Hypoparathyroidism

细胞外液(ECF)中的电离钙浓度几乎保持不变，在大约1毫米的水平上。ECF中的电离钙与储存池中的电离钙(如骨骼、循环中的蛋白质和细胞内液)保持平衡。细胞内钙浓度比ECF低一万倍以上。细胞内和细胞外液中离子钙浓度的维持受到高度调节，并调节骨骼、肾小管细胞、凝血因子、粘附分子、可兴奋组织和无数细胞内过程的功能。

从甲状旁腺、肾脏和脑细胞中分离出细胞外钙感应受体。细胞外钙感应受体是G蛋白偶联的。细胞外钙感应受体的突变已被证实会导致高钙或低钙状态。正常情况下，细胞外钙感应受体非常敏感，对ECF钙离子浓度的变化做出反应，其浓度低至2%。

在甲状旁腺细胞中，细胞外钙感应受体调节甲状旁腺激素的分泌。细胞外钙感应受体失活突变可导致高钙血症，如家族性低钙血症(杂合子突变)和新生儿重度甲状旁腺功能亢进(纯合子突变)。相反，细胞外钙感应受体的激活突变会导致低钙血症，在一些常染色体显性低钙血症家族中可以观察到这一现象。

细胞外钙感应受体的激活导致甲状旁腺激素分泌抑制的细胞内机制尚不清楚。由于百日咳毒素对高ECF离子钙浓度的反应阻断了环腺苷一磷酸(cAMP)的抑制，而不是PTH, cAMP可能不是细胞外钙感应受体的重要第二信使。候选的第二信使rna包括蛋白激酶C、磷脂酶A2和细胞内钙。

相反，ECF电离钙浓度的下降会导致甲状旁腺激素的分泌。通过对肾脏和骨骼的影响，甲状旁腺激素具有将ECF电离钙浓度恢复到参考范围的整体作用。

甲状旁腺素激活破骨细胞。破骨细胞活化导致骨吸收和电离钙释放到ECF。有证据表明，小脉冲剂量的甲状旁腺激素可以激活成骨细胞，导致骨沉积。甲状旁腺激素对破骨细胞的作用似乎比对成骨细胞的作用更重要。

甲状旁腺激素抑制磷酸盐从管腔向间质近端输送。在原发性甲状旁腺激素过量的情况下，容易发生低磷血症。相反，甲状旁腺功能减退时，血浆中的磷酸盐浓度在参考范围内或略有升高。

甲状旁腺激素对远端小管具有保留钙的作用。甲状旁腺激素介导的钙再吸收是独立于任何影响钠或水的再吸收。甲状旁腺激素的这种作用在甲状旁腺功能减退症中很重要，因为如果没有这种远端管状钙重吸收，肾脏就会浪费钙。这会消耗ECF电离的钙，增加尿钙浓度。

甲状旁腺激素刺激肾脏1- α -羟化酶，这种酶可以合成1,25-二羟基维生素D;1,25-二羟基维生素D可以更好地吸收膳食中的钙。由此可见，1,25-二羟基维生素D与PTH具有协同作用;两者都有助于ECF电离钙浓度的升高。

在没有甲状旁腺激素的情况下，骨吸收、磷化作用、肾远端小管钙再吸收以及1,25-二羟基维生素d介导的膳食钙吸收都不会发生。因此，甲状旁腺激素缺乏的后果是低钙血症。

甲状旁腺功能减退症在美国的患病率估计为每10万人年37例。在丹麦，估计每10万人年就有22例

与年龄相关的人口

Powers等人的一项研究发现，74%的美国甲状旁腺功能减退患者年龄在45岁以上

与性有关的人口

在美国，75%的甲状旁腺功能减退患者为女性，25%为男性同样，在意大利的一项研究中，Cipriani等人发现，女性和男性甲状旁腺功能减退的住院率分别为72.2%和27.8%

甲状旁腺功能减退导致低钙血症，这可能是多种症状。病史应集中于引起神经肌肉烦躁的体征和症状，包括以下:

• 感觉异常(包括指尖、脚趾、口周区域)

