慢性病和肾功能衰竭的贫血

贫血可能是几种慢性疾病的并发症，特别是慢性肾病（CKD）。通过定义，贫血是指循环红细胞（RBC）的总数的绝对减少。出于实际目的，当下列一项或多项减少时，考虑贫血：血红蛋白浓度，血细胞比容或RBC计数。这种情况是实验室发现，表示疾病或疾病的存在;贫血本身不应被视为诊断。

贫血通常分为三类病因：红细胞生成减少、红细胞破坏增加和失血。慢性病贫血与CKD贫血 ^[1]两者都属于红细胞产量减少的范畴。当贫血的分类是基于红细胞的形态时，无论是慢性贫血还是CKD贫血，通常都属于常色性、常细胞性贫血的分类。

看贫血和慢性肾病有关这些主题的更多信息。对于患者教育信息，见贫血和肾脏疾病以及国家肾脏基金会的贫血和慢性肾脏疾病．

慢性疾病的贫血传统上包括任何长期性质的炎症，传染性或恶性疾病。现代定义包括类风湿性关节炎，严重的创伤，心脏病，糖尿病和炎症性肠病。 ^[2]慢性疾病的贫血主要是主要通过以下特征 ^[3.]：

• 减少铁的可用性
• 红细胞生成素水平相对下降
• RBC的寿命轻微减少到70-80天（通常是120天）

Hepcidin是通过肝脏分泌的内源性抗微生物肽，已经鉴定为通过调节膳食铁的肠道吸收来控制血浆铁的水平，以及从巨噬细胞释放铁和储存在肝细胞中的铁的转移。炎症性疾病过程中肝素水平的增加可能是伴随贫血的重要介质。 ^{[4.那5.那6.]}

慢性疾病贫血的另一种机制涉及细胞因子，例如白细胞介素（IL-1和IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）。据信这些被认为导致RBC前体的破坏并降低祖细胞上的促红细胞生成素受体的数量。 ^{[7.那8.那9.]}

CKD贫血的严重程度与肾功能丧失的程度直接相关，因为大约90%的红细胞生成素是由肾脏产生的。 ^[10.]而缺氧在具有通常运作的肾脏的个体中导致促红细胞生成素基因转录，因此增加了RBC产量，CKD导致间质成纤维细胞产生的促红细胞生成素产生的初次缺乏，也称为I型I型间质细胞。

在CKD高级阶段的个体中，贫血的病因往往是多因素，包括以下内容 ^[11.]：

• 由于缺乏促红细胞生成素和缺铁，降低了RBC产量
• 溶血(血管内或血管外)导致红细胞破坏增加
• 由于一系列适应症的多次静脉穿刺导致失血增加

一般来说，贫血在妇女中更常见，特别是育儿岁月。在后一十年的生活中，贫血往往没有任何特定的性别偏好发生。然而，在慢性肾脏疾病（CKD）的患者中，患有血症的风险比女性高于女性比女性高30％。虽然雄性具有较高的血红蛋白值，但它们也具有更高的高级CKD率。目前吸烟者的贫血患病率降低，这归因于次生红细胞增多症。

贫血在CKD患者中是常见的。Obrador等人的里程碑类别研究表明，在预先血清患者中，68％的患有先进的CKD的人需要肾脏替代疗法的血细胞比容小于30％;其中51％的血细胞比容小于28％。 ^[12.]审查国家卫生和营养审查调查（NHANES）数据确定贫血的患病率随着CKD的阶段而增加，如下所示 ^[13.]：

• 第一阶段:8.4%
• 第二阶段:12.2%
• 第3阶段：17.4％
• 第4阶段：50.3％
• 第5阶段：53.4％

与60年龄相比，CKD的贫血的患病率也更大，与那些年龄46岁至60岁（见老年人的贫血)．这可能是继发于老年人CKD率较高，以及与衰老相关的肾小球滤过率(GFRs)较低的估计。

