实践要点
铁粒细胞性贫血（SAs）是一组遗传性和获得性骨髓疾病，其特征是红细胞前体（有核红细胞）线粒体内病理性铁蓄积。 ［1，2］在受影响的成红细胞中，异常的、含铁的线粒体环绕细胞核，形成铁母细胞贫血的典型形态学特征——环状铁母细胞(RS)。 ［3.］
可以在各种克隆血液学和非克隆疾病中在骨髓中检测到RS。与RS的存在相关的克隆病症包括髓细胞增生综合征（MDS），MYPROLIFERAPED肿瘤（MPN）和MDS / MPN重叠综合征。 ［4］与RSs相关的非克隆性条件包括酒精中毒、铅中毒、锌过量、铜或吡啶缺乏和先天性铁母细胞贫血(CSAs)。cas涉及三种线粒体途径中的一种的突变:血红素合成、铁硫簇生物发生和蛋白质合成。
铁母细胞性贫血主要是实验室诊断，是在骨髓普鲁士蓝染色检查的基础上作出的。病史和体格检查可以提供某些线索，但通常不能确定确切的诊断。检查可能包括全血细胞计数(CBC)、外周血涂片、铁研究(如铁蛋白和总铁结合能力[TIBC])、骨髓抽吸和活检，以及其他适当的研究。
铁母细胞性贫血的治疗方法包括:
-
去除有毒剂
-
给药吡哆醇、硫胺素或叶酸
-
输血（如果因输血而导致铁超载，则应提供解毒剂）
-
其他医疗措施
-
骨髓或肝移植
背景
成人骨髓合成4 × 1014血红蛋白分子的数量。 ［5］成人中的血红素和球蛋白链（alpha和beta）在单独的细胞室 - 线粒体和细胞质中制造 - 然后以惊人的方式在细胞质中组合。在这种微妙的过程中，四个主要问题可以表现：
病理生理学
铁母细胞不是任何一种疾病的特征性表现，而是几种不同疾病的骨髓表现。在普鲁士蓝染色的骨髓中，铁母细胞是在细胞质中有可染铁沉积物的成红细胞。当这些沉积物丰富时，在细胞核周围形成一个环，细胞变成环状铁母细胞(见下图)。
在正常情况下，这种铁会被用来制造亚铁血红素。这一过程只发生在骨髓中，因为成熟的红细胞缺乏连接血红素合成的线粒体(见下图)。
先天性sideroblastic贫血
先天性纵向囊性静脉通常涉及较低的血红蛋白水平，更高的微肾病和更高的血清铁水水平与髓细胞转化综合征相比。 ［8］
在先天性铁母细胞性贫血中，x -连锁的铁母细胞性贫血又进一步分为吡啶敏感型(> 50%)和吡啶抵抗型。
在吡哆醇响应性亚型中，已经鉴定了X染色体上的点突变，其导致具有非常低的酶活性的δ-氨基紫水酸合成酶（Alas-2）。 ［9］这种发展破坏了血红素合成途径的第一个关键步骤，即δ-氨基乙酰丙酸的形成，导致贫血，尽管完整的铁传递到线粒体，并缺乏血红素，铁将在该途径的最后一步被纳入。这是最常见的遗传性铁母细胞性贫血，其次是线粒体转运体缺陷，如下面讨论的SLC25A38基因突变。 ［10］
抗吡哆醇X连锁铁幼细胞性贫血的原型是ABC7基因突变。 ［11，12］ABC-7是一种依赖三磷酸腺苷（ATP）的转运蛋白，参与铁硫络合物的胞质转运。与吡哆醇反应性铁粒幼细胞性贫血相比ABC7缺损有不进行性小脑共济失调成分，伴有深腱反射减弱、不协调和游离红细胞原卟啉升高。 ［13］
常染色体隐性患者血细胞贫血血栓血细胞血症在波斯血症的犹太人中，由假尿苷合成酶-1（PUS-1）突变引起的。 ［14］伪尿苷是尿苷的核苷异构体，是线粒体RNA的组成部分。这种缺陷导致氧化磷酸化受损，这解释了肌肉和神经的表现，以及由于线粒体功能失调导致的铁母细胞性贫血，线粒体是血红素合成的中心。
