伤口愈合与修复

伤口愈合是一个复杂而动态的过程，需要替换失去活力和缺失的细胞结构和组织层。 ^［1］成人伤口愈合过程可分为3或4个不同阶段。早期作者提到了3个阶段:炎症期、成纤维期和成熟期， ^［2］这也被认为是炎症，增殖和重塑，这是由一些作者维持的。 ^［3.］在四个阶段的概念中，有止血期、炎症期、增殖期和重塑期。在三期法中，止血期包含在炎症期中。

作者不仅会改变阶段的数量，它们还表示所用相位描述符的差异;它们可以将阶段指定为止血相，炎症相，增殖相和重塑相，或者它们可以指止血相，炎症相，造粒相和成熟相。 ^［4］因此，某些阶段有多个名称，如重塑或成熟和增殖或肉芽组织。 ^［5］随着我们对伤口愈合进展的理解，进一步的阶段和亚阶段可能被很好地描述。

在这些广泛的阶段中是一系列复杂和协调的事件，包括趋化、吞噬、新胶原形成、胶原降解和胶原重塑。此外，血管生成、上皮形成和新糖胺聚糖(GAGs)和蛋白聚糖的产生对伤口愈合环境至关重要。这些生物学过程的顶点导致正常的皮肤结构被成纤维细胞介导的疤痕组织取代。有关伤口愈合的更多信息，请访问Medscape伤口管理资源中心．

这个过程可以发抖，并产生掺入的成纤维细胞增殖肥厚性疤痕，根据定义限制在伤口部位。进一步的令人满意会导致瘢痕疙瘩形成(见下图)，疤痕的产生超出了原始损伤的区域。胶原蛋白更厚，排列更不规则，更容易引起疼痛。在增生性疤痕中，胶原蛋白更薄，排列更平行于伤口。此外，所有种族都有增生性瘢痕，但在年轻人和老年人中较少。荷尔蒙的变化可能会产生影响。瘢痕疙瘩多见于非白种人。 ^［6］

相反，愈合不足会导致营养不良或萎缩的疤痕形成(见下图)。成人皮肤上的所有伤口都会有疤痕愈合。炎症程度直接影响瘢痕的最终形成。 ^［7］

虽然已经描述了各种类型的伤口愈合，但任何愈合过程的最终结果都是修复组织缺损。

初级愈合、延迟初级愈合和次级愈合是伤口愈合的三种主要类型。尽管存在不同的类别，细胞和细胞外成分的相互作用是相似的。

第四种是局部皮肤厚度的伤口愈合。 ^［8］

第1类

初次创面愈合，或初次创面愈合，发生在全层手术切口修复后数小时内。这种手术损伤导致少量细胞成分的死亡。

第2类

如果伤口边缘不能立即愈合，就会发生延迟的原创面愈合。这种类型的愈合可能需要在污染的伤口。到第四天，被污染组织的吞噬开始进行，上皮形成、胶原沉积和成熟过程正在发生。外来物质被巨噬细胞包围，巨噬细胞可能变形为上皮样细胞，上皮样细胞被单核白细胞包围，形成肉芽肿。通常手术在这个部位闭合伤口，如果伤口的“清洗”不彻底，就会出现慢性炎症，造成明显的疤痕。

3类

第三种类型的愈合被称为二次愈合，或通过次要愈合。在这种类型的愈合中，允许全厚的伤口关闭和愈合。继发愈合导致炎症反应，比初级伤口愈合更强烈。此外，由于需要伤口闭合，因此制造了较大量的肉芽肿组织。继发愈合导致伤口的发音收缩。据信，肌纤维细胞的肌纤维细胞相似，被认为有助于伤口收缩。这些肌纤维细胞最大程度地存在于第10天至第10天的伤口中。

4类

上皮化是上皮细胞通过有丝分裂迁移和复制并穿过伤口的过程。这发生作为伤口愈合阶段的一部分，这在伤口愈合的事件序列中被讨论。在部分厚度的伤口中，仅涉及表皮和真皮浅表，上皮化是主要的愈合方法。如果仅累及表皮或表皮和真皮浅层，则创面挛缩不是这一过程的常见组成部分。

构成伤口愈合过程的协调事件的汞合金非常复杂。伤口愈合游行中的步骤包括炎症，肌瘤相，瘢痕成熟和伤口挛缩。 ^［9，10］伤口挛缩是在愈合过程中发生的一个过程，从成纤维细胞阶段开始。 ^［9］

炎症期在损伤后立即发生，持续约6天。成纤维细胞期发生在炎症期结束时，可持续4周。瘢痕成熟开始于第四周，可持续数年。 ^［9］

一个类似的系统描述了连续共生过程中的止血、炎症、肉芽肿和重塑四个阶段。 ^［11］这就是本文所用的相位系统。

经切口组织损伤后，最初的反应通常是出血。血管收缩和凝固的串联开始，凝结的血液立即浸透伤口，导致止血，随着脱水，结痂形成。随着细胞物质和介质的释放，炎症细胞大量涌入。血管生成和再上皮化发生，新的细胞和细胞外成分随之沉积。

