下,睡前的初始剂量是2毫克PO。1周后,剂量可至少每隔一周增加至4-8 mg/天(滴定更慢,老年人至少每隔2周)。部分发作性癫痫的目标剂量范围为8- 12mg /天,强直阵挛性癫痫的目标剂量范围为8mg /天(如果需要和耐受,可能增加到12mg /天)。

如果使用诱导CYP酶(或其他强CYP诱导剂)的aed,可能需要增加剂量(不超过12mg /天)。

如果肝损害明显,每日剂量应分别不超过6毫克/天或4毫克/天轻度或中度肝功能不全。Perampanel不推荐用于严重肝肾损伤或血液透析患者。

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具有其他作用机制的aed

Levetiracetam

Levetiracetam(LEV)是吡拉西坦(s -对映体吡咯烷酮)衍生物。它在20世纪80年代被开发出来,用于增强认知功能和缓解焦虑。 885868788899091

LEV是一种独特的抗癫痫药物(AED),因为在经典的癫痫模型中,它是无效的,筛选潜在的抗癫痫疗效的化合物,如最大电击和戊四唑在大鼠和小鼠。在临床前评估中,发现它对几种癫痫模型有效,包括小鼠的强直性和阵挛性听源性癫痫发作,小鼠最大电击癫痫发作试验中的强直性癫痫发作,以及化学惊厥药物诱导的啮齿类动物的强直性癫痫发作。

有趣的是,LEV抑制了戊四唑诱导的小鼠杏仁核点燃的发展,在这种情况下,其他药物如苯妥英(PHT)和卡马西平(CBZ)是无效的。其作用机制可能与大脑特定的立体选择结合位点,突触囊泡蛋白2A (SV2A)有关。SV2A似乎对钙依赖性神经递质囊泡的可用性很重要,可以释放它们的内容物。 4

SV2A缺失导致动作电位依赖性神经传递减少,而动作电位依赖性神经传递保持正常。 56此外,它还能降低大鼠海马CA3神经元双核碱诱导的高兴奋性,这表明其机制与γ -氨基丁酸(GABA)的释放无关。LEV抑制Ca2 +三磷酸肌醇(IP3.)-敏感存储而不还原Ca2 +这可以解释LEV的抗癫痫特性。

LEV口服给药后吸收迅速,口服生物利用度约为100%。摄入约0.6-1.3小时后达到浓度峰值,食物减缓了吸收速度。LEV不与血浆蛋白结合。分布体积约为0.5-0.7 L/kg。

LEV代谢最低(约27%),主要通过乙酰胺组水解。它不涉及细胞色素P-450系统的酶。代谢物的临床相关性可能可以忽略不计。

大约66%不变地通过尿液排出体外。LEV在口服给药48小时后通过肾小球过滤和部分管状重吸收清除。虽然其消除半衰期只有6-8小时,但其药效学半衰期可能更长。对于肾功能不全的患者,半衰期可延长至24小时。这种药物在血液透析过程中被移除。LEV穿过胎盘,胎儿浓度与母体浓度相似。

没有发现明显的药物相互作用。LEV不抑制细胞色素P-450 (CYP450)同工酶、环氧化物水解酶或尿苷二磷酸(UDP)葡萄糖醛酸化。

一项多中心、双盲、受试者选择的研究评估了LEV作为难治性部分癫痫患者的单一疗法,结果显示59.2%的患者癫痫发作频率降低了73.8%,18%的单一疗法组仍无癫痫发作。

耐受性研究表明LEV具有很好的耐受性。在脑电图(EEG)模型中,这种药物在大多数患者中诱导频繁的癫痫性放电的数量减少。一项开放标签研究报道,9例对丙戊酸钠(VPA)或拉莫三嗪(LTG)难治性的幼年肌阵挛性癫痫患者中有6例在LEV治疗后无癫痫发作。

这些结果表明LEV可能对广泛性癫痫有显著的疗效。2007年3月,它被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为6岁及以上成人和儿童原发性全身性强直阵挛发作的辅助治疗。

成人的起始剂量是每天两次500毫克,如果需要,每周增加500-1000毫克/天到3000毫克。较慢的滴定速率250毫克,每天两次,随后每周剂量增加500毫克,耐受性较好。

儿童剂量由癫痫发作类型和患者年龄决定。体重≤20kg时使用口服液。对于强直阵挛性癫痫的儿科建议如下:

  • 6岁以下-未建立

  • 6-15岁- 20毫克/公斤/天PO分价;q2wk可以增加每日剂量20mg /kg到推荐剂量30mg /kg吗

  • 16岁及以上-按成人服用

儿科对部分发作性癫痫的建议如下:

  • 小于1个月-未建立

  • 1-5个月:14 mg/kg/d PO分价;q2wk可以增加14毫克/公斤/天的增量到21毫克/公斤bid

  • 6个月至3年:20mg /kg/d PO分价:第二周q2wk增加20mg /kg/d至建议剂量25mg /kg bid

  • 4-15岁- 20毫克/公斤/天PO分价;q2wk可以增加20mg /kg/d到推荐剂量30mg /kg bid

  • 16岁及以上-按成人服用

小儿对肌阵挛发作的建议如下:

  • 12岁以下-未建立

  • 12岁及以上儿童-按成人服用

这种药最好每天服用两次。LEV有250毫克,500毫克,750毫克和1000毫克的片剂。静脉注射和口服溶液也可用。

LEV耐受性良好。最显著的副作用是嗜睡、乏力和头晕。一些患者报告感染,通常与上呼吸道有关;然而,这些患者中没有人停药,它与WBC计数的变化无关。

在II期研究和开放扩展研究中,大约2258个患者年暴露于LEV,不良反应报告超过10%的病例。这些症状包括头痛(25%)、意外伤害(25%)、抽搐(23%)、感染(23%)、乏力(22%)、嗜睡(22%)、头晕(18%)、疼痛(15%)、咽炎(11%)和流感样综合征(10%)。

没有严重的急性特异反应报告,也没有视野障碍的证据报告。LEV没有强烈的加重癫痫发作的倾向,不像在一些接受其他aed治疗的患者中记录的这种自相矛盾的效果。

LEV对肝肾功能不全和同时服用药物的患者非常有用,因为它没有药物相互作用。目前的数据支持在不同患者群体中具有良好的安全性和有效性,使LEV成为老年患者首选的aed之一。静脉注射是治疗急性发作的一个很好的选择。

对癫痫持续状态的疗效尚未确定。在点燃模型中观察到的抗癫痫作用使其成为在创伤性脑损伤等情况下预防癫痫的潜在剂。然而,还没有临床研究证实这一假设。

Brivaracetam

作用的精确机制brivaracetam(Briviact)是未知的。Brivaracetam对大脑中的突触囊泡蛋白2A (SV2A)表现出较高的选择性亲和力,这可能有助于抗惊厥作用。它适用于16岁或以上成人和儿童的部分发作性癫痫的单一疗法或辅助疗法。

批准是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究(n=768)的结果,该研究招募了接受1-2种抗癫痫药物治疗但仍未控制的POS患者。与安慰剂相比,服用100 mg/天和200 mg/天的brivaracetam的POS降低率分别为22.8%和23.2% (p < 0.001)。 92

2017年9月,FDA批准brivaracetam (Brivact)作为单药治疗16岁以上癫痫患者的局部发作(局灶性)癫痫。补充新药申请(sNDA)的批准是基于FDA的指导方针,该指导方针允许推断被批准作为部分发作性癫痫的辅助疗法的药物的安全性和有效性。sNDA提交的支持单药治疗指征的临床数据涉及超过2400名部分发作性癫痫的成人。

起始剂量为50毫克PO BID。根据个别患者的耐受性和治疗反应,将剂量调整至25 mg BID (50 mg/天)或100 mg BID (200 mg/天)。有任何程度肝损害的患者应以较低剂量(BID 25毫克)开始,不应超过每日75毫克BID(150毫克/天)。

Rufinamide

Rufinamide是一种三唑衍生物,在结构上与美国批准的其他aed无关。抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。体外研究表明鲁非那胺的主要作用机制是调节钠通道的活性,特别是延长通道的非活性状态。

它是一种辅助治疗与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫在1岁或以上的成人和儿童。

起始成人剂量为400-800 mg/天PO除以q12h。每隔一天增加400-800毫克的每日剂量,直到达到3200毫克/天分q12h的最大值。

儿童初始剂量为10mg /kg/d PO分q12h。儿童目标剂量为45mg /kg/天,分q12h。每隔一天增加约10毫克/公斤的每日剂量(不超过3200毫克/天),直到达到目标剂量。

尚不清楚低于目标剂量的剂量是否有效。

大麻二酚

一种纯化的大麻二酚(Epidiolex)于2018年6月获批用于Lennox-Gastaut综合征(LGS)或Dravet综合征(DS)相关癫痫发作。2020年,它获得批准用于与结节性硬化症(TSC)相关的癫痫,也获得批准用于1岁以下儿童(最初批准用于2岁或以上患者)。大麻二酚是一种结构新颖的抗惊厥药物,其产生抗惊厥作用的确切机制尚不清楚。它似乎没有通过CB1受体或电压门控钠通道发挥抗惊厥作用。

