练习要点
Graves疾病，以罗伯特J. Graves，MD命名， ［1］是一种自身免疫性疾病，特征是甲状腺机能亢进由于自身抗体的循环。促甲状腺免疫球蛋白(TSIs)结合并激活促甲状腺素受体，导致甲状腺生长和甲状腺滤泡增加甲状腺激素的合成。坟墓疾病,连同哈希莫甲状腺炎，被归类为自身免疫性甲状腺障碍．超敏(第三代)促甲状腺素试验仍然是甲状腺疾病的最佳筛查试验。治疗涉及减轻症状和甲状腺毒性的校正。
在一些患者中，Graves疾病代表了一部分更广泛的自身免疫过程，导致多器官功能障碍（例如，polyglandular自身免疫综合征)．格雷夫斯病与恶性贫血，白癜风，1型糖尿病，自身免疫性肾上腺机能不全，全身硬化，重症肌无力，Sjögren综合征，类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮． ［2］
坟墓眼科疗法如下所示。
Graves病的症状和体征
按解剖区域排列的格雷夫斯病常见的物理表现如下:
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一般-基础代谢率增加，体重减轻，尽管食欲增加或相似
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皮肤-温暖，最，细腻的皮肤;增加出汗;细的头发;白癜风;脱发;胫前粘液性水肿
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头、眼、耳、鼻、喉-化学沉着、结膜刺激、睑裂增宽、眼睑迟滞、眼睑收缩、突出、眼外运动障碍、严重视神经受累视力丧失、眶周水肿
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颈部 - 在仔细检查后，甲状腺一般是漫长的扩大和光滑;在仔细触诊时可以理解划定的金字塔叶;甲状腺育植物很少，令人欣赏刺激性;甲状腺结节可能是可触及的。
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胸-男性乳房发育，呼吸急促;心动过速;杂音;高动力性的心窝;S3, S4心音;异位搏动;心率和节律不规律
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腹部-肠音亢进
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四肢-水肿，肢端肿，甲松
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神经性-手震颤(轻微且通常为双侧)，深度肌腱反射异常活跃
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易感民族患者的肌肉骨骼-脊柱后凸，脊柱前凸，身高下降，近端肌无力，低钾周期性麻痹
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精神病学-烦躁不安，焦虑，易怒，失眠，抑郁
格雷夫斯病的检查
超敏(第三代)促甲状腺素试验仍然是甲状腺疾病的最佳筛查试验。除促甲状腺素诱发的甲状腺机能亢进外，大多数甲状腺毒症患者的促甲状腺素水平低于正常或被抑制。
应获得肝功能检查结果，以监测硫酰胺(抗甲状腺药物)引起的肝脏毒性。
应在基线中获得差异的完整血液计数（CBC），并随着发烧或感染症状的发展。Graves疾病可能与常规血症贫血有关，低正常令人抑制的总白细胞（WBC）计数与相对淋巴细胞增生和单血量症，以及低正常的血小板计数。硫胺可能很少引起严重的血液学副作用，但这些罕见事件的常规筛查是不具有成本效益的。
放射性碘扫描和碘摄取测量对鉴别甲状腺机能亢进的原因是有用的。在Graves病中，放射性碘的摄取增加，并弥漫性分布于整个腺体。 ［3.］
坟墓疾病管理
治疗包括减轻症状和纠正甲状腺毒性状态。肾上腺素能亢进可用-肾上腺素能阻滞治疗。通过阻止甲状腺激素合成的抗甲状腺药物或放射性碘治疗，可以纠正高甲状腺激素水平。
事实上，放射性碘是Graves病最常用的治疗方法。放射性碘比抗甲状腺药物的适应症包括甲状腺肿大、甲状腺中毒的多种症状、高水平的甲状腺素和高滴度的TSI。
在美国，甲状腺机能亢进的格雷夫斯病并不推荐甲状腺切除术，尽管在存在提示癌的甲状腺结节时可能是合适的。
病理生理学
