narcolepsy.

更新日期:2020年8月3日
  • 作者:Sagarika Nallu,MD;首席编辑:Selim R Benbadis,MD更多…
  • 打印
概述

实践要点

嗜睡症的特征是典型的日间过度嗜睡(EDS)、猝倒、入睡幻觉和睡眠瘫痪四分体。嗜睡症被认为是由遗传易感性、异常的神经递质功能和敏感性以及异常的免疫调节引起的。

症状和体征

是发作性睡病的表现为:

  • eds.

  • 猝倒(短暂而突然的肌张力丧失)

  • 催眠的/半醒的幻觉

  • 睡眠瘫痪症

儿童很少表现出所有4种症状。 1

是EDS的特点如下:

  • EDS是嗜睡症的主要症状

  • EDS必须出现至少3个月,以证明诊断正确

  • 严重的EDS会导致在开车、吃饭或说话等活动时无意识的嗜睡

  • 嗜睡可能是严重和常数的,阵发性睡着了没有警告(即睡眠攻击)

猝倒的特点如下:

  • 如果严重且全身泛起,猝倒可导致跌倒

  • 存在更微妙的形式,只有部分损失音调(例如,头部点头,语音改变和膝盖弯曲)

  • 呼吸道及眼的运动被保留

  • 猝倒通常由情绪引起(尤其是大笑和愤怒)

是睡眠麻痹的特性如下:

  • 通常情况下,病人醒来后无法移动

  • 较少见的情况是,患者在意识完整的情况下入睡后无法移动

  • 麻痹往往伴有幻觉

  • 呼吸肌和眼外肌没有受伤

  • 当人以不舒服的姿势睡觉时,瘫痪发生的频率较低

  • 麻痹可通过感官刺激(例如,触摸或说话的人)被解除

以下也是嗜睡症的常见特征:

  • 白天小睡片刻,提神醒脑;这些可能伴随着梦想

  • 晚上难以入睡 2

  • 夜间强迫性行为(如与睡眠有关的饮食失调和夜间吸烟) 3.

  • 肥胖

儿童嗜睡症的特点如下:

  • 主要表现为躁动和运动过度

  • 学习能力下降、注意力不集中和情绪不稳定是常见的

  • 发病时,发作性嗜睡和猝倒的儿童可能表现出广泛的运动障碍,不符合猝倒的经典定义

  • 运动障碍可以是负的(肌张力减退)或活性(例如,口周运动,运动障碍,肌张力障碍,刻板或运动)

  • 运动障碍可能会在随后的疾病过程中消失 4

  • 拟饰面是一个不寻常的面部特征,最近在患有红细胞的儿童中描述的患者,通常在疾病发作。代吻型相的典型表现包括重复的口腔开口,舌突起和皮下。有趣的是,通常的触发情绪,例如笑声或开玩笑,并不总是存在阻碍诊断。

看到临床表现更多的细节。

诊断

睡眠研究是评估可能患有嗜睡症患者的一个重要部分。夜间多导睡眠图(PSG)和多次睡眠潜伏期测试(MSLT)显示睡眠潜伏期≤8分钟和2个或2个以上睡眠发作随机眼动期(sormps)强烈提示嗜睡症,同时排除其他睡眠障碍。需要在MSLT前一晚进行多导睡眠监测,记录至少6小时的睡眠,并排除其他睡眠障碍,如阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。另一种标准是脑脊液下丘脑泌素水平≤110 pg/mL。

看到余处更多的细节。

管理

非药理学措施包括睡眠卫生,如下所示 5

  • 保持有规律的睡眠时间,通常每晚7.5-8小时的睡眠

  • 在某些情况下,白天定时小睡

嗜睡症患者过度嗜睡的药物治疗包括下列兴奋剂:

  • 哌醋甲酯

  • 莫达非尼

  • 服用莫达非尼

  • 安非他明

  • Solriamfetol

  • 可待因(兴奋剂治疗有问题的患者) 6

猝倒的药物治疗包括以下内容:

  • 羟丁酸钠(也治疗EDS)

  • 抗抑郁药(如氯丙咪嗪和氟西汀;标示外使用)

组胺H3拮抗剂/反向激动剂 78

  • Pitolisant是一种非排期治疗方案,适用于伴有嗜睡症的成人日间过度嗜睡
  • 在临床试验中,大约75-80%的患者有猝倒病史

看到治疗药物治疗更多的细节。

下一个:

