先天性畸形和遗传障碍的产前诊断

更新日期:2021年2月17日
  • 作者:Teresa Marino,医学博士;主编:医学博士罗纳德·拉莫斯更多
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实践要点

所有夫妻提供产前测试和/或诊断,他们可以选择产前血清筛选,非侵入性产前检测,超声检查或侵入性程序。患者最初是根据年龄和遗传和家族史的基础咨询。美国产科医生和妇科学院(ACOG)建议血清筛查,无细胞DNA筛查和诊断测试,如绒毛膜绒毛采样(CVS)和羊膜穿刺术,无论其年龄如何,都会与怀孕早期讨论并提供给所有女性。 [1]

产前诊断的好处

先入化产前筛查提供了潜在的父母,可以选择或下降以在计划怀孕之前接受与其个人情况相关的遗传信息。 [2]

结构异常约占活产的3%,先天性异常占围产期死亡的20-25%。在怀孕之后,产前诊断可以帮助确定怀孕的结果,并确定在怀孕和生产期间可能出现的并发症。产前结构异常的检测应导致进一步的遗传评价,以便在出生前就能查明这些情况。通过使用胎儿治疗或在三级护理中心计划分娩,产前诊断有助于改善妊娠结局。筛查还可以帮助夫妇决定是否继续怀孕,或者为孩子的出生做准备。

可以使用各种非侵入性和侵入性技术在妊娠早期检测到许多遗传障碍。这些技术概述如下。

非侵入性技术

胎儿可视化包括以下非侵入方式:

  • 超声科

  • 胎儿超声心动图

  • 磁共振成像(MRI)

  • 射线照相法(后期)

用于神经管缺陷(NTD)的筛选涉及测量母体血清α-胎儿(MSAFP)。

胎儿筛选唐氏综合症包括以下:

  • Nuchal半透明测量

  • 测量妊娠相关的血浆蛋白(PAPP-A)和在前三个月的未缀合的β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)

  • 测定15 - 22周产妇血清甲胎蛋白、未结合雌三醇、- hcg和抑制素(四联检测)

  • 从母亲血液中分离胎儿细胞,使用胎儿无细胞DNA进行无创产前筛查

  • 胎儿特异性DNA甲基化率的评估 [3.]

侵入性技术

通过体外施肥获得的胚泡活检活检是一种侵入性技术。

侵入性的细胞遗传学研究包括:

  • 检测染色体像差

  • 荧光原位杂交

侵入性胎儿组织取样技术包括:

  • 羊膜穿刺术

  • CVS

  • 经皮脐血取样(pub)

  • 经皮皮肤活检

  • 其他器官活组织检查,包括肌肉和肝脏活组织检查

侵入性分子遗传技术包括:

  • 利用微卫星标记进行连锁分析

  • 限制性片段长度多态性(RFLPs)

  • 单核苷酸多态性(SNPs) - DNA芯片,动态等位基因特异性杂交(DASH)

侵入性的胎儿可视化技术包括以下内容:

  • Embryoscopy

  • 胎儿检查

下一个:

非侵入性技巧

胎儿显像-超声

超声检查是一种非侵入性成像方式,可经腹或经阴道进行。它对胎儿和母亲几乎没有风险。目的是获取信息,使母亲和胎儿获得最佳的产前护理和结果。 [4.]早期三个月超声检查可以识别可行性,妊娠期,怀孕的位置(例如,异位妊娠),异常妊娠(例如,摩尔妊娠)和胎儿的数量。In addition, the main objective of first trimester ultrasonography between 11 and 13 6/7 weeks’ gestation is to screen for aneuploidy using the nuchal translucency and other markers (eg, nasal bone, ductus venous flow, fetal heart rate, and tricuspid valve flow). With advancing ultrasound technology, transabdominal and transvaginal ultrasonography has been used for the detection of congenital abnormalities prior to 14 weeks' gestation, including囊状水瘤,腹壁缺陷,主要的心脏和胸部异常,以及骨骼缺陷 [5.]准确评估孕龄对帮助评估胎儿生长异常以及评估后期怀孕的重要性是重要的。

妊娠孕患者的妊娠妊娠应提供第二孕孕中,用于检测胎儿结构异常。许多胎儿解剖病变,包括(不限于)心脏,泌尿生殖,胃肠道,骨骼,面部和中枢神经系统异常,当时在妊娠16到20周之间进行时,通过超声波可视化。三个三个月的超声检查还有助于评估胎儿位置和呈现,胎盘位置,胎儿生长,羊水体积和胎儿福祉。

超声检查在妊娠晚期的价值一直受到质疑。在一项前瞻性研究中,超过52,000名接受了妊娠早期和中期超声检查并在妊娠35-37周返回的妇女中,发现新异常的发生率为0.5%。在妊娠中期超声检查时,一些异常可能不会出现,包括一些心脏病变,十二指肠atresia, 和achondropracasia [6.]