初期-止血

初始损伤导致血液和淋巴液的流出。这也是创建初始凝固凝结物的过程。固体和外部凝血机制都被激活。本征机制被从血小板和受伤组织的外在机制征收。在血管收缩之后，血小板粘附在损伤的内皮和排出腺苷二磷酸（ADP）中，促进血小板丛的血栓块，该血管块挤压伤口。随着短暂的血管收缩，血管扩张允许血小板和其他血细胞的流入。

在这个阶段，人们可以想到炎症阶段的开始。虽然一些谈到了单独的炎症期，但它在止血期期间开始，再次提供了愈合纲要的重叠性质的证据。这些血栓细胞以及募集的白细胞释放了许多因素来增加愈合过程。α-颗粒释放血小板衍生的生长因子（PDGF），血小板因子IV和转化生长因子（TGF）-β）。炎症，胶原蛋白降解和胶原蛋白生成的过程，来自转化的成纤维细胞，新血管生长的肌细胞产生，以及再次安全性。

这些过程是由许多细胞因子和生长因子介导的。白细胞介素强烈影响炎症过程。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)等因子能促进血管形成，有的还具有多种作用，如成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF) -2，不仅影响血管生成的过程，还影响再上皮化的过程。血管活性胺如组胺和5 -羟色胺从血栓细胞中的致密体中释放出来。PDGF对成纤维细胞具有趋化作用，与TGF-β一起，是成纤维细胞有丝分裂的有效调节剂，导致后期大量胶原纤维的构建。纤维蛋白原被裂解成纤维蛋白，形成了完成凝血过程的框架。纤维蛋白为炎症细胞成分提供结构支持。这个过程在受到侮辱后立即开始，可能会持续几天。

第二阶段 - 炎症

止血期可分为早期和晚期，早期为出血止血，晚期为凝血，炎症也是如此。虽然炎症期开始于止血期，但炎症期的早期成分主要由多形核白细胞(PMNs)的流入，晚期成分主要由单核细胞/巨噬细胞。

在最初的6-8小时内，下一阶段的愈合过程就开始了，PMNs充盈着伤口。TGF-β促进PMN从周围血管迁移，并从这些血管中挤出。这些细胞清理伤口，清除碎片。pmn在24-48小时内达到最大数量，并于72小时出发。释放其他趋化因子，包括FGF、TGF-β和TGF-α、PDGF和血浆激活的补体C3a和C5a(过敏性毒素)。它们被巨噬细胞隔离或埋藏在痂或焦痂内。 ^［12］

随着这个过程的继续，单核细胞也从血管中渗出。一旦它们离开血管，就被称为巨噬细胞。巨噬细胞继续净化过程，并在3-4天内制造各种生长因子。巨噬细胞通过新血管的生长、平滑肌细胞的复制和成纤维细胞创造的环境来协调内皮细胞的增殖。影响伤口愈合过程的许多因素是由巨噬细胞分泌的。这些包括tgf、细胞因子和白细胞介素1 (IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和PDGF。

第三阶段 - 造粒/增殖

这个阶段由不同的子阶段组成。这些子阶段不是在离散的时间框架内发生，而是构成一个整体的、持续的过程。亚相为“纤维增生、基质沉积、血管生成和再上皮化”。 ^［11］

在第5-7天，成纤维细胞已经迁移到伤口，形成新的I型和III型胶原。在正常伤口愈合的早期，III型胶原占主导地位，但随后被I型胶原所取代。

对苯二甲酸是所有类型胶原的前体，在细胞的粗面内质网中转化，在那里脯氨酸和赖氨酸被羟化。建立二硫键，使3条对流层胶原链形成一个三左旋三螺旋，称为前胶原。当前胶原分泌到细胞外间隙时，细胞壁中的肽酶切割末端肽链，形成真正的胶原原纤维。

伤口含有由成纤维细胞产生的堵嘴和纤连蛋白占用。这些GAG包括硫酸乙酰肝素，透明质酸，硫酸软骨素和角醛硫酸盐。蛋白质聚糖是与蛋白质核心共价键合的GAG，并有助于基质沉积。

血管生成是母血管分支的产物。新的血管系统的形成需要细胞外基质和基底膜降解，随后内皮细胞迁移、有丝分裂和成熟。基础FGF和血管内皮生长因子被认为调节血管生成。

随着细胞从伤口周围和附件结构迁移而发生再上皮化。这个过程开始于细胞在24小时内的扩散。周围细胞在48-72小时内分裂，形成一层薄薄的上皮细胞层，连接伤口。表皮生长因子被认为在伤口愈合的这一方面起着关键作用。

在清洁和未污染的伤口中，这种连续的亚相可以持续4周。

第四阶段-重塑/成熟

第三周后，伤口会发生不断的变化，称为重塑，这种变化在最初的损伤发生后可以持续数年。胶原蛋白以平衡生产的方式降解和沉积，导致伤口中胶原蛋白的数量没有变化。正常创面愈合中的胶原沉积在创面形成后的第三周达到高峰。伤口的收缩是一个持续的过程，部分原因是被称为肌成纤维细胞的特化成纤维细胞的增殖，它类似于可收缩的平滑肌细胞。二次愈合的创面收缩比一次愈合的创面收缩更大。创面在第12周时达到最大的抗拉强度，最终形成的疤痕只有它所取代的原始皮肤的80%的抗拉强度。