背景

嗜睡症的特征是典型的日间过度嗜睡、猝倒、入睡幻觉和睡眠瘫痪四分体。然而,这种四分体仅在儿童中少见。

发作性嗜睡经常是不被发现的,从发作到诊断有典型的10年的延迟。大约50%患有这种疾病的成年人在他们的青少年时期就开始出现症状。这种障碍可能会导致智力正常的儿童在社交和学习上的表现受损。这种疾病的含义常常被病人、家长、教师和卫生保健专业人员所误解。

嗜睡症是可以治疗的。然而,为了获得最有利的结果,需要多模式方法。

诊断标准(DSM-5和ISCD-3)

精神障碍诊断和统计手册,第五版第五版)将嗜睡症定义为在同一天内无法抑制的对睡眠的需求、陷入睡眠或打盹的周期性发作。在过去的三个月里,这种情况每周至少发生三次。还必须至少存在下列其中之一: 9

  • 每个月至少发生几次猝倒发作

  • 食欲素缺乏

  • REM睡眠潜伏期≤15分钟,或平均睡眠潜伏期≤8分钟和两个或更多个入睡REM时段(SOREMPs)

鼻腔PSY可以根据Cataplexy的频率分类为温和,中等或严重,需要小睡,并且夜间睡眠的干扰。除此之外第五版识别出五种亚型如下: 9

  • 发作性睡病猝倒没有但下丘脑分泌素缺乏症

  • 伴有猝倒但无下丘脑泌素缺乏的嗜睡症

  • 常染色体显性小脑共济失调、耳聋和嗜睡症

  • 常染色体显性嗜睡症、肥胖症和2型糖尿病

  • 继发于其他疾病的嗜睡症

美国睡眠医学会的国际睡眠障碍分类,第三版ICSD-3)将嗜睡症重新分类为两种类型(嗜睡症1型和嗜睡症2型)。 1011在手册的前一版中,猝睡症被分为猝睡症伴猝倒症和无猝倒症的猝睡症。 12命名上的变化反映了这样一个事实:一些患者表现出下丘脑泌素缺乏(发作性嗜睡的根本原因),但在诊断时可能不会表现出猝倒,尽管他们最终可能会表现出来。

嗜睡症1型的特点是嗜睡加猝倒和多重睡眠潜伏期试验(MSLT)阳性,或嗜睡加下丘脑泌素缺乏。2型嗜睡症需要嗜睡、MSLT阳性和1型标志物的缺失。而且,睡眠过度和/或MSLT的发现不能用另一种睡眠、神经、精神或医学状况或药物或物质使用来更好地解释。 10

只要有可能,应通过多导睡眠图(PSG)和多导睡眠潜伏期测试(MSLT)确诊嗜睡症;MSLT应显示8分钟或更少的睡眠潜伏期和2个或更多的睡眠发作快速眼动期(SOREMPs)。在MSLT的前一天晚上,PSG上的SOREMP可以替换MSLT上的一个SOREMP。SOREMP要求的这一变化意味着临床医生需要更加关注夜间多导睡眠监测的早期评分。另一种诊断标准是脑脊液下丘脑泌素水平为110 pg/mL或更低。

以前的
下一个:

病理生理学

嗜睡症被认为是由遗传易感性、异常的神经递质功能和敏感性以及异常的免疫调节引起的。目前的数据表明,某些人类白细胞抗原(HLA)亚型和食欲素(orexin)神经传递异常,导致单胺和乙酰胆碱突触传递异常,特别是在脑桥网状激活系统。 1314

对嗜睡症神经化学的了解始于对嗜睡症犬的研究(例如,实验室培育的特殊杜宾犬和拉布拉多犬)。在这些动物模型中,疾病以常染色体隐性遗传方式传播,具有完全外显率,主要以猝倒为特征。 15毒蕈碱胆碱能刺激增加猝倒在这些动物中,和胆碱能阻断消除症状。烟碱剂对猝倒没有影响。

受体亚型如α - 1去甲肾上腺素能受体似乎介导猝倒。哌唑嗪是一种α -拮抗剂,可加重人类和犬的症状。

脑桥并不是介导猝倒的唯一神经解剖部位;中皮质边缘的多巴胺能系统也有牵连。这种与边缘系统的联系部分解释了猝倒与情绪的关系。

当绒毛蛋白敲除小鼠展示的昏迷和嗜睡时,证明了鼻腔病病理生理学中的血红素素传播的中心。 1617人类下丘脑泌素功能受损的进一步证据是在嗜睡患者的脑脊液(CSF)中发现了低水平的下丘脑泌素。 18

随后,在斯堪的纳维亚和芬兰,异常免疫调节与儿童嗜睡症的临床发展相关。在使用一种强有力的ASO3佐剂疫苗接种H1N1流感病毒后,芬兰儿童的嗜睡症增加了8至12倍。所有进行HLA分型的患儿均发现有HLA DQB*0602等位基因。 1920.