黑人不仅增加了相对于白人发展CKD的风险超过3倍。 ^[14.]但也增加了贫血的患病率。

症状和体征

虽然导致贫血的疾病，如恶性肿瘤或慢性肾病(CKD)可能会引起明显的症状，但贫血本身往往会引起相当非特异性的症状。临床医生必须警惕将这些症状视为无关紧要的倾向——例如，由于年老而忽视这些症状——而实际上它们应该作为疾病或病理的警告信号。

慢性疾病贫血或CKD患者可出现以下症状:

• 广泛的弱点或不适，易疲劳性
• 广义身体疼痛，或肌肉
• 直立性症状(如头晕、眩晕)
• 晕厥或near-syncope
• 减少运动耐量
• 胸部不适
• 心慌
• 冷不耐受
• 睡眠障碍
• 无法专注
• 食欲不振

可以注意以下物理发现：

• 皮肤 - 帕尔罗
• 神经血管 - 降低认知能力
• 眼睛 - 苍白的结膜
• 心血管 - 异脱位性低血压，Tachyarrhalythmias
• 肺部 - Tachypnea
• 腹部 -腹水、肝脾肿大

其他引起常色性、正常细胞性贫血和红细胞生成减少(增生性降低)的原因，以及涉及骨髓的情况和涉及肝脏的继发性情况(例如，肝硬化)和内分泌系统应进行评估。

以下疾病主要涉及骨髓，应包括在差异诊断中：

• 再生障碍性贫血

• myockhisic贫血（参见下面的图像）

  在1000倍倍率下的这种血膜显示了具有髓样和红细胞谱系的前体细胞存在的白细胞灵性血液图像。此外，可以看到异胞菌，波西吞作用和多彩瘤。由瑞士伯尔尼大学医学教育学院教学媒体研究所，MD，MD，MD。

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• 骨髓化生（参见下面的图像）

  外周涂抹于患有术语中的患者骨髓细胞腺癌。该图像显示出泪滴红细胞（RBC）和白细胞顺序图像的存在，具有核酸的RBc前体和未成熟的髓样细胞。由魏王，MD和John Lazarchick，MD提供;南卡罗来纳医科大学病理科。

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骨髓活检可以帮助建立红细胞生成减少患者贫血的病因。结果可确定骨髓是再生还是发育不良;增生性;或有非造血成分浸润。

鉴别诊断应包括以下内分泌疾病：

• 甲状腺机能亢进
• 甲状腺功能减退
• 肾上腺低能症
• Panhypopituitarism
• 小学和中学甲状旁腺功能亢进

在评估慢性疾病贫血或慢性肾脏疾病时，下列实验室检查至关重要:

• RBC指数
• 外周血涂抹
• 网织红细胞计数

可能有助于消除其他常见贫血原因的实验室检查包括:

• 铁面板-血清铁，铁蛋白，总铁结合能力(TIBC)，铁饱和度(见铁在治疗CKD贫血中的作用)
• 血清维生素B12和叶酸
• 血清胆红素、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）
• 促甲状腺激素(TSH)
• 血清和尿液的电泳研究
• 血清重金属水平（例如，铅，砷）

血清促红细胞生成素水平的测量对于慢性肾疾病患者没有目前诊断效用，因为它预计将低。它也没有影响在这些患者中的促红细胞刺激剂（ESAS）的给药剂量的起始剂量或任何调整。

网织红细胞计数

低网状细胞计数通常指向RBC产量降低，作为负责贫血的主要机制，而升高的网状细胞计数为增加RBC破坏或溶血，则为最可能的原因。

尽管红细胞生成减少是慢性病贫血和慢性肾病贫血的主要机制，但贫血通常是由多种事件引起的，包括伴随的失血。因此，网织红细胞计数应始终谨慎解释。

一般来说，患有慢性疾病的贫血或慢性肾脏疾病的患者可以在门诊治疗。在这两种疾病中需要解决的混杂因素包括伴随的失血，缺铁或缺乏维生素B12和/或叶酸．

对慢性疾病贫血症的优选初始治疗形式是治疗潜在疾病。促红细胞刺激剂（ESAs）和输血只用于严重和有症状的病例。ESAs的管理通常最好在血液学家或肾病学家的主持下进行，他们可能更了解关于此类制剂使用的最新指南，以及保险政策的覆盖范围。