• Hyperirritability

• 乏力

• 焦虑

• 情绪波动和/或人格障碍

• 癫痫发作(尤其是癫痫患者)

• 声音嘶哑(因喉痉挛)

• 喘息和呼吸困难(因支气管痉挛)

• 肌肉痉挛，大汗淋漓，胆绞痛

• 低镁血症、低钾血症和碱中毒(如换气过度)，可加重低钙血症的症状和体征

物理检查结果可能包括以下内容:

• 在甲状旁腺功能减退和低钙血症患者中，涉及下背部、腿和脚的肌肉痉挛很常见。严重的低钙血症会导致手足搐搦症。有些病人的喉痉挛和支气管痉挛可能危及生命。

• 甲状旁腺功能减退引起的低钙血症增加的神经肌肉烦躁可在床边表现为引起以下体征:

  • Chvostek症候群:面部抽搐，特别是嘴周围，是由轻拍同侧面神经引起的，因为它在耳前。

  • Trousseau征:将血压袖带在手臂上膨胀至桡骨脉搏闭合20毫米汞柱以上，持续3-5分钟，可引起腕关节痉挛。

• 原发性甲状旁腺功能减退的低钙血症可引起基底神经节钙化患者的锥体外系舞蹈类手足徐动综合征

• 约5%的特发性甲状旁腺功能减退患者可发生帕金森病、肌张力障碍、偏瘫和眼部危像

• 痉挛性截瘫、共济失调、吞咽困难和构音障碍已被证实与甲状旁腺功能减退引起的低钙血症有关。严重的低钙血症会引起视神经乳头水肿，治疗钙紊乱会改善视神经乳头水肿。

• 当钙水平较低时，甲状旁腺功能减退的患者会出现情绪不稳定、焦虑、抑郁、精神错乱、幻觉和精神病。正常钙血症纠正这些情况。

• 慢性低钙血症，如原发性甲状旁腺功能减退，也与白内障、牙列异常、皮肤干燥、浮肿、粗糙有关。在严重的低钙血症中，心电图上观察到QT间期延长，可发展为充血性心力衰竭。纠正低钙血症可逆转甲状旁腺功能减退对心脏的影响。

• 在自身免疫性多腺综合征患者中，特发性甲状旁腺功能减退与肾上腺功能不全和珠菌病相关。念珠菌病可影响皮肤、指甲、口腔和阴道。这通常是棘手的。潜在的病因可能是细胞免疫缺陷。一些作者主张用HAM综合征，如甲状旁腺功能减退症、艾迪生病和珠菌病(HAM)来表示这些病例。

• Rubin等人在一项对33名甲状旁腺功能减退患者的研究中得出结论，该疾病导致骨骼具有不寻常的结构和动力学特性通过对髂骨的活检，研究人员发现，与33名没有已知代谢性疾病的患者的活检相比，甲状旁腺功能低下的患者有更大的松质骨体积、小梁宽度和皮质宽度。甲状旁腺功能减退患者的动态骨骼指数，包括矿化面和骨形成率，均受到严重抑制。

大多数人有4个甲状旁腺;因此，原发性甲状旁腺功能减退并不常见。甲状旁腺功能减退引起的低钙血症需要四个甲状旁腺都受影响。原发性甲状旁腺功能减退可能是永久性的，也可能是可逆的。永久性原发性甲状旁腺功能减退可能是先天性的，也可能是后天的。

医源性原因

原发性甲状旁腺功能减退最常见的原因是在治疗甲状腺、喉部或其他颈部恶性肿瘤时通过手术切除所有甲状旁腺多发性内分泌瘤(MEN)综合征中出现甲状旁腺增生的患者，可通过手术切除甲状旁腺。通过自体移植一小部分甲状旁腺的[7]来恢复正常甲状旁腺激素水平和正常钙血症有时是有效的，但许多患者会出现甲状旁腺功能低下。甲状旁腺腺瘤引起的原发性甲状旁腺功能亢进反复颈部探查也可引起甲状旁腺功能低下。

行双侧甲状腺近全切除术的患者发生永久性甲状旁腺功能减退伴持续低钙血症的风险为7.5%，而行双侧甲状腺全切除术的患者发生永久性甲状旁腺功能减退的风险为2.4%甲状腺全切除术或全切除术导致甲状旁腺激素水平下降超过70%可靠地预测了持续性甲状旁腺功能减退的发生