超声还可以检测柔软标记,其经常在正常胎儿中发现,但可能会增加非整倍性的风险。对于许多这些软标记,已经建立了可能性比率。 [7.]

这些软标记包括以下内容:

  • 肱骨略微缩短
  • 略微缩短股骨
  • 回声的心脏内的焦点
  • 回声的肠
  • pyelectasis.
  • 鼻骨发育不全或缺如
  • 第五指中指骨发育不全
  • clinodactyly
  • 大脚趾分离(凉鞋间隙脚趾)
  • 脉络丛囊肿

彩色多普勒可以应用于脐动脉(UA)来评估胎盘功能和其他胎儿血管,包括大脑中动脉。在高危妊娠中,特别是在胎儿生长受限的情况下,多普勒超声可用于评估血管阻抗和指导临床处理。在某些情况下,包括Rh和非Rh同体免疫或母性免疫Parvovirus感染,使用胎儿中间脑动脉(MCA)峰值收缩速度(PSV)的多普勒评价是预测胎儿贫血风险的最佳工具。以前,进行羊膜穿刺术用于检测胆红素,每种程序都具有较小的并发症风险。当MCA-PSV> 1.5妈妈进行孕龄时,怀疑胎儿贫血和肠腔穿孔,建议使用胎儿血红蛋白水平并可能进行宫内输注(参见胸腔穿孔孔部分)。 [8.]

超声用于指导侵入性取样技术,如羊膜穿刺术,CVS,虫草穿刺术和各种胎儿程序。 [4.]

经镜超声是评估胎盘位置的金标准前置胎盘被怀疑。当结合彩色多普勒评价时,经阴道超声可以确定产前血管或胎膜破裂的诊断。通过经阴道评估宫颈长度,直到妊娠24周,可以帮助确定妇女有早产的高风险,并允许可能的干预,包括放置环扎或补充孕酮。

胎儿显示-胎儿超声心动图

结构先天性异常仍然是婴儿死亡率的主要原因。胎儿超声心动图的最佳时间似乎是18至22周;但是,它可以在早期的孕龄中进行。当该技术与双面或色彩多普勒一起使用时,它可以识别许多主要结构心脏缺陷和节奏扰动。 [9.]胎儿心律失常的鉴别可以帮助鉴别高危妊娠,因为经胎盘药物治疗可以改善某些胎儿心律失常的预后。 [10.]最后,发现先天性心脏异常可能与降低胎儿发病率有关,并允许在有能力处理这些先天性病变的医疗中心分娩。然而,并非所有的心脏缺陷都是在这个孕龄时发现的,因为有些缺陷可能在妊娠后期出现。

如果怀疑存在心脏缺陷,建议进行胎儿超声心动图检查,包括:

  • 颈部透射率

  • 通过体外施肥的构想

  • 识别常规超声检测到的心外异常

  • 单种式衍生孪生

  • 可疑遗传疾病或无细胞DNA筛选或侵袭性遗传检测检测的胎儿染色体异常

  • 暴露于潜在致畸剂(如帕罗西汀)

  • 有先天性心脏缺陷家族史,尤指父母或先前的孩子

  • 母体疾病,如普遍糖尿病,苯葡萄酮尿,狼疮或sjogren综合征,其中抗体如SSA和SSB的存在可以导致心脏块

  • 孕产妇风疹感染在怀孕期间

胎儿可视化 - 磁共振成像

磁共振成像(MRI)使用电磁无线电波来生成详细的计算机图像。MRI的可能的直接生物学效果包括诱导局部电场和电流以及导致组织加热的射频辐射。然而,没有报告孕妇或胎儿MRI的有害影响。 [11.]