常染色体显得的遗传形式也存在，但非常罕见。 ［15］
Pearson（骨髓胰腺）综合征，描述于1979年， ［16］是由线粒体DNA（MTDNA）中的缺失引起的少年多系统障碍，表现为严重的难治性令人毛骨囊贫血，嗜中性白血球减少症，骨髓前体中的真空细胞，外分泌胰腺功能不全，吸收不良和生长衰竭。 ［17］
非克隆获得性铁母细胞贫血
铜缺乏可能是吸收不良的一部分， ［18］肾病综合征（铜蓝蛋白丢失）， ［19］胃外科， ［20.］或者由于过量的锌摄入(补充剂)， ［21］可伪装成骨髓增生异常综合征，伴有铁母细胞贫血和白细胞减少。 ［22］. 低血清铜和铜蓝蛋白是典型的。铜替代物可逆转血液学异常。 ［23］
维生素B-6（吡哆醇）形成磷酸吡哆醛，它在δ-ALAS催化的血红素形成的第一个限速步骤中充当辅酶。 ［24］维生素B-6的缺乏导致令人毛骨囊贫血。
已知通过抑制血红素合成中涉及的几种酶，包括δ-氨基纤维素脱水酶，甘油卟啉氧化酶和铁素酸酶来引起铅囊肿的血症。 ［25］
过量的酒精消耗可以通过营养缺陷（例如，铁或叶酸），溶血，由于肝硬化引起的溶血性，直接骨髓毒性，对红细胞前体的直接骨髓毒性， ［26］吡哆醇的抑制, ［27］铅污染葡萄酒， ［28］铁螯合酶在血红素形成过程中的抑制作用。 ［29］
报告的药物引起患者血栓性贫血包括不同的课程，例如以下情况：
在大多数药物诱导的铁母细胞性贫血病例中，停用药物可逆转铁母细胞的改变。
据报道，体温过低可引起铁母细胞性贫血，正常母细胞红细胞生成明显减少，正常巨核细胞血小板减少。这种变化在大多数情况下随着温度的正常化而逆转。 ［40］
克隆获得的纵向囊肿贫血
在2016年修订的世界卫生组织（WHO）骨髓肿瘤和急性白血病分类中，两种骨髓肿瘤与骨髓rs的存在同义词被重新分类。具有环状血管细胞（RARS）的难治性贫血现在在Myelodysplastic综合征下进行髓细胞综合征（MDS-Rs），并且具有血小板症（RARS-T）的RARS现在称为MDS / MPN，具有RS和血小板症（MDS / MPN-RS-T）． ［41］
MDS分类为包括MDS-Rs的变化很大程度上基于环纵向血细胞和SF3B1突变之间的链路，该突变似乎是MDS发病机制的早期事件，表现出不同的基因表达谱，并与良好的预后相关．与慢性淋巴细胞白血病中的差的预后意义相反，在MDS中，这种突变似乎将转化降低到急性白血病中。 ［42］这种突变在先天性铁细胞性贫血中未发现。 ［8］最近的研究表明，在MDS与任何环状血管血细胞的情况下，环状纵向细胞的实际百分比并未预后相关。 ［43］
MDS-RS病例将被细分为单谱系发育不良（MDS-RS SLD）的病例，其先前被分类为具有环状唾液管的难治性贫血;和多素发育不良（MDS-RS MLD）的病例先前被归类为具有多重发育不良的难治性细胞贫腺。 ［4］
MDS/MPN-RS-T也常与剪接体基因SF3B1突变相关，常与JAK2 V617F发生突变，或与CALR或MPL基因发生突变的频率(< 10%)。 ［44］
病因
Non-clonal sideroblastic贫血