广泛照射到面部、颈部或纵隔可引起全部4个甲状旁腺的破坏，随之而来的是原发性甲状旁腺功能减退和低钙血症。

甲状旁腺功能亢进的甲状旁腺切除术后会出现“饿骨综合症”。身体已经习惯了高水平的甲状旁腺激素，导致高钙血症。这种高钙效应主要是由于骨的吸收。当甲状旁腺或负责甲状旁腺高分泌的腺体被切除时，血液中的甲状旁腺水平突然下降，患者会出现短暂的甲状旁腺功能减退。缺乏钙的骨骼会在成骨细胞的作用下积极地保留钙。没有甲状旁腺激素，骨骼使用钙再矿化，ECF电离钙水平下降。术后，患者需要几个小时到几天的积极钙治疗。最终，甲状旁腺功能减退的状态得到解决，钙的动态平衡得以恢复。

自身免疫引起

1型自身免疫性多腺综合征(也称为HAM综合征)包括原发性甲状旁腺功能低下，这是由于甲状旁腺的破坏。这些患者平均在10岁时发生原发性甲状旁腺功能减退。

自身免疫性甲状旁腺功能减退可单独存在，也可以散发或家族形式存在。对于自身免疫性原发性甲状旁腺功能减退的患者，发生低钙血症的平均年龄为7岁，范围为6个月至20岁

先天性原因

文献中描述了许多导致先天性发育不全或发育不全的情况，因此可在出生时或新生儿期产生原发性甲状旁腺功能减退伴症状性低钙血症。这些条件由Goltzman和Cole(1996)总结如下:[17]

• 孤立主要hypoparathyroidism

• x连锁原发性甲状旁腺功能减退症(带Xq26-Xq27)

• X常染色体隐性原发性甲状旁腺功能减退症

• 鳃发育不良(迪乔治综合征)

• 染色体缺陷dup (1 q)德尔(5便士),dup (8 q),德尔(10 q),德尔(22问)

• 单基因hypoparathyroidism

• 孤立的常染色体显性条件

• 孤立的常染色体隐形条件

• 心动面(Shprintzen)综合征(CATCH 22[用于心脏、异常相、胸腺发育不全、腭裂和22q缺失的低钙血症]是该综合征特征的一种记忆剂。)

• 齐薇格综合症

• 畸形形成的影响

• 糖尿病胚胎病

• 胎儿酒精综合症

• 类维生素a胚胎病

• 相关性鼻脑炎和/或迪乔治综合征和耳缺损、心脏病、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、生殖器异常、耳异常(CHARGE)综合征和/或迪乔治综合征

• 心-面-迪乔治-肯尼-卡菲综合征(即甲状旁腺组织缺失、生长迟缓、管状骨骨髓狭窄)

• 卡恩斯-塞尔综合征(线粒体肌病、眼肌麻痹、视网膜变性、心脏传导缺陷、原发性甲状旁腺功能减退)

• 巴拉卡特综合征(即原发性甲状旁腺功能减退、神经性耳聋、激素抵抗性肾病)

• 甲状旁腺功能减退伴矮小，智力障碍，癫痫

除了上述列举，其他一些遗传缺陷会导致原发性甲状旁腺功能减退症。与上述条件相反，没有发育不全或甲状旁腺发育不全发生在这些其他遗传缺陷。这些突变是功能性的，而不是解剖学上的，并被列出如下:

• 染色体臂3q的突变已被证明可引起原发性甲状旁腺功能减退，因为甲状旁腺细胞外钙感应受体被激活。这些患者有轻度至中度的低钙血症，尿钙排泄量相对于血清钙较高(可能与肾脏细胞外钙感应受体有关)，血清甲状旁腺激素浓度在参考范围内(但低得不适当)。

• 家族性孤立的甲状旁腺功能减退症是一种异质性疾病的混合，包括:常染色体显性异常的前pth等位基因(前肽编码区域的第18密码子C-to-T替换不允许切割前pth)和常染色体隐性异常的前pth等位基因(前pth内含子2的第一个核苷酸位置C-to-G替换)。