钆是最常用于MRI的造影剂。它穿过胎盘并被胎儿排出到羊水中,然后吞下,使其可以被重新吸收到胎儿循环中。钆可能在胎儿中具有漫长的半衰期,并且与死产和新生儿死亡的风险增加有关,以及各种风湿病,炎症和渗透皮肤状况。 [11.]除非利益超过胎儿的潜在风险,否则不建议在怀孕患者中使用。

妊娠20周后,MRI可与超声互补作用。MRI可以更好地识别和描绘一些异常,特别是大脑的异常。MRI在胎盘增生谱诊断中的附加价值仍有争议。

胎儿可视化 - 造影

产前射线照相具有非常有限的作用。由于胎法到胎儿的危险和其他成像选项的可用性,这种技术很少被使用。母亲和胎儿骨骼的叠加也使解释变得困难。在骨骼发育不良的设置中,在骨骼发育不良的设置中仍然存在一个角色,其中它可以定义骨架的特征。虽然产前三维计算断层扫描可以提供比超声检查的更详细的脊柱和盆骨骨骼图像,但胎儿辐射曝光是在3个MGY范围内,因此不使用。

神经管缺陷的筛选

神经管缺陷(NTDS)的患病率在全球范围内变化,这反映了遗传和环境因素的差异。ACOG建议通过超声波,有或没有母体血清α-胎儿(MSAFP)测量的开放NTDS筛选。 [12.13.]NTD也可以与遗传综合征有关(例如,梅克尔-格鲁伯综合征)。

如果存在以下情况,建议对高危患者进行NTDs筛查:

  • 超声发现对NTD怀疑

  • 既往有NTDs患儿

  • 有NTDs家族史,特别是母亲有NTDs

  • 1型糖尿病怀孕期间

  • 母亲接触药物,如丙戊酸

  • MSAFP升高

  • 种族:黑人女性MSAFP水平高出10-20%

测量母体血清α-胎蛋白

发育中的胎儿有2个主要血液蛋白,白蛋白和α-胎儿(AFP),而成年人只有白蛋白在血液中。MSAFP级别可用于确定来自胎儿的AFP水平。AFP由卵黄囊和后来由肝脏产生;它进入羊水,然后通过胎儿尿液进入母体血清。

MSAFP水平随胎龄增加而增加;因此,不正确的年龄或胎儿死亡可能导致MSAFP水平升高。在开放的新td(例如,脑脊症脊柱裂)胎儿中的腹壁缺陷,AFP从暴露的胎儿组织迅速扩散到羊水中,MSAFP水平上升。MSAFP升高的其他原因包括孕产妇糖尿病,多种妊娠,通过出血,异常诱导或功能(胎盘积极谱或胎儿生长限制)以及其他胎儿畸形(胎儿畸形)和很少母体肝脏肿瘤的妊娠。

MSAFP测试可以在15到22周的妊娠之间进行。MSAFP试验和超声检查的组合几乎检测到任何患有的患者和大多数脊柱裂片二维达病例。当使用2.0或2.5妈妈时,美国医学遗传学和基因组学学院报告了脑病的检出率≥95%。通过在通过羊膜腔获得的羊水流体上使用乙酰胆碱酯酶试验,NTD也可以与诸如腹壁缺陷的其他胎儿缺陷的区别区分开。AFAFP和刚性液体乙酰胆碱酯酶(ACHE)是对羊水进行的原发性生化试验,用于检测NTD。疼痛是血细胞,肌肉和神经组织中含有的酶。AFAFP和ACHE值的高度表明胎儿NTD精度为96%。 [14.]

不明原因的MSAFP升高,伴负性靶向超声,可能是围产期发病风险增加(包括胎儿生长受限)的妊娠标志物,Preclampsia.和胎儿消亡。随着预测值低,尚未建议有关增加的妊娠或次要次数的增加的监测,以增加监测。 [15.]

低MSAFP可能与唐氏综合症,其他染色体非整倍体,或妊娠失败。 [16.17.]