慢性肾脏病(CKD)贫血的首选初始治疗是使用促红细胞生成素(ESAs)。在美国可用的esa包括Epoetin Alfa.和darbepoetin阿尔法（Aranesp）。

美国食品和药物管理局（FDA）建议临床医生考虑当血红蛋白水平小于10g / dL时对CKD患者开始ESA治疗，但没有定义低于10g / dl的较低，这将是一个适当的启动阈值ESA治疗在个体患者中。 ^[15.]肾脏病:改善全球结局(KDOGI)指南建议，对于血红蛋白浓度< 10.0 g/dL的非透析依赖性CKD患者，是否开始ESA治疗的决定基于以下因素:

• 血红蛋白浓度下降的速率
• 铁剂治疗前反应
• 需要输血的风险
• ESA治疗相关风险
• 贫血症状的存在

为了评估ESA治疗的反应，KDIGO指南建议在开始阶段至少每月测量血红蛋白。在维持期，建议非透析依赖性CKD患者至少每3个月测量一次，CKD 5D患者至少每月测量一次。 ^[16.]

在接受ESA治疗的CKD患者中，将血红蛋白水平提高至正常可能会恶化心血管结果。2006年出版的两项着名标志试验中，对CKD贫血患者的血红蛋白矫正患者的最佳水平：通过EPOETINβ（CREAT）研究的早期贫血治疗的心血管风险降低 ^[17.]肾功能不全（合唱团）研究中血红蛋白和结果的校正。 ^[18.]两者都提供了针对全校正血红蛋白浓度（即至少13g / dl）的校正。

由于创造和合唱团的研究，2007年3月，FDA增加了一个黑匣子警告，向Epoetin Alfa和Darbepoetin Alfa标记，强调这些ESA的使用可能会增加严重心血管事件和死亡的风险给予靶血红蛋白大于12g / dL。2007年11月，FDA表示，“欧洲兽署应用于将血红蛋白水平保持在10g / d1至12g / dl之间。慢性肾功能衰竭患者保持更高的血红蛋白水平增加了死亡风险和严重的心血管反应作为中风，心脏病发作或心力衰竭。“ ^[19.]

2011年，FDA放弃了ESA治疗中血红蛋白水平的目标范围的概念。相反，FDA推荐使用最低剂量的ESA，足以减少对每位患者的红细胞输血的需要，并根据适当调节剂量。 ^[15.]

2012年KDIGO指南建议，一般而言，CKD成年患者的血红蛋白水平不应高于11.5克/ DL;一些患者可能在11.5g / dl（115g / L）以上血红蛋白浓度的血红蛋白浓度的水平的改善，并将制备接受风险，但血红蛋白不应超过13g / dl。 ^[16.]这些目标与较低的死亡率和较低的住院率有关。

在接受ESA治疗的儿童CKD患者中，KDIGO指南建议血红蛋白浓度范围为11.0 - 12.0 g/dL。然而，国家肾脏基金会-肾病预后质量倡议(NKF-KDOQI)对指南的评论建议范围为11-13 g/dL，以避免多次调整剂量的需要。 ^[16.]

CHOIR研究的事后分析表明，高血红蛋白目标可能与更大的CKD进展风险相关，同时吸烟明显增加了CKD的进展风险。 ^[20.]这试验以减少Aranesp®治疗的心血管事件（治疗）导致两份报告提出了关于使用基于目标的策略在管理慢性肾病的贫血中的使用。在2型糖尿病患者，CKD和中度贫血患者中进行的初始报告表明中风的风险增加，并且没有减少死亡或患有Darbepoetin Alfa的心血管或肾脏事件的风险。 ^[21.]

第二次报告指出，当达到初始造血反应较差的患者的患者的患者患者的患者中，随后的死亡或心血管事件的患者增加了。 ^[22.]（见慢性病贫血和CKD并发症的心血管疾病。）

发表于2016年的系统审查和荟萃分析发现，贫血的ESA治疗以获得更高的血红蛋白靶标没有导致CKD患者与健康相关生活质量的重要差异。 ^[23.]