在格雷夫斯病中，已知B和T淋巴细胞介导的自身免疫是针对4种众所周知的甲状腺抗原:甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、碘化钠转运体和促甲状腺素受体。然而，促甲状腺激素受体本身是Graves病的主要自身抗原，是导致甲状腺功能亢进的原因。在这种疾病中，抗体和细胞介导的甲状腺抗原特异性免疫反应是明确的。由自身抗体介导的自身免疫性疾病的直接证据是健康人通过转移格雷夫斯病患者血清中的促甲状腺素受体抗体和孕妇中促甲状腺素受体抗体被动转移到胎儿而发生甲状腺功能亢进。
甲状腺受到循环中的抗促甲状腺素受体自身抗体的持续刺激，垂体促甲状腺素分泌由于甲状腺激素的分泌增加而受到抑制。促甲状腺激素受体抗体的刺激活性主要存在于免疫球蛋白G1亚类中。这些促甲状腺抗体引起甲状腺激素和甲状腺球蛋白的释放，这是由3，'5'-环磷酸腺苷(环AMP)介导的，它们也刺激碘摄取，蛋白质合成和甲状腺生长。
抗碘化钠转运体、抗甲状腺球蛋白和抗甲状腺过氧化物酶抗体在Graves病甲状腺功能亢进的病因学中似乎没有作用。然而，它们是甲状腺自身免疫性疾病的标志。甲状腺内淋巴细胞浸润是自身免疫性甲状腺疾病患者的初始组织学异常，与甲状腺抗体滴度相关。除了自身抗原的来源，甲状腺细胞表达的分子介导T细胞粘附和补体调节(Fas和细胞因子)，参与并与免疫系统相互作用。在这些患者中，甲状腺中的CD4淋巴细胞比例低于外周血中的CD4淋巴细胞比例。甲状腺内CD4 T淋巴细胞Fas表达升高可能是这些患者CD4淋巴细胞减少的原因。
已经鉴定了几种自身免疫性甲状腺疾病易感基因：CD40，CTLA-4，甲状腺球蛋白，TSH受体和PTPN22。 ［4，5］其中一些易感基因是针对格雷夫斯病或桥本甲状腺炎的，而另一些则与这两种情况有关。甲状腺自身免疫的遗传易感性可能与环境因素或事件相互作用，从而促成Graves病的发病。
发现了两种新的敏感性基因座：在6Q27的RNASET2-FGFR1OP-CCR6区域和4P14的基因组区域。 ［6］此外，还发现促甲状腺激素受体和主要组织相容性复合体II类变异与持续性促甲状腺激素受体自身抗体(TRAb)阳性的格雷夫斯病密切相关。 ［7］
Graves病患者外周血单核细胞向CD34转化的比率较高+与健康对照组相比这些细胞可能通过在眼眶组织中积累并产生炎性细胞因子，包括tnf - α和IL-6，参与眼病的病理生理学。 ［8］在一项对1500多名Graves病患者和1500名对照患者的全基因组关联研究中，发现6个易感位点(主要组织相容性复合体、TSH受体、CTLA4、FCRL3、RNASET2-FGFR1OP-CCR6区6q27和4p14基因间区)与Graves病相关。 ［9］
病理生理机制如下图所示。
流行病学
频率
美国
在美国，格雷夫斯病是甲状腺机能亢进最常见的病因。在明尼苏达州奥姆斯特德县进行的一项研究估计，发病率约为每年每10万人30例。 ［10］产妇甲状腺机能亢进的患病率约为每500人1例，其中最常见的病因为产妇格雷夫斯病。通常，患者有广泛的自身免疫性甲状腺疾病家族史，如格雷夫斯病、桥本甲状腺炎或产后甲状腺炎等。
国际的
在自发甲状腺毒性的原因中，Graves疾病是最常见的。Graves疾病代表了世界各地甲状腺毒性病因的60-90％。在英国的威克姆研究中，该发病率每年每年100千万人口100-200例。 ［11］据报道，英国女性的发病率为每年10万例80例。 ［12］
死亡率/发病率
如果不治疗，格雷夫斯病会导致严重的后果甲状腺毒症．危及生命的甲状腺毒性危机(即，甲状腺风暴会发生)。长期严重的甲状腺功能亢进可导致严重的体重减轻和骨和肌肉的分解代谢。 ［13］心脏并发症和心理认知并发症可导致显著的发病率。格雷夫斯病还与眼病、皮肤病和肢端肿痛有关。
甲状腺风暴是甲状腺中毒的一种夸张状态。 ［14］它发生在未被识别或不充分处理过的甲状腺毒症和叠加沉淀事件的患者中，如甲状手术，非芳亢进手术，感染或创伤。当首先描述甲状腺风暴时，急性死亡率差约近100％。在目前的实践中，伴随着侵略性的治疗和综合征的早期识别，死亡率约为20％。 ［15］
甲状腺激素长期过量会导致骨质疏松症在男人和女人身上。这种影响对女性尤其具有破坏性，因为这种疾病可能会加重慢性无排卵或更年期继发的骨质流失。骨质流失在患有甲状腺机能亢进．通过增加的尿吡啶啉烯醇交联排泄可以证明骨损失的增加。血清钙和磷酸盐，血浆FGF-23患者在坟墓疾病患者中显着高于健康对照受试者，表明FGF-23在未处理的坟墓疾病中与磷酸盐稳态有关的生理学相关。 ［16］
甲状腺机能亢进会增加肌肉能量消耗和肌肉蛋白质分解。这些异常可能解释甲状腺机能亢进格雷夫斯病患者中观察到的肌肉减少和肌病。