筛查胎儿染色体异常

2012年,四重试验是在美国进行的最常见的唐氏综合征筛查试验。四重试验通常在妊娠的15-18周内进行,但可以在22周内完成。早期评估有几个优点,包括决策,获得遗传结果和更安全的终止方法的最长时间。早期风险评估包括3个标记:一个超声和2种生化:

  • 颈部半透明度测量
  • 母体血清妊娠相关的血浆蛋白(PAPP-A)
  • 母体血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)

Nuchal半透明(NT)是胎颈后面的正常流体空间。当冠臀长度在38至84mm之间时,胎儿NT厚度在妊娠10 3/7和13周的妊娠之间。放大的NT被定义为胎龄为99百分位的空间。随着筛选试验的扩大NT与增加的动脉倍差和结构异常的风险增加,包括先天性心脏缺陷。 [18.]当NT被扩大时,应提供遗传咨询和诊断测试。无论检测选择如何,应提供胎儿结构异常的第二个三孕组超声检查,以及胎儿超声心动图。 [1]

当单独用于改变与年龄相关的21三体的风险时,NT的检出率约为70%。ppap - a是一种复杂的高分子量糖蛋白,在胎儿21三体的妊娠中其水平较低。作为标记,在9 - 13周之间,随着孕龄的增加,PAPP-A降低。前三个月低的ppap - a与胎儿丢失、早剥、子痫前期和胎儿生长受限有关。相比之下,21三体妊娠风险孕妇的平均- hcg水平将增加一倍。

有几种方法可以提供筛查,包括全面综合检测,包括10 - 13周的颈部透明度和PAPP-A,然后在15 - 18周进行四重检测(AFP, uE3, hCG,和抑制素),并给出一个结果。血清综合试验包括全综合试验的所有试验(PAPP-A、AFP、uE3、- hcg、抑制素),但不包括颈透明。顺序筛选包括接收前三个月的检查结果,然后选择第二个三个月的检查并分别获得结果。最后,还有应急检测,如果前三个月筛查呈阳性,妇女可以接受侵入性检测,而如果前三个月检测呈阴性,她们可以选择完成中期筛查或不做任何其他检测。 [1]

测量母体未经舒适的雌醇

母体血清中雌三醇的含量取决于存活的胎儿、功能正常的胎盘和母体的健康状况。胎儿肾上腺产生脱氢表雄酮(DHEA),在胎盘中代谢为雌三醇。雌三醇进入母体循环,由母体肾脏通过尿液或母体肝脏通过胆汁排出。低水平的雌三醇可能是非整倍体、肾上腺增生伴无脑畸形的指标, [19.20.]以及Smith-Lemli-Opitz综合症(SLO),其是胆固醇生物合成酶,C7还原酶中的常染色体隐性缺陷。斯洛斯通过智力残疾,增长差和表型异常表现出来。注意到非常低的UE3水平(中位数0.21 mOM),因为胎儿中雌醇合成所需的类固醇前体有缺陷。 [21]

测定母体血清-人绒毛膜促性腺激素

在怀孕并将发育中的胚胎植入子宫后,滋养层细胞产生- hcg。- hcg的水平可以在母体血液中追踪。在妊娠早期,66%的患者在48小时内将增加一倍。异常升高可能提示异位妊娠或无法存活的妊娠。过高的水平可能表明滋养层疾病。在妊娠中期至晚期,- hcg水平也可以与其他生物标志物水平一起用于筛查染色体异常。增加的- hcg水平和降低的MSAFP水平会增加21三体的风险。 [17.22]

测量母体抑制素-A水平

抑制素是由胎盘和黄体分泌的激素。在母体血清中可以检测到抑制素- a,而抑制素- a水平的升高与21三体风险的增加有关。高抑制素-A水平也可能与不良围产期结局的风险有关,包括早产和胎儿生长受限。

染色体异常的筛选-无细胞胎儿DNA

非侵入性产前筛选使用母体循环中的无细胞DNA的下一代测序。该技术改变了非整倍性的产前筛查。胎盘滋养细胞被释放到母体循环中,并且当这些细胞死亡时,它们释放无细胞胎儿DNA的胎儿部分。无细胞胎儿DNA可以从9-10周的妊娠期开始从母体血液中提取。

无细胞胎儿DNA可用于检测三颗粒21,18和13和常见的性染色体非倍增物(45,x; 47,XXX; 47,XXY; 47,Xyy)。在单身妊娠中,无细胞DNA可以检测具有三元素21,98%的胎儿的99%,具有三元18的胎儿,99%的胎儿具有三元13。性染色体异常的病例数量仍然很小,以便准确估算。 [23]