先天性铁母细胞性贫血(CSA)最常见的形式是由红细胞特异性5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS2)突变引起的，ALAS2是红细胞中血红素合成的第一个酶。 ［8］其他cas包括slc25a38相关的铁细胞性贫血， ［45］谷氧还蛋白5（GLRX5）-相关铁红细胞性贫血， ［46］以及伴有共济失调abcb7突变的x连锁铁母细胞性贫血。
综合征CSA表型包括以下内容：
-
用乳酸酸中毒和膀胱细胞贫血（MLASA）的线粒体肌病PUS1突变 ［47］
-
纵向贫血，B细胞免疫缺陷，周期性发射和发育延迟（SIFD）TRNT1突变
-
Pearson骨髓 - 胰腺综合征（PMPS） ［17］
据报道，NDUFB11突变导致患者来源的成纤维细胞中，呼吸功能不全和复合物I稳定性和活性的丧失导致先天性铁母细胞贫血。 ［3.］
非克隆获得性铁细胞性贫血的原因包括:
-
营养缺陷（铜，维生素B-6）
-
铅中毒
-
锌过量
-
酒精
-
药物（例如，抗核糖剂，抗生素，黄体酮，螯合剂，苯甲素，usulfan）
-
特发性
克隆sideroblastic贫血
与环纵向血细胞相关的克隆病症包括髓细胞增强综合征（MDS），MDS酚类肿瘤（MPN）和MDS / MPN重叠综合征。这些条件的世卫组织分类如下 ［41，4］：
克隆性RS骨髓增生异常综合征(mds)
-
MDS伴环状成铁细胞和单系发育不良（MDS-RS SLD）
-
MDS伴环状铁母细胞和多系异常增生(MDS- rs - mld)
-
具有过量爆轰和环形碎铁体的MDS
-
MDS，无条划分，带环状血管
克隆性RS骨髓增生瘤(MPNs)
-
原发性血小板增多症伴环状成铁细胞
-
原发性骨髓纤维化伴环状铁母细胞
克隆RS MDS/MPN重叠综合征
-
MDS/MPN伴环状铁母细胞和血小板增多(MDS/MPN- rs - t)
-
伴有环状铁母细胞的慢性骨髓单核细胞性贫血
-
未分类的MDS/MPN，带环形侧基片
非综合征CSA
这种类型的CSA是SA的一种形式，将作为SA单独出现，而不是作为临床综合征的一部分。各种类型包括:
- SIDBA1是由于各种形式的突变，如错义、无义和启动子/增强子区域突变。 ［10］该类中的所有突变均显示X连锁遗传模式。alas2.是这种非综合征性CSA最常见的相关基因。
- Sidba2是由胡说八道，架构和畸形突变引起的SLC25A38， ［45］这是将甘氨酸运输到线粒体所必需的。甘氨酸与琥珀酰辅酶A (succinyl-CoA)缩合生成5-氨基乙酰丙酸(ALA)是血红素生物合成的第一步酶促反应。因此，在SLC25A38导致血红素产量下降。
- SIDBA3是由基因突变引起的GLRX5.．这种类型的SA非常罕见，只有两个迄今为止的家庭报告。它是由干扰拼接的纯合突变引起的GLRX5.因此降低了基因产生铁硫簇的能力，而铁硫簇是在血红素合成过程中帮助铁进入线粒体细胞质的转运体。 ［49］
- SIDBA4是由HSPA9突变引起的。与前面的类型一样，会发生各种突变，包括错义、无义、移帧和帧内删除突变。据报道，红细胞系中HSPA9的缺失抑制了红细胞的分化
综合征的CSA
这种类型的CSA作为临床综合征的一部分。
- XLSA/A是由atp结合盒转运体(ABCB7)突变引起的。ABCB7参与铁硫簇生物发生，在血红素生产过程中帮助铁运输到胞质。该基因的错义突变可导致伴有小脑共济失调的x连锁铁母细胞性贫血。 ［49］