快速眼动睡眠

快速眼动(REM)睡眠功能障碍和调节不当被认为存在于嗜睡症中。 21快速眼动睡眠的神经解剖学控制似乎局限于脑桥网状激活系统。

大脑含有Rem-On细胞,在REM睡眠期间和REM-OFF细胞中选择性地在逆转的细胞中选择性地燃烧。大多数REM-on CELLS通过胆碱能传输功能,而嵌擦细胞是诺肾上腺素能的或血清奈良药。在肿瘤瓣膜中,单胺依赖性抑制REM-ON细胞可能有缺陷。

症状可以看作是快速眼动睡眠的组成部分侵入清醒状态。例如,猝倒和睡眠瘫痪代表REM睡眠弛缓症的侵入,而幻觉代表梦境的侵入。

下丘脑分泌素

下丘脑泌素系统在人类嗜睡症的病理生理过程中起着重要的作用。嗜睡症患者的脑脊液中下丘脑泌素很少或根本没有。 22死后的人脑的病理检查与发作性睡病与猝倒已经证明大大减少下丘脑分泌素神经元的数目。丘脑分泌素缺乏理论上到休眠和唤醒状态的产生不稳定,从而防止人从维持多个连续睡眠或清醒。

绝大多数无猝倒的嗜睡症患者脑脊液下丘脑泌素水平正常。然而,对没有猝倒的猝睡症患者的大脑进行的一项小型病理学研究表明,下丘脑中下丘脑泌素神经元部分缺失。 232425

调查人员已经找到组胺(一种神经传递素,可以帮助保持清醒)患者丘脑分泌素与缺发作性睡病的CSF的低水平。 26然而,低CSF组胺水平不仅限于缺乏胰岛素缺乏的鼻腔梗死;它们在嗜病患者中也可以在患有正常的CSF绒毛蛋白水平和特发性高亢的患者中看到。 2627

值得注意的是,在继发于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的嗜睡症患者中未发现低脑脊液组胺水平。 27CSF组胺水平可以用作反映中央突发度的富度的生物标志物。 2627

CNS核的觉醒,并在这些核中产生的相关的神经递质包括以下内容:

  • 蓝斑 - 去甲肾上腺素

  • Raphe nucleus - 血清素

  • 管状乳状核-组胺

  • 腹侧被盖区-多巴胺

  • 前脑基底 - 乙酰胆碱

这些区域也会抑制快速眼动睡眠。

下丘脑泌素神经元,被认为是自动兴奋的,从下丘脑外侧投射到这些区域,以维持清醒。下丘脑泌素神经元的缺乏可能会降低清醒和睡眠之间的过渡阈值(所谓的睡眠状态不稳定)。这是对嗜睡症中睡意和快速眼动侵入清醒状态的一种解释。 14

分泌下丘脑泌素的神经元的破坏似乎是一种自身免疫过程。 28在小鼠模型中的研究发现,发作性睡病患者血清是用来自小鼠下丘脑分泌素神经元的超过86%的反应性。 29研究发现,猝厥发作性嗜睡患者的Tribbles homolog 2 (Trib2)特异性自身抗原水平高于正常对照组或其他炎性神经疾病患者。高trib2特异性抗体滴度与更严重的猝倒相关。 29

肿瘤(IV)免疫球蛋白(IVIG)治疗肿瘤患者低水平血红素素-1患者的自身免疫模型。在这些试验中,Ivig在许多情况下据报道,改善了催眠和困倦,但效果并没有持续很长时间。IVIG除了1例患者外,IVIG没有正常化CSF绒毛蛋白水平。 30.2例患儿在诊断为嗜睡症后早期给予IVIG治疗,猝倒和嗜睡改善,但1例患儿病情部分恶化。 31

遗传因素

发作性睡病的遗传是复杂的。尽管一致性是单卵双胎只有35%,风险更是高达40%的一级亲属。 32在动物模型中,通过破坏下丘脑泌素受体或配体基因,从而破坏下丘脑泌素的神经传递,可以产生猝倒性嗜睡症。 16

嗜睡症与HLA单倍型DQA1有显著的关联。一项针对欧洲人后裔的研究发现,几乎所有被诊断为猝倒的嗜睡患者都携带HLA单倍型DQA1*01:02-DQB1*06:02,而在普通人群中这一比例仅为24%。 33因此,这种单体型的携带对于发作性嗜睡的发展可能是必要的,但不是充分的。