遗传性性连锁疾病家族的性别确定、某些单基因疾病的诊断和血液恒河猴因子状态(对于恒河猴D阴性母亲而言)也可以使用胎盘中的无细胞胎儿核酸进行。 [8.]在技​​术上,使用无细胞DNA以筛选用于其他非整倍数(三兆癣16和22),微缺细胞和膨胀的无细胞DNA基因组筛选,但由于缺乏临床验证,不推荐。 [1]

最好在10周后抽取母体血液,使细胞分数至少增加到总胎儿细胞分数的4%。细胞分数的数量随着妊娠年龄的增加而增加,出于质量考虑,使用一个报告胎儿分数的实验室是很重要的。可能影响胎儿比例的因素包括母亲的肥胖和种族、药物暴露和非整倍体的存在。胎儿分数可能偏低,导致无结果。可能增加假阳性结果风险的因素包括双胎妊娠中一个胎儿死亡、受限胎盘嵌合体、母体嵌合体或母体癌症。如果无细胞DNA筛查结果未报告、不确定或无法解释,应向妇女提供遗传咨询、超声评估和诊断检测。

无细胞胎儿DNA测试比血清分析物筛选更好,具有较低的假阳性率。然而,该测试不替换诸如CVS或羊膜腔内的侵入性测试,因为它的识别所有染色体异常的能力有限。妇女也应咨询,即无细胞胎儿DNA测试不会消除结构先天性异常或遗传条件的风险。 [24]无细胞胎儿DNA仍是非诊断性检测,如果得到异常结果,应通过CVS或羊膜穿刺术进行确认。另外,如果在产前超声评估中检测到胎儿结构异常,羊膜穿刺术(有或没有染色体芯片)的适应症不应该被阴性的无细胞胎儿DNA结果改变。

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侵入性技巧

绒毛膜绒毛取样

CVS和羊膜穿刺术的选择是个人的,因为这些程序基本上提供相同的遗传信息。CVS在妊娠早期进行,在10到13周之间。此手术可经腹或经腰进行。导管通过母亲的腹部或子宫颈进入子宫,在超声波的引导下,进入胎盘。用负压注射器从胎盘中抽取样本。从蜕膜组织中分离绒毛,并对这些细胞进行染色体分析,以确定胎儿的核型(见下图)。

先天性畸形的产前诊断 先天性畸形和遗传疾病的产前诊断。核型显示正常男性染色体结构(46,XY)。

可以从这些细胞中提取DNA进行分子分析。CVS标本的DNA分析有助于血红蛋白病等疾病的早期诊断。 [25]此外,可以对这些细胞进行组织培养,以便进一步研究。绒毛或羊膜细胞的胎儿DNA也可以检测特定的遗传条件。单基因检测和产前其他遗传条件的检测通常依赖于阳性家族史或先前确定的突变;因此,通常需要父母的血液样本进行确认性检测。

CVS在羊膜穿刺术中的主要优点是其在怀孕早期使用。可以在早期孕期年龄识别异常。

CVS后可能会发生阴道出血。CVS后胎儿损失的风险随着时间的推移而降低,现在估计为0.22%。其他潜在的并发症,包括泄漏的羊水,培养失败或感染,不到患者的0.5%。 [26]较高的母细胞污染率和CVS局限性胎盘嵌合体可能导致诊断不明确,导致需要额外的侵入性诊断检查。 [27]关于CVS可导致胎儿肢体缺陷的报告可以在妊娠10周后进行CVS检查来解决。 [28]母亲致敏是可能的,已知母亲同种异体免疫是一个相对禁忌症,因为它可能导致更严重的疾病。

羊膜穿刺术

羊膜穿刺术是一种安全、可靠、准确的手术,通常在妊娠15-20周时进行,但也可以在妊娠15周后的任何时间进行。当羊膜穿刺术在15周前进行时,丢失和胎儿杵足的风险增加已被报道。在超声引导下进行。一根22号针穿过母亲的腹部,穿过子宫,进入羊膜腔。

收集约20-30毫升羊水,其中含有来自羊膜、胎儿皮肤、胎儿肺和尿路上皮的细胞。这些细胞在培养中进行染色体、生化和分子生物学分析。单基因疾病可以被检测到。上清羊水用于测定羊水AFP、激素和酶等物质。核型分析可以检测染色体数目和结构的异常,小到5- 10mb,以及平衡易位或大的重排。