与金属过载(离子缺乏)有关的原因

与铁超载相关的血色素沉着症和地中海贫血可导致原发性甲状旁腺功能减退。

肝豆状核变性伴铜负荷过重，也可引起原发性甲状旁腺功能减退。

高镁血症已被证明可以减少甲状旁腺激素的释放。纠正高镁血症导致纠正原发性甲状旁腺功能减退。

在接受血液透析的终末期肾病患者中，甲状旁腺内的铝沉积可引起原发性甲状旁腺功能减退。

低镁血症可引起可逆性功能性原发性甲状旁腺功能减退。

与甲状旁腺浸润有关的原因

除了血色素沉着症和肝豆状核变性外，还有转移性疾病、肉芽肿性疾病、淀粉样变、梅毒和进行性系统性硬化症导致甲状旁腺破坏的报道。

值得注意的是，临床上明显的低钙血症在这些患者中并不总是很明显。

新生儿的原因

高钙血症母亲的未出生婴儿有甲状旁腺功能的慢性抑制。在最糟糕的情况下，甲状旁腺可能会萎缩。

出生时，母体钙过剩被消除，新生儿面临原发性甲状旁腺功能减退引起的低钙血症的风险。

临床上明显的低钙血症可在出生后三周内发生，但也可在出生后一年内发生。这些患者的原发性甲状旁腺功能减退是自限性的。

甲状旁腺激素

• 原发性甲状旁腺功能减退是指甲状旁腺激素浓度低，同时伴有低钙水平。

• 在假性甲状旁腺功能减退症中，甲状旁腺激素受体系统突变导致甲状旁腺激素抵抗，血清甲状旁腺激素浓度升高。

• 继发性甲状旁腺功能减退时，血清甲状旁腺激素浓度低，血清钙浓度升高。

钙

• 钙离子与蛋白质紧密结合。总钙水平不能在没有总蛋白或白蛋白水平的情况下解释。

• 低蛋白血症导致总钙浓度下降，但电离分数可能在参考范围内。蛋白质状态升高，如多发性骨髓瘤和蛋白旁血症，可能导致总钙浓度升高，但电离分数可能在参考范围内。

• 相反，在白蛋白或蛋白质过量的情况下，低电离钙水平与总钙水平的参考范围是可能的。同样，如果患者是低白蛋白血症，高电离钙水平与总钙水平的参考范围是可能的。

• 等离子体中电离钙浓度的测量是理想的;然而，它在许多地方并不容易获得。

• 血清总钙和白蛋白之间的关系由以下简单规则定义:血清白蛋白浓度每下降1 g/dL，血清总钙浓度下降0.8 mg/dL。该规则假设正常白蛋白为4.0 g/dL，正常钙为10.0 mg/dL。

• 碱中毒导致电离钙与白蛋白结合更强烈。这会导致电离钙的减少，并可能引发低钙血症的症状。

25-羟基维生素D的测定:这一测定对于排除维生素D缺乏是低钙血症的原因很重要。

血清镁:低镁血症可引起甲状旁腺激素缺乏症和随后的低钙血症。排除任何原发性甲状旁腺功能减退的患者。

血清磷:甲状旁腺激素是一种磷脂激素。没有它，血液中的磷水平就会上升。

甲状旁腺功能减退患者的治疗包括通过服用钙和维生素d[4]纠正低钙血症

重组人甲状旁腺激素(rhPTH[1-84]， Natpara)已在美国上市，被认为是钙和维生素D的辅助药物，可控制甲状旁腺功能减退患者的低钙血症。它的批准基于REPLACE试验(n=134)。主要终点是患者每日PO钙和维生素D从基线减少超过50%，同时维持血清钙高于基线浓度，低于正常上限24周。结果显示，48例(53%)患者在rhPTH组达到主要终点，而安慰剂组1例(2%)患者达到主要终点(p< 0.0001)

Rubin等人的一项前瞻性研究表明，在甲状旁腺功能减退患者中，长期持续使用rhPTH(1-84)治疗具有良好的安全性，可减少补钙和骨化三醇的需要，使血清钙浓度稳定，并减少尿钙排泄。这项研究包括33名患者，他们接受了长达6年的激素治疗