一项对发作性嗜睡患者和对照组全基因组表达的研究表明,DQB1*06:02等位基因剂量对DQB1*06:02 mRNA水平和蛋白具有独立的影响。 34这一发现支持了DQB1*06:02纯合子比杂合子患嗜睡症的风险更高的怀疑,提示HLA在功能上参与了嗜睡症的发生。 34

一项全基因组关联研究提出了一个保护性变异(DQB1*06:03)。这种等位基因可以预防自身免疫性疾病;这在嗜睡症患者中几乎从未见过。 35

高加索人的基因组关联研究,在3种族中的复制,在T细胞受体α基因座和鼻腔中的单核苷酸多态性(SNP)之间揭示了联合。 36这种关联进一步支持了嗜睡症的自身免疫基础。

在嘌呤受体亚型P2Y的SNP11基因(P2RY11)也似乎与发作性睡病有关。 37P2RY11已被确定为免疫细胞存活的重要调节;疾病相关P2RY11在CD8+ t细胞和自然杀伤细胞中,P2RY11的表达降低了3倍,并降低了这些细胞中P2RY11介导的对三磷酸腺苷诱导的死亡的抗性。

一项全基因组关联研究调查了222名发作性嗜睡患者和380名对照组的复制研究中的202个候选基因,确定了6个与发作性嗜睡相关的基因:Nfatc2, scp2, cacna1c, tcra,极,FAM3D.基因表达分析进一步支持这些基因与嗜睡症的关联,这些基因也与本质性嗜睡症相关,本质性嗜睡症与嗜睡症类似。 38

以前的
下一个:

流行病学

美国统计数据

US中鼻腔的患病率为0.02-0.18%,与多发性硬化症相当。 3940在一级亲属中发病率为1-2%(是普通人群的10-40倍)。选择性人群中报告的嗜睡症患病率如下:

  • 北美黑人,0.02%

  • 加州北部,0.05%

  • 南加州白种人,0.07%

国际统计数据

猝倒性嗜睡症影响全球0.02%的成年人。 41选择性人群中报告的嗜睡症患病率如下:

  • 以色列犹太人和阿拉伯人,0.002%

  • 捷克白种人,0.02%

  • 芬兰的白种人,0.026%

  • 英国白种人,0.04%

  • 法国的白种人,0.05%

  • 藤川日本青少年,0.16%

  • 日本总人口为0.18%

  • 爱尔兰一般人口,0.005% 42

与性别和年龄相关的人口统计资料

嗜睡症的男女比例为1.64:1。发病年龄分布呈双峰型,15岁为发病高峰,36岁为发病高峰。然而,早在2岁时就有嗜睡症的报道。

以前的
下一个:

预后

通过适当的管理和治疗,嗜睡症患者通常会过上有意义和富有成效的个人和职业生活。如果不及时治疗,嗜睡症可能会对心理社会造成毁灭性的影响。 43嗜睡症儿童可能在学校表现不佳,社交障碍,受到同伴的嘲笑,以及在其他正常儿童发展活动中的功能障碍。

受影响的成年人通常认为嗜睡症状令人尴尬,并可能导致社交孤立。他们可能会遇到人际关系压力、性功能障碍和工作困难,这些都是疾病本身或治疗的结果。

工作障碍可能会导致从睡眠中发作,内存问题,猝倒症,人际关系问题,和人格改变。这些症状可能会导致同事感知发作性睡病的懒惰,松散,而且缺乏动力。在一项研究中,发作性睡病患的24%不得不辞掉工作,18%是从他们的工作终止,因为他们的疾病。

嗜睡症患者有时会被错误地怀疑使用非法药物。病人应告知雇主他们服用兴奋剂的情况,因为他们在就业前的药物测试中可能会发现安非他命呈阳性。

以前的
下一个:

患者教育

对患者、家长、教师和其他医护人员进行有关症状、预后和安全预防措施的教育。提醒病人与睡眠有关的驾驶事故风险增加。建议嗜睡症患者承担驾驶责任。

截至1994年3月,美国只有6个州(加利福尼亚州、马里兰州、北卡罗来纳州、俄勒冈州、得克萨斯州和犹他州)对嗜睡司机制定了指导方针。相比之下,加拿大的大多数省份都有指导方针,英国也有,但这些指导方针是否能有效降低交通相关发病率尚不清楚。 44

有关患者教育信息,请参见睡眠障碍中心,以及narcolepsy.

以前的