染色体微阵列(CMA)的使用已经增加,它可以用于CVS或羊膜穿刺术的细胞。CMA不仅可以检测到主要的染色体异常,还可以检测到传统核型分析无法检测到的亚显微异常和遗传物质的获得和损失。CMA的另一个优点是它不需要细胞培养,可以在更短的时间内获得结果。CMA不能检测平衡易位或三倍体。

羊膜穿刺术后损失的风险为0.1-0.3%。其他潜在的并发症,包括阴道出血和羊水渗漏,在1-2%的情况下发生。 [26]患有Rh阴性血型的女性应该接受rhogam帖子程序(除非有确认婴儿的父亲也是RH消极的)。

经皮脐血抽样

肠腔穿孔术(PUB)是胎儿血液采样的方法。 [29]在帘线插入或自由环附近的超声引导下将针插入脐带中,并且从脐静脉收集胎儿血液,用于染色体分析,遗传诊断,感染检测和胎儿血细胞计数。酒吧的优势是淋巴细胞生长的快速速率,允许迅速遗传诊断。该程序的缺点是胎儿损失率较高,需要经验丰富的运营商。其他可能的并发症包括刺穿部位,脐带血,幼儿出血,瞬时性心动过缓,以及可能的母体感染的垂直传播的出血,例如丙型肝炎和艾滋病毒。垂直传输风险可能低且与母体病毒载荷有关。

评估羊水细胞、绒毛膜绒毛或母体血液通常可以提供与胎儿血液相似的信息;因此,胎儿血液取样应限于羊膜穿刺术或CVS不能提供信息或不够及时的临床情况。酒馆综合征最常见的指征之一是评估继发于同免疫或细小病毒感染的胎儿贫血。只有当胎儿血红蛋白水平低于胎龄平均值(可用参考值)两个标准差以上时,才进行宫内胎儿输血。该手术通常仅限于妊娠18 - 35周的孕妇。在18周之前,脐带的体积很小,这使得手术在技术上具有挑战性,而在35周之后,它被认为比分娩更危险。 [30.]

胎儿检查

胎儿检查可以在第二个三个月期间进行。在该技术中,通过小母体腹部切口,在无菌条件和超声引导下,将微量口径内窥镜插入羊膜中,以检测胚胎的可视化以检测细微结构异常的存在。它还用于胎儿血液和组织采样。胎镜检查与流产风险3-5%有关。

在现代产科,胎面检查用于治疗双胎输血综合征,其中激光用于凝固吻合血管。双对转移综合征分为阶段。 [31]对于QuIntero阶段II至IV,胎盘吻合术的胎儿激光烧蚀是在妊娠16至26周之间的最终治疗的优选方法。

通过400至600微米的石英纤维施加激光能量(二极管或二极管或yAG激光器的20瓦特)。这通过诱捕器中的操作通道套,并且插入第二通道以进行连续灌溉。然后在称为顺序选择性激光光凝的方法中凝结吻合体血管,其从动酮(AV,供体动脉对受体静脉)开始,然后静脉动脉(Va,供体静脉向受体动脉),然后动脉(AA)。和静脉静脉(VV)吻合术。与先前的非顺序程序相比,该顺序选择性术语与供体双胞胎的宫内胎儿消亡的降低有关。 [32]该程序的并发症包括早产劳动,胎儿之间的膜破裂,产生单种式单人的妊娠,膜过早破裂,胎盘突然和双贫血性多胆血症序列。胎儿激光治疗也可能对诸如植物原因,羊膜瘤,羊膜瘤和骶尾皮肤畸胎瘤等其他胎儿病理的管理有影响。 [33]

胎儿组织取样-其他器官活检,包括皮肤、肝脏和肌肉活检

许多严重的皮肤病,如浑身异位异常增生症,表皮神经分解Bullosa letalis,表皮神经分解Bullosa Dystophica,Hypohidcolic encerodermal dystrophica,oculcutoric钝化异形异常性和遗传形式鱼鳞癣,可以诊断患有经皮胎儿皮肤活组织检查,其在妊娠17至20周的超声引导之间获得。

病例报告描述了胎儿肝活检,以诊断代谢的原始误差,如鸟氨酸转基因酰胺缺乏, [34]葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 [35]糖原储存症IA型非酮症高血糖 [36]氨甲酰磷酸合成酶缺乏。 [37]还描述了胎儿肌肉活组织检查分析肌肉纤维,以便组织化学以进行Becker-Duchenne肌营养不良症的产前诊断。 [38]