欧洲内分泌学会2015年发布的慢性甲状旁腺功能减退指南如下:[20]

• 考虑诊断为慢性甲状旁腺功能减退(HypoPT)患者的低钙血症和甲状旁腺激素(PTH)水平不适当低。
• 考虑对病因不明的HypoPT患者进行基因检测和/或家庭筛查。
• 在患者无低钙症状或体征的情况下，建议将血清钙水平(白蛋白调整总钙或电离钙)维持在较低的部分或略低于参考范围(目标范围)的下限。
• 治疗伴有低钙血症和/或白蛋白调节的血清钙水平< 2.0 mmol/L (< 8.0 mg/dL/电离血清钙水平[S-Ca²< 1.00 mmol/L)。
• 为无症状的慢性HypoPT患者提供治疗，白蛋白调节的钙水平在2.0 mmol/L (8.0 mg/dL/S-Ca)之间^{2 +}1.00 mmol/L)和参考范围的下限，以评估这是否可能改善他们的福祉。
• 使用活性维生素D类似物和钙补充剂，按剂量划分作为主要治疗。
• 如果没有活性维生素D类似物，可用钙化醇治疗(首选胆钙化醇)。
• 滴定活性维生素D类似物或胆钙化醇，使患者无低钙血症症状，血清钙水平维持在目标范围内。
• 提供维生素D补充，每日剂量400-800国际单位的患者治疗活性维生素D类似物。
• 对于高钙尿患者，考虑减少钙的摄入，限制钠的饮食，和/或使用噻嗪类利尿剂治疗。
• 对于肾结石患者，根据相关国际指南评估肾结石危险因素并进行处理。
• 对于高磷血症和/或磷酸钙产物升高的患者，考虑饮食干预和/或用钙和维生素D类似物调整治疗。
• 对于低镁血症患者，考虑提高血清镁水平的措施。
• 不建议常规使用甲状旁腺激素或甲状旁腺激素类似物替代治疗。

因甲状旁腺增生而接受甲状旁腺切除术的患者，发展为永久性原发性甲状旁腺功能减退的风险很高。

患者可以通过自体甲状旁腺移植来预防甲状旁腺功能减退这种自体移植通常在前臂或颈部皮下进行。Teshima等人的一项研究表明，甲状腺癌全甲状腺切除术时，如果不能原位保存甲状旁腺，最好通过两个或多个甲状旁腺自体移植来避免甲状旁腺功能减退。研究人员发现，自体甲状旁腺移植一个甲状旁腺的患者中有33%发展为永久性甲状旁腺功能减退，而自体甲状旁腺移植两个或多个的患者中没有一个发展为永久性甲状旁腺功能减退

如果自体移植失败，患者将接受与其他甲状旁腺功能减退患者相同的治疗。

内分泌科医生应参与照顾所有患有原发性甲状旁腺功能减退症或有发展为甲状旁腺功能减退症风险的患者。

对于原发性甲状旁腺功能减退的患者，建议选择钙含量丰富的饮食(即强调乳制品)。

症状性低钙血症患者会出现手足搐搦。否则，没有必要限制这些患者的活动。

欧洲内分泌学会2015年发布的慢性甲状旁腺功能减退指南如下:[20]