- PMPS是由于线粒体DNA的缺失。这导致线粒体呼吸链的缺陷， ［50］它引导（通过不明确的Mechansim）到难治性令人难以忍受的令人难以忍受的令人难度的贫血和外分泌胰腺功能不全。 ［16］
- TRMA是由SLC19A2基因，其用于硫胺素转运蛋白1的代码，位于细胞表面上的蛋白质，用于将硫胺素带入细胞。琥珀酸盐的生产需要硫胺素，硫胺素缺乏患者导致巨大的贫血，糖尿病和耳聋。 ［49］
- MLSA1是由于的误义突变PUS1它有助于线粒体中呼吸链的翻译。目前尚不清楚它导致铁母细胞性贫血的原因。 ［49］
- MLSA2是由于YAR2基因，它编码线粒体酪氨酸转移RNA合成酶。这种类型的铁母细胞性贫血的原因也不清楚。 ［49］
- SFID是由于突变TRNT1基因，编码添加cca的转移RNA核苷酸转移酶。在这种疾病中，铁母细胞性贫血的病理是未知的。 ［49］
- NDUFB11缺乏是由于缺失3个核苷酸NDUFB11基因，导致NDUFB蛋白苯丙氨酸缺失，导致正常细胞性铁母细胞贫血和乳酸酸中毒。 ［51］
流行病学
在从亚特兰大（美国）的25岁以下儿童的25个骨髓活检中，Georgia（美国）与贫血症，环状纵向血管的患病率为8％。 ［52］
在法国，原发性MDS患者中环状铁母细胞的患病率为57%。 ［53］在英国，在接受骨髓活检的健康志愿者中，29%的男性和19%的女性存在铁性颗粒(非环状铁母细胞)。 ［54］
虽然通常表现在儿童时期，先天性x -连锁铁细胞性贫血所致唉突变可以保持未经核查，然后在第四十年生命中展示晚期。 ［55，56］原发性获得性铁细胞性贫血的中位发病年龄为74岁。 ［57］
x连锁隐性型铁细胞性贫血多见于男性。女性必须从父母双方各继承一个异常的染色体才能获得这种疾病。据报道，孕酮和妊娠可诱发铁母细胞性贫血的复发。 ［58］
铁粒细胞性贫血没有种族优势的报道。
预后
铁母细胞性贫血患者的预后变化很大。有可逆性原因的病例，如酒精和药物，似乎不会有长期后遗症。另一方面，输血依赖患者、对吡哆醇和其他治疗无反应的患者，以及发展为急性白血病的MDS患者预后不佳。
在先天性铁母细胞性贫血中，线粒体异常可引起神经肌肉功能障碍。在获得性铁母细胞性贫血中，死亡率和发病率显然是可变的，因为一些原因是可逆的。贫血本身通常是中度的，红细胞压积在20-30%之间。 ［59］在具有MDS的特发性患者血症贫血中，中位存活率为38个月，与纯羊毛细胞贫血血症60个月相比（仅限妊娠期血液细胞和颗粒细胞前体的患有脱疑人类。 ［60］
铁母细胞性贫血的主要死亡原因是输血引起的继发性血色素沉着症和白血病。死于急性白血病的病人往往贫血更严重，网织红细胞计数更低，输血需求增加，血小板减少。
血栓形成似乎是一个相对良好的预后标志。 ［61］不需要输血的患者极有可能长期存活，而那些依赖输血的患者则有因继发性血色素沉着症并发症而死亡的风险。 ［62］
-
环形铁粒幼红细胞。
-
血红素合成。
-
siderobolas弹性贫血：病因分类。Didmoad =糖尿病，糖尿病，视神经萎缩，耳聋。
-
生理和病理中的铁和总铁结合能力。
-
环状铁粒体。
-
血红素合成途径。
-
normochromic vs中尖头红细胞（RBC）。
-
在Giemsa染色中看到的Pappenheimer身体。
-
铅中毒的嗜碱性点画。