不同病因的甲状腺毒症均有心肌肥厚的报道。心律失常如心搏期外心律失常、心房颤动和扑动是常见的。心肌病和充血性心力衰竭可能发生。 ［17］
精神表现如情绪和焦虑障碍是常见的。 ［18］Graves疾病患者通常报告主观认知功能障碍，可能是由于甲状腺酸的情感和体细胞表现，其在治疗坟墓后依赖于甲状腺毒性。 ［19］
Folkestad等人的一项研究报道Graves病和中毒性结节性甲状腺肿是痴呆的危险因素。研究人员发现，甲状腺机能亢进患者每6个月服用减少的促甲状腺激素，痴呆症风险就会增加16%。 ［20.］
非倾向水肿是一种最普遍的皮肤病形式（约40％），主要是在预留的前景。几乎所有（> 95％）Dermovathy患者都有眼科病变。 ［21］皮肤病的晚期形式是象皮病或甲状腺肢端肿病。严重的肢端肥大可导致致残，并可能导致完全丧失手的功能。
眼病的进展可导致视力下降和失明。由于角膜病变或视神经压迫导致的视力丧失在严重的Graves眼病中可见。
Kim等人在对1128名Graves眼病患者的研究中发现，高眼压(OHT)的患病率为6.8%，开角型青光眼(OAG)的患病率为1.6%。40岁以上的患者患病率较高，分别为9.5%和3.4%。研究人员还报道了Graves眼病中OHT的患病率与男性、眼病持续时间、临床活动评分3分或以上、眼外肌受累和眼睑收缩有关。男性和眼病持续时间与Graves眼病中OAG的患病率相关。 ［22］
通过甲状腺刺激抗体的转基因转移可以导致新生儿甲状腺功能亢进的母坟。大约1-5％的母亲患有坟墓疾病（通常具有高TSI滴度）的儿童受到影响。通常，TSI滴度在怀孕期间落下。
老年人可发展为无反应性甲状腺机能亢进，唯一表现的特征可能是无法解释的体重减轻或心脏症状，如房颤和充血性心力衰竭。
Boelaert等调查了Graves病(2791例)或桥本甲状腺炎(495例)患者共存自身免疫性疾病的患病率和相对风险。作者发现9.7%的Graves病患者和14.3%的桥本甲状腺炎患者同时存在疾病，其中类风湿性关节炎最为常见(Graves病和桥本甲状腺炎的患病率分别为3.15%和4.24%)。恶性贫血、系统性红斑狼疮、埃迪森病、腹腔疾病和白癜风的相对风险大于10。作者还报道了Graves病或桥本甲状腺炎患者的父母有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退史的趋势。 ［23］
比赛
在白种人中，根据连锁分析，自身免疫性甲状腺疾病与以下基因座连锁:AITD1、CTLA4、GD1、GD2、GD3、HT1和HT2。据报道，不同的基因座与其他种族的自身免疫性甲状腺疾病有关。
敏感性受到6种染色体的人白细胞抗原（HLA）区域的基因的影响CTLA4在乐队2 q33。已观察到与特异性HLA单倍型相关，并发现其随种族而异。
性
与大多数自身免疫性疾病一样，女性的易感性增加。由格雷夫斯病引起的甲状腺机能亢进的男女比例为7-8:1。
胫骨前黏液水肿的男女比例为3.5:1。只有7%的局部黏液水肿患者有甲状腺肢端肿。
与Graves疾病的其他表现不同，甲状腺acropachy的女性对雄性比例为1：1。
年龄
通常，Graves疾病是患有年轻女性的疾病，但可能发生在任何年龄的人中。
典型的年龄范围是20-40岁。
大多数受影响的女性年龄在30-60岁。
预后
格雷夫斯病的自然病史是大多数患者变成甲状腺功能低下，需要替换。同样地，眼病通常变得平静。有时，由于消融后甲状腺组织持续存在和抗tsi抗体滴度高，甲状腺功能亢进复发。进一步的治疗可能需要手术或放射性碘消融术。
Tun等人的一项研究表明，在接受硫酰胺治疗的Graves病患者中，诊断为疾病时的高促甲状腺素受体刺激抗体(TRab)水平和/或停止治疗时的高TRab水平是复发的危险因素，特别是在头两年内。这项研究包括266名患者。 ［24］
Rabon等人的一项回顾性研究表明，在Graves病患儿中，抗甲状腺药物通常不会引起缓解，尽管大多数通过这些药物获得缓解的患儿没有复发。在开始服用抗甲状腺药物的268名儿童中，57名(21%)病情缓解，其中16名(28%)复发。 ［25］
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Graves病与促甲状腺免疫球蛋白与甲状腺机能亢进和眼病相关的病理生理机制T4左旋甲状腺素。三碘甲状腺氨酸T3。
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格雷夫斯病。Graves眼病不同程度的表现。
