干眼病(干燥性角膜结膜炎)

虽然干眼病可能纯粹由泪液缺乏或纯粹蒸发引起，但其病因通常是混合的。

ADDE患者可进一步分化为与ADDE相关的干眼病患者干燥综合症(SS)和那些与SS无关的干眼病(非SS KCS)。据估计，10%的ADDE患者患有干燥综合征。如果患者同时伴有口干或结缔组织病(CTD)，则被认为是ss相关的干眼病。SS相关干眼病本身可分为原发性SS或继发性SS。原发性SS患者符合Sjögren综合征的诊断标准，但不符合其他CTD的诊断标准。继发性SS患者在确诊为CTD时出现Sjögren-type症状，最常见的是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病性关节炎和系统性硬化症(硬皮病)。与非ss KCS患者相比，ss相关的干眼病患者通常有更多的视觉困难，但也有更严重的眼部不适。 ^［15］干眼症患者SS的诊断往往是延迟或仍未诊断的许多患者。

干眼病多见于妇女，特别是绝经后、怀孕、服用口服避孕药或正在接受激素替代治疗(特别是纯雌激素药片)的妇女。两者的共同点是雄性激素的减少，要么是卵巢功能下降(绝经后的女性)，要么是性激素结合球蛋白水平上升(怀孕或服用避孕药的女性)。

睑板腺功能障碍是蒸发性干眼病的一个关键组成部分，临床医生越来越多地意识到表面脂质的关键作用。在Lemp等人对224名干眼病患者的队列研究中，基于客观的、综合的疾病严重程度量表，86%的患者表现出睑板腺功能障碍的迹象。在基于普通临床的患者队列中，表现为睑板腺功能障碍导致的蒸发性干眼症的受试者比例远远超过纯房水缺乏干眼症的受试者。 ^［16］

干眼病本质上是一种临床诊断，通过结合病史信息和通过进行一项或多项检查来增加诊断的客观性的身体检查。没有任何一项检测具有足够的特异性来绝对诊断干眼病，需要整个临床背景来做出适当的治疗建议。

早期发现和积极治疗干眼病可能有助于预防角膜溃疡和瘢痕，以及提高生活质量指标。治疗取决于严重程度，可能包括药物治疗、眼部保护装置和手术干预。随访的频率取决于症状和体征的严重程度。应讨论可能加剧干眼病的环境相关问题;可能需要替代方案。

泪膜覆盖在正常的眼表以保护角膜。先前的脂质、水和粘蛋白层三层模型现在被泪液膜的两相模型所取代，如下所述 ^［17］：

• 浅表薄脂层(42nm):这层脂层由睑板腺和蔡氏斑尾腺产生，其主要功能是延缓眼泪蒸发和协助均匀的眼泪扩散 ^［18］
• 黏液层(3µm):这一层有两种成分——水分成分和黏液蛋白成分。水成分由主泪腺(反射性撕裂)和Krause和Wolfring的副泪腺(基本撕裂)分泌。粘蛋白成分由结膜杯状细胞分泌，并通过其松散附着在上皮微皱襞的糖萼上与眼表结合。由结膜和角膜上皮细胞表达的分泌黏蛋白和跨膜黏蛋白的亲水性也有助于泪膜在眼表面扩散。粘膜水层主要起润滑作用，并确保泪膜在眼表面的均匀和自发分布。它还提供了一个抗菌防御和传输氧气到无血管角膜上皮。

脂质层作为表面活性剂，构成水屏障，阻止下水层的蒸发，并提供一个光滑的光学表面。它也可以作为一个屏障，防止外来颗粒，它可能具有一些抗菌特性。

由于睑板腺本质上是全分泌的，其分泌物中既有极性脂质(水-脂界面)，也有非极性脂质(气-泪界面)，同时还含有蛋白质物质。所有这些都是通过离子键，氢键和范德华力连接在一起的。这些分泌物受神经元(副交感神经、交感神经和感觉来源)、激素(雄激素和雌激素受体)和血管调节的影响。蒸发损失主要是由于睑板腺功能障碍(MGD)。