对LGS和DS的批准是基于几项研究的结果,这些研究将添加到传统aed中的大麻二酚与安慰剂进行了比较,并将癫痫发作的发生率与基线相比。在一项国际研究中,225名LGS患者(平均年龄15岁)随机接受大麻二酚20毫克/公斤/天或10毫克/公斤/天,或安慰剂14周。在4周的基线期间,所有组的跌落癫痫发作的中位数合计为85次。在治疗期间,与基线相比,每28天下降发作频率在20毫克大麻二酚组减少了41.9%,在10毫克大麻二酚组减少了37.2%,在安慰剂组减少了17.2%。在治疗期间,20毫克组30例(39%),10毫克组26例(36%),安慰剂组11例(14%)的跌落发作频率比基线至少降低了50%。20 mg与安慰剂的比值比(OR)为3.85 (95% CI, 1.75 - 8.47;P < 0.001),与安慰剂相比,10 mg的OR为3.27 (95% CI, 1.47 - 7.26;P = 0.003)。 93

在美国、荷兰和波兰的24个临床地点进行的一项研究(n = 171)显示,与基线相比,大麻二酚组的月下降发作频率下降的中位数百分比为43.9% (IQR -69.6 - -1.9),安慰剂组为21.8% (IQR -45.7 - 1.7)。治疗组间的估计中位数差异为-17.21 (P= 0.0135)。 94

一项双盲、安慰剂对照研究发现,研究大麻二酚对Dravet综合征耐药癫痫发作的治疗效果发现,大麻二酚组每月癫痫发作的中位数频率从12.4次下降到5.9次,而安慰剂组从14.9次下降到14.1次。大麻二酚组更常见的不良事件包括腹泻、呕吐、疲劳、发热、嗜睡和肝功能检查结果异常。 95

基于GWPCARE6 3期试验(n = 224),批准在TSC中使用。对完成研究的201名患者的分析显示,与安慰剂相比,25毫克/公斤/天的大麻二酚能显著降低癫痫发作频率(49% vs 27%;P= .0009)。 96

大麻酚的全身暴露和不良反应与剂量有关。Gaston等人对常见抗癫痫药物与大麻二酚(CBD;Epidiolex)报道,随着大麻二酚剂量的增加,托吡酯、鲁非那胺和n -去甲基氯巴嗪增加,氯巴嗪血清水平下降(均p < 0.01)。该研究还发现,在成人中,血清中佐尼沙胺(p = 0.02)和埃斯卡巴西平(p = 0.04)水平增加。同样值得注意的是,同时服用丙戊酸盐的患者谷草转氨酶/谷丙转氨酶水平较高。所有变化均在可接受的治疗范围内。 9798

Stiripentol

FDA批准了stiripentol(diacomit2018年8月)用于治疗服用氯巴赞的2岁或2岁以上患者与Dravet综合征相关的癫痫。没有临床数据支持使用斯替普利托作为Dravet综合征的单一疗法。

斯替瑞戊醇属于芳香烯丙醇类,与其他抗惊厥药物无关。确切的抗惊厥作用在人类是未知的。可能的作用机制包括通过GABA-A受体介导的直接作用和间接作用,包括抑制细胞色素P450活性,从而导致血中氯巴札姆及其活性代谢物水平升高。

批准是基于2个多中心安慰剂对照双盲随机研究,根据类似的协议进行。要加入这两项研究,患者的年龄要求在3岁到18岁以下,患有Dravet综合征(ILAE癫痫分类,1989),氯巴坦和丙戊酸控制不足,尽管优化了治疗,但每个月至少有4次全身阵挛或强直阵挛发作。在研究1 (N=41)中,71%的施替替酚患者是有反应者,安慰剂组为5% (P < 0.0001),而在研究2 (N=23)中,67%的施替酚患者是有反应者,安慰剂组为9.1% (P < 0.0094)。在降低全身性阵挛或强直阵挛发作的平均频率方面,用斯替宾托尔治疗也优于安慰剂。 99

氟苯丙胺

氟苯丙胺用于治疗2岁及以上患者与Dravet综合征相关的癫痫。

芬氟拉明及其代谢物诺芬氟拉明通过与血清素转运蛋白相互作用提高细胞外血清素水平,并在血清素5HT-2受体上表现出激动剂活性。治疗与Dravet综合征相关的癫痫的确切作用机制尚不清楚。