这些程序很少进行,也不是在外面的专业中心范围内获得。

遗传诊断不仅可以帮助确定胎儿预后,而且有助于帮助产前护理,包括关于生殖选择的决策,在子宫治疗,交付规划和新生儿管理中。它还可以报告复发风险,导致关于生殖选项的知情遗传咨询,包括预催化遗传检测,诊断产前检测和供体配子或采用的考虑。

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细胞遗传学研究

通过体外施肥获得的胚泡胚囊活组织检查

已经开发了技术来测试从早期卵裂阶段或体外受精怀孕囊胚中获得的细胞。 [39]这些技术有助于选择性移植和植入那些不受非整倍体或特定遗传疾病影响的妊娠。通常检查一个或几个细胞。即使是在植入前基因筛查的情况下,也建议使用CVS或羊膜穿刺术进行确认性检测。

荧光原位杂交

荧光原位杂交(FISH)使用不同的荧光标记探针,这些探针是与荧光染料结合的单链DNA,并且对单个染色体区域具有特异性。这些探针与互补的目标DNA序列杂交 [40]在基因组中,可以检测三元等染色体异常, [41]单体、微缺失和重复。这项技术可以计算大量染色体的数量和位置,并提高染色体分析的灵敏度、特异性和分辨率。FISH可以在中期染色体或间期细胞核上进行,技术上很简单。 [42]这是一种快速、准确的非整倍体检测方法,包括21、13和18三体;染色体X;和三倍性。

鱼分析用于三种类型的DNA探针。整个染色体探针特异于整个染色体或染色体片段,并施加到中期涂抹以鉴定易位或非整倍性。重复探针,例如位于人染色体的焦点区域中的α卫星序列,用于鉴定标志物染色体和非倍差。独特的序列探针是单克隆或对应于特定基因的一系列重叠克隆或染色体的受限区域,其不包含主要重复序列,并且用于鉴定癌症中的特定易位事件 [43]并用于检测亚微米缺失。 [44]必须请求这些探测,最常见的删除之一是22q11.2。

FISH的一些优点包括它的分辨率远高于传统的染色体带,它可以应用于分裂(中期)和非分裂(间期)细胞,它可以识别许多结构异常,包括染色体的缺失、重复、非整倍体和结构重排。然而,小的突变,如缺失、插入和点突变,是无法识别的,缺点是存在的。单亲本二体分裂(来自同一父母的染色体的两个副本的遗传)也将被遗漏。染色体倒置不会被检测到。

据报道,据据报道,三元体21,18和13的阳性预测值仍然推荐使用CVS或羊膜荚膜术的确诊试验。

微阵列对比基因组杂交

微阵列对比基因组杂交,也称为染色体微阵列分析(CMA),被认为可用于检测胎儿中的基因组不平衡。CMA可以检测主要的染色体异常以及常规核型不能检测的亚微血症变化。Meta分析表明,在超声和正常核型上注明的结构异常(结构异常转诊)呈现的胎儿中,CMA可以在6%的胎儿中识别显着的染色体异常。 [45]1.7%的超声检查和核型正常的胎儿存在致病性拷贝变异。ACOG建议,任何希望进行有创性产前诊断的患者都可以使用CMA。 [1]

CMA在评估死产(妊娠期≥20周的妊娠损失)中也是有用的,因为CMA可以在培养,未培养和不活细胞上进行。

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下一个:

分子遗传技术

概述

分子遗传技术用于产前诊断。 [46]这些技术基于DNA互补在体内的每个细胞中通常相同;因此,在DNA水平上诊断的任何遗传缺陷将存在于来自该个体的核细胞中。用于分子分析,从羊膜细胞,绒毛膜绒毛或胎儿血细胞中提取DNA。然后,通过聚合酶链反应(PCR)扩增,用于诊断导致特异性遗传疾病的基因内的基因突变或缺失。以下分子生物技术可用于不同疾病的产前诊断。

微卫星标记连锁分析

微卫星短串联重复2-6个碱基对,其具有高度多态性,并且在整个基因组中分布。这种形式的多态性是以孟铭状的方式继承。对于连杆分析,设计重复序列的区域的引物被设计并用于通过PCR扩增这些微卫星,最初用于候选基因区域并排除全基因组分析。