粘膜水层的水成分包括大约60种不同的蛋白质、电解质和来自泪腺、结膜和睑板腺的水。溶菌酶，最丰富(20-40%的总蛋白质)和最碱性的撕裂蛋白，是一种糖酵解酶，能够打破细菌细胞壁。乳铁蛋白具有抗菌和抗氧化功能，表皮生长因子(EGF)有助于维持正常眼表，促进角膜创面愈合。其他成分包括白蛋白、转铁蛋白、免疫球蛋白A (IgA)、免疫球蛋白M (IgM)和免疫球蛋白G (IgG)。

泪腺的分泌受一条神经反射弧的控制，角膜的传入神经(三叉神经感觉纤维)和结膜通过脑桥(涎腺上核)，从脑桥传出神经经中间神经到达翼腭神经节和节后交感神经和副交感神经，最终到达泪腺。

角膜上皮的糖萼含有跨膜粘蛋白(存在于糖萼中的糖基化糖蛋白)MUC1、MUC4和MUC16。这些膜黏蛋白与杯状细胞(MUC5AC)产生的可溶性、分泌的、形成凝胶的黏蛋白相互作用，也与其他细胞(如MUC2)相互作用。泪腺也向泪膜分泌MUC7。

这些可溶性黏蛋白在撕裂膜中自由移动，这一过程通过眨眼和带负电荷的跨膜黏蛋白的静电排斥促进。可溶性黏蛋白还具有清除蛋白质的功能，它可以清除污垢、碎片和病原体，因为其亲水性而保持液体，并为泪腺产生的防御分子提供庇护。

跨膜粘蛋白可以防止病原体的粘附和进入。它们还提供了一个光滑的润滑表面，允许眼睑上皮在眨眼和其他眼部运动中以最小的摩擦滑过角膜上皮。有人认为，由于黏蛋白的亲水性，黏蛋白在泪液的水层中混合在一起，由于其可溶性，黏蛋白在水层中自由移动。

泪液高渗和不稳定是干眼病的主要驱动因素。 ^［2］两种主要类型的DED，即水分缺乏干眼症(ADDE)和蒸发性干眼症(EDE)，都与泪液高渗和不稳定有关。

• 在EDE中，睑板腺功能障碍导致泪膜脂质缺乏，导致泪膜过度蒸发。这导致正常泪道功能下的泪液高渗。
• 在ADDE中，尽管泪膜蒸发速率正常，但由于泪腺损伤(如Sjögren疾病)导致泪腺分泌减少，导致泪膜高渗。

EDE与ADDE常同时存在，可导致混合型干眼病。在EDE和ADDE中均存在泪腺高肌，最终进入恶性循环，导致慢性炎症、结膜杯状细胞丧失、眼表损伤和自生疾病。 ^［19］

促炎的活动

各种可能导致细胞破坏的促炎细胞因子，包括白细胞介素(IL) -1、IL-6、IL-8、TGF-β、肿瘤坏死因子α (TNF-α)和趋化因子配体5 (CCL5或RANTES)，在干眼病患者中发生改变。在干眼病患者的眼泪中存在IL-1β和TNF-α，通过产生活化B细胞的核因子κ -轻链增强子(NF-κB)，引起与神经膜上阿片受体结合的阿片类物质的释放，并抑制神经递质的释放。

IL-2也结合到德尔塔阿片受体和抑制cAMP的产生和神经元功能。这种神经元功能的丧失降低了正常的神经元张力，导致泪腺感觉孤立并最终萎缩。

促炎神经递质，如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)被释放，这些物质招募和激活局部淋巴细胞。研究表明，干眼症的严重程度与神经生长因子(NGF)水平直接相关，与CGRP和神经肽Y (NPY)泪液水平负相关。

NGF泪液水平与结膜充血和荧光素染色结果直接相关，提示NGF泪液水平与角膜上皮损伤更密切相关，可能是试图代偿性修复反应的反映，干眼病中NPY和CGRP泪液水平的降低与泪液功能受损有关。 ^［20.］在一项研究中，给予0.1%的强的松龙可以降低NGF撕裂水平。 ^［21］

P物质也通过活化T细胞核因子(NF- at)和NF-κB信号通路发挥作用。这导致细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)的表达，粘附分子促进淋巴细胞归巢和趋化到炎症部位。