试图理解伤口愈合的过程可以追溯到古代 ^［6］并继续接受调查。人们的兴趣在20世纪开始增长，到1960年，人们了解到，如果创建适当的剂量依赖设置，伤口愈合时间可以减少到50%。 ^［13］从那时起，不仅对创伤愈合的内在和外在因素的广泛了解，而且对促进愈合的细胞内、细胞外、分子和生化过程和相互作用的了解也在不断扩大。

伤口愈合的过程由一系列相互关联和伴随的事件组成。对这些过程和这些过程的效应器的理解还在继续扩大。

伤口愈合的未来进展将集中于影响受损组织修复过程的因子。激光技术、非激光技术和其他方式正在探索，以增强细胞增殖、细胞迁移和加速伤口愈合。 ^{［14，15］}

在胚胎学条件下发展的人类细胞条件培养基已被证明可以改善激光后面部皮肤的愈合时间。 ^［16］由于胎儿上皮细胞和间充质细胞的独特特性以及胎儿免疫系统的功能，胎儿组织可以无疤痕愈合。 ^［17］转化生长因子(TGF) -β3在成人伤口愈合过程中是有益的。 ^［18］tgf -β1、-β2和-β3在伤口愈合中都有重要作用，这些生长因子的简单增加、减少或比例可能不能完全解释无疤痕愈合。 ^［19］

高压氧也被用来促进愈合。 ^［20.］

富含血小板的血浆（PRP）和促红细胞生成素（EPO）等药剂是对组织再生具有积极影响的调节剂，并已成功使用以增强伤口的愈合。 ^{［21，22，23］}menchheva等人在一项对接受颌面部手术患者伤口愈合的研究中发现，在手术中应用PRP的患者比对照组出现更早，纤维母细胞、巨噬细胞和胶原纤维增加。此外，在术后第1天和第5天，治疗组创面液中IL-1β和TNF-α的浓度高于对照组，根据研究人员的说法，这是PRP对炎症和肉芽期愈合的影响。 ^［24］

Misiura等人的一项研究表明，PRP通过激活生长因子和粘附受体复合物促进伤口愈合，从而刺激细胞增殖、迁移和胶原生物合成。根据本研究发现，通过PRP激活表皮生长因子受体(epidergrowth factor receptor, EGFR)导致人角质形成细胞的肽酶- d (PEPD)依赖性增殖。 ^［25］

Hoeferlin等人的一项研究表明，尽管肽生长因子被认为对PRP的伤口愈合特性至关重要，但PRP的脂质部分也在其中发挥了重要作用，通过帮助初级成人真皮成纤维细胞的增殖和迁移，克服慢性伤口液对成纤维细胞增殖的抑制。 ^［26］

营养因素对适当的伤口愈合也至关重要。成年人营养状况的改善与伤口愈合的增强相关。 ^{［27，28］}

尽管从很早的时候就开始使用蜂蜜，但蜂蜜对伤口愈合的益处并不大，甚至会导致某些类型的伤口延迟愈合。 ^［29］Jull等人的一篇文献综述发现，蜂蜜治疗导致部分厚度烧伤比传统治疗更快愈合，而且术后感染的伤口用蜂蜜比用防腐剂和纱布愈合更快，但研究人员认为，蜂蜜对其他伤口影响的证据质量很低或非常低。 ^［30.］

Beitz的文献综述，利用叙述评价，临床试验和动物研究表明，具有最大的伤口愈合和皮肤完整性具有最大风险的药物，包括抗生素，抗惊厥药，血管生成抑制剂，类固醇和非甾体抗炎药。另一方面，可能有助于伤口愈合的药物包括硫酸亚铁，胰岛素，甲状腺激素和维生素。 ^［31］

在大鼠模型中，松树从土耳其松树（松果体brutia)增加伤口愈合速度。 ^［32］芦荟arborescens有增强的治疗属性相比芦荟精华素． ^［33］

适当的神经刺激在伤口的愈合中也很重要。在2013年的报告中，表明辣椒素诱导的神经损伤导致小纤维神经病变，与浅伤口较慢的愈合较慢，而不是深入的伤口。 ^［34］

修复策略涉及工程组织基质，外源性或内源性，也被使用。 ^［21］

干细胞继续是伤口愈合策略研究的新前沿。 ^［35］胎儿干细胞仍然存在争议。干细胞，特别是脂肪衍生的干细胞，已被显示为改善伤口愈合，并且在这些地区的持续研究似乎有望。 ^{［36，37］}外源性间充质源性干细胞，通常从骨髓中获得，但也可从其他来源获得，被用于非愈合炎症伤口。 ^［3.］第三个三个月的人胎儿胎盘绒毛膜干细胞与促进伤口愈合的第一学期没有有利地比较。 ^［38］．然而,首先, ^［39］最近， ^［40］当使用丙戊酸治疗妊娠期羊膜干细胞时，获得了多能性。