• 考虑诊断为慢性甲状旁腺功能减退(HypoPT)患者的低钙血症和甲状旁腺激素(PTH)水平不适当低。
• 考虑对病因不明的HypoPT患者进行基因检测和/或家庭筛查。
• 在患者无低钙症状或体征的情况下，建议将血清钙水平(白蛋白调整总钙或电离钙)维持在较低的部分或略低于参考范围(目标范围)的下限。
• 治疗伴有低钙血症和/或白蛋白调节的血清钙水平< 2.0 mmol/L (< 8.0 mg/dL/电离血清钙水平[S-Ca²< 1.00 mmol/L)。
• 为无症状的慢性HypoPT患者提供治疗，白蛋白调节的钙水平在2.0 mmol/L (8.0 mg/dL/S-Ca)之间^{2 +}1.00 mmol/L)和参考范围的下限，以评估这是否可能改善他们的福祉。
• 使用活性维生素D类似物和钙补充剂，按剂量划分作为主要治疗。
• 如果没有活性维生素D类似物，可用钙化醇治疗(首选胆钙化醇)。
• 滴定活性维生素D类似物或胆钙化醇，使患者无低钙血症症状，血清钙水平维持在目标范围内。
• 提供维生素D补充，每日剂量400-800国际单位的患者治疗活性维生素D类似物。
• 对于高钙尿患者，考虑减少钙的摄入，限制钠的饮食，和/或使用噻嗪类利尿剂治疗。
• 对于肾结石患者，根据相关国际指南评估肾结石危险因素并进行处理。
• 对于高磷血症和/或磷酸钙产物升高的患者，考虑饮食干预和/或用钙和维生素D类似物调整治疗。
• 对于低镁血症患者，考虑提高血清镁水平的措施。
• 不建议常规使用甲状旁腺激素或甲状旁腺激素类似物替代治疗。

钙和维生素D是治疗的支柱。

课堂总结

没有甲状旁腺激素，血浆中的电离钙水平会下降。骨骼成为血浆钙的低效来源，肾脏浪费钙。钙有助于保持电离钙水平接近参考范围。

碳酸钙(Tums Extra Strength, Cal-Plus, Caltrate, Os-Cal 500)

调节神经和肌肉活动，促进正常的心脏功能。有许多商业上可用的制剂。滴定每日元素钙的总剂量，以尽量减少每日维生素D的剂量，并保持患者无症状。电离钙在酸性环境中吸收最好;400毫克单质钙等于1克碳酸钙。

柠檬酸钙(柠檬酸钙，Cal-Citrate 250)

调节神经和肌肉活动，促进正常的心脏功能;210毫克单质钙等于1克柠檬酸钙。

葡萄糖酸钙(Kalcinate)

调节神经和肌肉活动，促进正常的心脏功能。可用于静脉注射。缓慢注入5-10分钟以上;10毫升葡萄糖酸钙含有约90毫克单质钙;1000毫克葡萄糖酸钙等于90毫克单质钙。

课堂总结

维生素D由肾脏合成，1,25-二羟基维生素D的合成依赖于甲状旁腺激素。在大多数慢性甲状旁腺功能减退患者中，使用活性维生素D形式治疗是必要的

钙化醇(维生素d2, Drisdol)

刺激小肠吸收钙和磷酸盐，促进钙从骨骼释放到血液。

二氢速留醇(DHT Hytakerol)

维生素d合成类似物刺激小肠吸收钙和磷酸盐，促进钙从骨骼分泌到血液。促进肾小管的磷酸盐吸收。

骨化二醇(Calderol)

促进小肠吸收钙和磷。促进肾小管的磷酸盐吸收。增加骨骼矿物质的增生和再吸收速率。

骨化三醇(Rocaltrol Calcijex)

促进钙在肠道的吸收和保留在肾脏，以增加血清中的钙水平。降低过高的血清磷酸酶水平和甲状旁腺水平。减少骨吸收。

课堂总结

重组人甲状旁腺激素可能需要除钙和维生素D补充低钙血症。

重组人甲状旁腺激素

甲状旁腺激素通过增加肾小管钙重吸收、增加肠钙吸收和增加骨转换来提高血清钙。rhPTH被认为是钙和维生素D的辅助药物，以控制甲状旁腺功能减退患者的低钙血症。

原发性甲状旁腺功能减退患者有终身的症状性手足搐搦风险。

如果不能获得钙，病人可能会死亡。

所有的患者都应该佩戴一种可以证明他们患有原发性甲状旁腺功能减退症的手镯。

肾钙质沉着症

肾结石

利尿剂的使用:使用任何利尿剂药物都可能改变钙稳态。病人必须知道这一点，并应提醒他们的医生，每当开出新的药物。

怀孕:改变肝脏和/或雌激素高分泌状态的蛋白质和白蛋白合成的药物，如怀孕，可能导致钙稳态的改变。指导病人在任何药物改变前咨询他们的医生。