炎症细胞因子除抑制神经功能外，还可将雄激素转化为雌激素，导致睑板腺功能障碍。结膜和泪腺细胞的凋亡率也增加，可能是由于细胞因子级联。上皮细胞中基质金属蛋白酶(MMPs)的组织降解酶水平也有所升高。

粘蛋白缺乏症

表达跨膜黏蛋白和杯状细胞分泌的可溶性黏蛋白的黏蛋白合成基因已经被分离和指定MUC1通过MUC17。它们在KCS患者泪液膜的水合和稳定中的作用正在研究中。尤其重要的是MUC5AC它由结膜的分层鳞状细胞表达，其产物是眼泪粘膜层的主要成分。这种和其他粘蛋白基因的缺陷可能是干眼病发展的一个因素。

除了干眼病，其他疾病也可能最终导致杯状细胞的丧失，包括眼部瘢痕性类天疱疮，史蒂文斯—约翰逊综合征和维生素A缺乏。这些情况可能导致干燥和最终角质化的眼上皮。在这些疾病中，两类粘蛋白均减少，并且在分子水平上，粘蛋白基因表达、翻译和翻译后加工均发生改变。

黏液素缺乏可导致角膜表面较差的润湿，继而导致干燥和上皮损伤，即使在有足够的泪液产生的情况下也是如此。

减少眼泪蛋白的产生

泪液蛋白的正常生产，如溶菌酶、乳铁蛋白、脂蛋白和磷脂酶A₂在干眼病中减少。

脂质体，以前被称为泪腺特异性前白蛋白，是由泪腺产生的可诱导的脂质结合蛋白，存在于粘液层。它们降低了正常眼泪的表面张力，从而提供了泪膜的稳定性，也解释了以泪腺缺乏为特征的干眼病表面张力增加的原因。脂蛋白缺乏可导致泪膜沉淀，形成干眼症患者所见的特征性粘液束。

性激素不足

雄激素被认为对泪腺和睑板腺有营养作用。它们通过产生转化生长因子β (TGF-β)发挥强大的抗炎活性，抑制淋巴细胞浸润。

雄激素和雌激素受体都位于泪腺和睑板腺。在更年期，循环性激素减少，可能影响功能和分泌方面的泪腺。这一领域最初的兴趣集中在评估雌激素或孕激素缺乏，并解释干眼病和绝经之间的联系，而随后的研究倾向于更多地关注雄激素(具体地说，雄激素)或雄激素代谢物。 ^{［22，23］}2017年一项针对46名雄激素缺乏患者的随机对照试验表明，与接受安慰剂的患者相比，接受雄激素替代治疗的患者在4周时泪液破裂时间、角膜染色、Schirmer评分和眼表疾病指数(OSDI)评分有统计学上的显著改善。 ^［24］

在睑板腺功能障碍中，雄激素缺乏会导致脂质层的损失——特别是甘油三酯、胆固醇、单不饱和必需脂肪酸(如油酸)和极性脂质(包括磷脂乙醇胺和鞘磷脂)的损失。存在于水-撕裂界面的极性脂类的流失会加剧蒸发性撕裂损失，不饱和脂肪酸的流失会提高睑板腺分泌物(或称睑板腺)的熔点，导致更厚、更粘稠的分泌物阻塞小管，导致分泌物停滞。

在前列腺疾病抗雄激素治疗的患者中，也有meibum黏度增加，tear broken time (TBUT)减少，以及tear film debris增加，这些都表明泪膜缺失或异常。

ss相关性干眼病(原发或继发性)

ss相关干眼病导致慢性炎症状态，产生自身抗体，包括抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)、福得林(一种细胞骨架蛋白)、毒菌M3受体或ss特异性抗体(如抗ro [SS-A]和抗la [SS-B]);炎性细胞因子释放;泪腺和唾液腺局灶性淋巴细胞浸润，结膜和泪腺腺变性和凋亡诱导。淋巴细胞浸润主要由CD4细胞组成⁺T细胞和B细胞。

这导致泪腺功能障碍，减少眼泪产生，以及失去对神经刺激的反应和较少的反射性撕裂。在非ss干眼病中也有结膜中活性t淋巴细胞浸润的报道。

第二届国际干眼病研讨会(DEWS II)将干眼病分为以下两个主要亚型:

• 缺水干眼(ADDE)
• 蒸发干眼症(EDE)

病因:房水缺乏干眼症(ADDE)

水分生产不足的原因可以进一步分类为与SS相关或无关。

Non-Sjogren综合症

原发性泪腺缺陷可能影响水的产生，包括以下方面:

• 特发性
• 与年龄相关的干眼
• 先天性泪管症(如莱利-戴综合征)
• 家族性神经异常

继发性泪腺缺陷可能影响水的产生，包括以下几点:

• 泪腺渗透
• 结节病
• 淋巴瘤
• 艾滋病
• 淀粉样变
• 血色沉着病
• 泪腺传染病
• HIV弥漫性浸润性淋巴结病综合征
• 沙眼
• 全面性维生素A缺乏(干眼症)-营养不良，无脂肪饮食，炎症性肠病引起的肠吸收不良，肠切除术或慢性酒精中毒
• 泪腺消融
• 泪腺去神经
• IgG-4病伴眼部受累

可能损害房水生成的泪阻性疾病包括以下几种:

• 沙眼
• 眼瘢痕性类天疱疮
• 史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症
• 化学和热灼伤
• 内分泌失调
• 纤维化机理
• 眼移植物抗宿主病

可能损害水产物的药物包括:

• 抗组胺药
• β-受体阻滞药
• 吩噻嗪类
• 阿托品
• 口服避孕药
• 抗焦虑药
• 抗帕金森病的药物
• 利尿剂
• 抗胆碱能类
• 那儿
• 滴眼液中的局部防腐剂(如苯扎氯铵、硫柳汞)
• 局部麻醉剂
• 异维甲酸

以下情况可导致反射性分泌不足:

• 神经营养性角膜炎-颅神经(CN) V/神经节切片/注射/压迫
• 角膜手术-角膜缘切口(如白内障囊外摘除)，角膜成形术和屈光手术
• 感染性-单纯疱疹性角膜炎和带状疱疹性眼病
• 局部药物-局部麻醉
• 系统性药物- - -受体阻滞剂和阿托品类药物
• 长期佩戴隐形眼镜
• 糖尿病
• 老化
• 三氯乙烯中毒
• CN七损害

干燥综合症

原发性SS无相关CTD。

Secondary SS可能与下列任何一种ctd相关联:

• 类风湿性关节炎
• 系统性红斑狼疮
• 进行性系统性硬化症(硬皮病)
• 银屑病关节炎
• 原发性胆汁性肝硬化
• 间质性肾炎
• 多肌炎
• 皮肌炎
• 肉芽肿病合并多血管炎(原韦格纳肉芽肿病)
• 结节性多动脉炎
• 桥本甲状腺炎
• 淋巴细胞性间质性肺炎
• 特发性血小板减少性紫癜
• Hypergammaglobulinemia
• Waldenstrom巨球蛋白血

病因:蒸发性干眼症(EDE)

内在的原因

睑板腺疾病可涉及功能性腺体数量减少，如先天性缺陷或获得性睑板腺功能障碍，或完全替代腺体，如睑板病、淋巴水肿-睑板病综合征或皮化生。睑板腺功能障碍可分为以下三种亚型:

• 分泌过多-睑板皮脂溢
• 低分泌-异维甲酸治疗
• 梗阻性-可能是单纯的、原发的或继发于局部疾病(如前睑缘炎)、全身性疾病(如酒渣鼻痤疮、脂溢性皮炎、特应性、鱼鳞病或牛皮癣)、综合征(如无汗性外胚层发育不良、外指畸形综合征或特纳综合征)或全身性毒性(如13-)独联体维甲酸或多氯联苯);也可能是瘢痕性，原发或继发于局部疾病(如化学烧伤、沙眼、类天疱疮、多形性红斑、酒糟鼻痤疮、春季角膜结膜炎[VKC]或特应性角膜结膜炎[AKC])。

蒸发损耗可能是由于以下原因导致的低瞬变率:

• 生理现象，如在执行需要集中注意力的任务时可能发生的现象(如在电脑或显微镜前工作)
• 锥体外系疾病，如帕金森病(多巴胺能神经元池减少)