批准是基于两项三期随机、双盲、安慰剂对照试验的数据。与安慰剂相比,当芬氟拉明加入到现有的治疗方法中时,在癫痫没有被一种或多种抗癫痫药物充分控制的研究患者中,其月惊厥发作频率显著降低。此外,大多数研究患者在3-4周内对治疗有反应,在整个治疗期间效果保持一致。 One hundred.101

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神经元钾通道开启器

Ezogabine(Potiga)在国际上被称为雷加滨,具有作为钾通道开启剂的新颖作用机制。Ezogabine于2011年6月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准。FDA批准依唑加滨作为目前药物无法控制的部分发作性癫痫的辅助治疗。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验评估了该制剂的安全性和有效性。研究设计是一项典型的辅助AED试验,对象是一组非常难治性的局部相关性癫痫患者。 102

在疗效和耐受性方面,依唑加滨似乎可与之前的第二代aed相比,最近的是lacosamide。然而,由于其独特的作用机制,它也带来了一系列不同的不利影响。例如,钾离子通道在平滑肌中表达,包括膀胱和心脏。

依唑加滨可能是目前药物无法控制病情的患者的一种选择;然而,这种药物如何与其他药物一起工作还有待确定。与之前更新的aed一样,依唑加滨不会改变癫痫的现状,也不会改变约30%的癫痫患者在医学上难以治愈的事实。临床医生应该对尝试新的药物持开放态度,他们应该根据国际抗癫痫联盟(ILAE)最近更新的难治性癫痫定义采取行动。

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问题与答案

概述

什么是抗癫痫药?

抗癫痫药物的作用机制和药代动力学是什么?

钠通道阻滞剂的作用机制和药代动力学是什么?

钙通道阻滞剂的作用机制和药代动力学是什么?

GABA增强剂的作用机制和药代动力学是什么?

谷氨酸受体阻滞剂的作用机制和药代动力学是什么?

碳酸酐酶抑制剂的作用机制和药代动力学是什么?

性激素的作用机制和药代动力学是什么?

sv2a结合剂的作用机制和药代动力学是什么?

卡马西平(CBZ)在癫痫治疗中的作用是什么?

苯妥英在癫痫治疗中的作用是什么?

奥卡西平(OXC)在癫痫治疗中的作用是什么?

醋酸艾斯卡巴西平(Aptiom)在癫痫治疗中的作用是什么?

拉莫三嗪(LTG)在癫痫治疗中的作用是什么?

佐尼沙酰胺(ZNS)在癫痫治疗中的作用是什么?

lacosamide在癫痫治疗中的作用是什么?

钠通道阻滞剂在癫痫治疗中的作用是什么?

苯妥英(PHT)在癫痫治疗中的作用是什么?

氯巴赞在癫痫治疗中的作用是什么?

氯硝西泮在癫痫治疗中的作用是什么?

咪达唑仑在癫痫治疗中的作用是什么?

苯巴比妥在癫痫治疗中的作用是什么?

primidone在癫痫治疗中的作用是什么?

苯二氮卓类药物和巴比妥类药物在癫痫治疗中的作用是什么?

替加滨(TGB)在癫痫治疗中的作用是什么?

GABA再摄取抑制剂在癫痫治疗中的作用是什么?

GABA转氨酶抑制剂在癫痫治疗中的作用是什么?

维加巴苷(VGB)在癫痫治疗中的作用是什么?

加巴喷丁(GBP)在癫痫治疗中的作用是什么?

普瑞巴林在癫痫治疗中的作用是什么?

丙戊酸(VPA)和加巴喷丁(GBP)的作用机制是什么?

丙戊酸钠(VPA)在癫痫治疗中的作用是什么?

非巴胺酯在癫痫治疗中的作用是什么?

托吡酯在癫痫治疗中的作用是什么?

谷氨酸阻滞剂在癫痫治疗中的作用是什么?

perampanel (Fycompa)在癫痫治疗中的作用是什么?

左乙拉西坦(LEV)在癫痫治疗中的作用是什么?

鲁非那胺在癫痫治疗中的作用是什么?

斯替宾醇(diacom奥特)在癫痫治疗中的作用是什么?

溴伐拉西坦(Briviact)在癫痫治疗中的作用是什么?

大麻二酚(Epidiolex)在癫痫治疗中的作用是什么?

依唑加滨(Potiga)在癫痫治疗中的作用是什么?

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