在凝胶电泳上,建立了每个微卫星标记2个等位基因的家族中不同个体的基因型,并利用分析的标记构建单倍型。在所有受影响但没有一个未受影响的个体中,这些分析标记中的任何一个特定等位基因与疾病表型共分离,表明在该特定位点上与该标记连锁的可能性,通过计算LOD分数进行统计确认。LOD评分大于3,表明该标记与该家族的疾病位点相关。在受疾病影响的信息丰富的家族中,可以通过LOD评分和单倍型分析来确定连锁关系。与疾病表型相关的特定等位基因的分离也可以通过单倍型分析在胎儿中进行测试(见下图)。

先天性畸形的产前诊断 先天性畸形和遗传疾病的产前诊断。在家庭中偏析10个标记物(M1-M10)的单倍型。如红条所示,患病的单倍型由所有受影响的个体(填充圆圈和正方形)共享,并且不受未受影响的人(未填充的圈子和正方形)。

卡特等人 [47]鉴定了与人CP49基因(透镜纤维细胞中间灯聚物蛋白质中的中间丝蛋白的代码)鉴定了在染色体3〜21-22的染色体3〜22中,用于常染色体优势先天性白内障的遗传联系分析。Toudjarska等人 [48]通过连锁分析证实马凡氏综合征的分子诊断。

限制片段长度多态性

在人类基因组中,变异是常见的,据报道大约每200个碱基对就会发生一次。这些DNA核苷酸序列中的单碱基对差异以孟德尔共显性方式遗传。限制性内切酶是在特定碱基序列识别位点内识别并切割DNA的酶。如果限制性内切酶识别序列内的DNA序列发生差异,就会导致该限制性内切酶产生大小不同的片段。这种差异可以通过凝胶电泳上限制性片段流动性的改变来识别,这被称为RFLP(见下图)。该技术用于检测基因和DNA多态性中的缺失,并识别突变基因和热点突变。

先天性畸形的产前诊断 先天畸形和遗传疾病的产前诊断。系谱(A)采用RFLP分析(B)采用限制性内切酶BfaI。由于序列改变,在限制性分析中,受影响个体(4,10,14,21)显示2条带,而未受影响个体(1,2,3,9,22)只有1条未消化片段。

丘吉尔等 [49]通过从羊膜穿刺术、限制性内切酶Ava1 RFLP和单链确认多态性电泳获得的培养成纤维细胞中提取DNA,对一例无虹膜家族性病例进行产前诊断,以筛选pax6.基因。

单核苷酸多态性

SNP是一个单个基因组的单个基础差异,其发生在每1000个碱基上。单核苷酸多态性是基因组中单个核苷酸腺嘌呤(A),胸腺嘧啶(T),胞嘧啶(T),胞嘧啶(G])在个体中的配对染色体之间不同时发生的DNA序列变异。每个SNP都有2个等位基因;它们可用于连杆分析,以便在染色体上进行细微映射,并在基因中研究突变。SNP的优点是它们丰富的数量,并且它们可以通过寡核苷酸杂交测定来键入,而没有凝胶电泳。可用于寡核苷酸杂交测定,DNA芯片和划伤的两种方法。

exome测序

当胎儿具有超声评估和核型分析和CMA未能产生诊断时,可以考虑exome测序。

exome是已知含有蛋白质的基因的区域。它含有1%的基因组,但造成85%的疾病突变。它询问了核核心水平的基因组。产前exome测序可以使诊断成为一个明确的诊断;然而,它可能增加识别不确定意义(VUS)的变体的可能性。

动态等位基因特异杂交

在该技术中,在溶液中发生杂交,在96孔微量滴定托盘中的1个中。通过仅结合到双链DNA的荧光标记物检测杂交,并在杂交上发射信号。最初,在允许不匹配的杂种形成的条件下进行杂交,并且在该阶段,寡核苷酸和测试DNA杂交,无论哪个SNP等位基因都包含在其中DNA。通过提高温度,与完全杂种相比,不匹配的杂交种,稳定性较低,分解。检测到测试DNA中存在的等位基因可以从杂交依赖性荧光信号消失的温度确定。

目前,SNP可用于许多眼部疾病的分子遗传分析,如先天性白内障,近视,马司综合征和青光眼。

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