蒸发损失可由以下眼睑孔径和眼睑-球一致性的紊乱引起:

• 暴露(如颅缝早闭、眼球突出、眼球突出、大眼和高度近视)
• 盖子麻痹
• 眼睑位置不正(如外翻、内翻、睑下垂综合征)
• 眼睑缘异常(如眼睑缘缺损)

此外，异维甲酸等药物的作用可能导致蒸发损失。

外在原因

缺乏维生素A可能导致干眼症，原因如下:

• 杯状细胞发育障碍
• 泪腺泡的破坏

其他引起干眼症的外在原因如下:

• 引起表面上皮细胞损伤的局部药物和防腐剂
• 佩戴隐形眼镜
• 眼表疾病(如:特应性角膜结膜炎、慢性前睑缘炎、慢性结膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、Stevens-Johnson综合征)

干眼病在美国很常见，影响了很大比例的人口，尤其是50岁以上的人口。流行率估计在10%-30%之间。据估计，有323万名50岁及以上的女性和168万名男性受到影响。 ^{［25，26］}在18-34岁的年轻人中，干眼病的患病率也在增加，主要原因是软隐形眼镜的使用增加以及频繁使用智能手机和电脑。 ^［27］

干眼病是患者寻求眼科护理的最常见原因之一。 ^［28］此外，它的广泛流行给美国的医疗保健系统造成了重大的社会经济负担。缺勤造成的生产力损失、治疗费用的上升以及干眼病患者遇到的社会和情绪压力都是值得注意的。 ^［29］

由于人口老龄化带来的人口压力，睑板腺功能障碍预计将越来越普遍，从而给眼科实践带来越来越大的负担。 ^［30.］发展深思熟虑的、有效的策略，包括睑板腺功能障碍的潜在机制，是每个眼科医生实践中有效的、患者满意的功能的关键。

其他国家报告的干眼症发生率与美国相近。

干眼症在女性中更为常见。 ^［25］与SS相关的干眼病被认为影响1%-2%的人口，其中90%是女性。关于干眼病的种族和民族的数据是有限的，但干眼病的频率和临床诊断在西班牙和亚洲人口中似乎比在白人中更大。

干眼病的预后取决于病情的严重程度。大多数患者有轻到中度的病例，可以用润滑剂进行治疗，通常可以充分缓解症状。更严重的病例可能需要手术治疗，如点状咬合或纠正眼睑错位。一般来说，干眼病患者的视力预后较好。SS或长期未治疗的干眼患者代表预后较差的亚组，需要较长的治疗过程。

干眼症可能并发无菌或感染性疾病角膜溃疡溃疡是典型的圆形角膜中央或中央旁病变，直径小于3毫米。偶尔会发生角膜穿孔。在罕见的情况下，无菌或传染性角膜溃疡的干眼病可导致失明。这种风险随着隐形眼镜的使用而显著增加，尤其是连夜佩戴。

可能存在点状上皮缺损(PEDs)。显著的点状上皮病变可导致角膜糜烂，包括无菌和感染性角膜溃疡、角膜新生血管、角膜瘢痕、角膜变薄，甚至角膜穿孔。”

干眼症患者可以获得各种各样的教育材料，特别是在网上。对于牙周炎患者来说，定期检查牙齿是很重要的，因为牙周炎的一个组成部分——口干或口干会显著增加牙齿问题的风险。女性应该定期接受妇科医生的检查。

SS患者可以从Sjögren的综合征基金会获得最新信息，6707民主大道，套房325，贝塞斯达，MD 20817;(301) 530-4420或(800)475-6473;传真:(301)530 - 4415。

有关患者教育信息，请参阅眼睛和视觉中心，以及干眼症、红眼症、如何滴眼液和Sjögren的综合征。其他资源包括国家眼科研究所关于干眼症的事实页面和干燥的基础。请参见以下主题:

• 特应性角膜结膜炎
• 流行性角膜结膜炎
• 优越的边缘角膜结膜炎
• 急性出血性结膜炎
• 过敏性结膜炎
• 细菌性结膜炎
• 急性结膜炎的急诊治疗
• 巨乳头结膜炎
• 新生儿结膜炎
• 病毒性结膜炎