这Nephrodiab2前瞻性随机控制开放标记的试验比较两种血红蛋白水平的效果，该患者进行了2型糖尿病和3-4型CKD的患者进行的，发现将血红蛋白提高到正常范围（13-14克/ DL）与ESA治疗是安全的，但肾功能下降并增加治疗成本。 ^[24.]

甲氧基聚乙二醇-促红细胞生成素β (Mircera)是一种连续红细胞生成素受体激活剂(CERA)新类别下的第三代聚乙二醇促红细胞生成素(PEG-EPO) β，于2007年获FDA批准用于治疗CKD贫血。在3期试验中，甲氧基聚乙二醇-epoetin - beta每2或4周服用一次，两种方案都达到血红蛋白目标。这种代理的缺点包括担心可能纯红细胞Aplasia（PRCA）．此外，2009年，由于几项AMGEN专利的侵犯，FDA在2008年通过ROCHE维持了2008年对甲氧基聚乙二醇-epoetinβ的禁令。

MIRcerA临床证据在肾生存在CKD患者贫血(MIRACLE-CKD)研究中,2851年的多中心前瞻性研究non-dialysis-dependent日本塞拉,患者肾脏结果优越于患者的血红蛋白浓度≥11 g / dL第12周的治疗。≥11 g/dL组肾脏生存率为51.47%，显著高于< 11 g/dL组的37.57% (P < 0.0001)。 ^[25.]

Peginesatide (Hematide)是一种聚乙二醇化的肽ESA(也称为仿促红细胞生成素[仿促红细胞生成素])，它与促红细胞生成素受体结合，从而激活细胞内信号通路。 ^[26.]该代理商于2012年3月在美国批准，以治疗CKD的贫血，但在2013年2月停止，后市场急剧超敏的报告，包括死亡率。 ^[27.]

在肾移植受者中贫血校正和移植患者肾功能衰竭的校正发现校正血红蛋白值至13 g/dL或更高可减少慢性同种异体肾病的进展。心血管事件没有增加。 ^[28.]

临床实践的变化，对CKD贫血和FDA诉讼的eSA使用的研究。在2006年至2015年期间，美国的CKD患者越来越不太可能用ESA治疗，并且更容易接受静脉注射的辅助补充和输血。 ^[29.]

欧空局的不良影响

ESA的长期治疗与系统血压升高和癫痫发作有关；高血压已被证明是静脉注射ESA的常见副作用。因此，应始终密切监测服用此类药物的患者的血压。假定的机制被认为是内皮素和内皮素原之间的不平衡，导致对去甲肾上腺素作用的高反应性（血管收缩）和对一氧化氮作用的低反应性（血管扩张）。

中和“抗epoetin抗体”的报道与欧洲队列中罕见的PRCA发生有关，但这一发现被归因于美国和欧洲市场上销售的esa的免疫原性差异。

ESA抵抗

ESA电阻的工作定义是每周至少3次或以前稳定的维持剂量的突然反应耐火性的要求大于150个单位/千克ESA，使得血红蛋白水平低于目标水平。

ESA抗性最常见的原因是缺铁。因此，在ESA治疗期间，铁储物必须足够。ESA电阻的第二个最常见的原因是慢性感染/炎症状态，这种抗性归因于炎症细胞因子（例如，IL-1）。

其他常见的ESA抗性的常见原因包括甲状旁腺功能亢进（该机制似乎与骨髓纤维化有关），以及严重的营养不良。

铁的作用

如上所述，铁缺乏是最常见的ESA电阻的可识别原因。为了评估铁缺乏率的2个最重要的测试是转铁蛋白饱和度（TSAT）和血清铁蛋白。

这些测试的重要性在于，由于可能的病因，缺铁性贫血血症的诊断并非真正简单，因为可能的原料术中的铁储存不足（绝对铁缺乏症）和储存铁的储存不足，所以太少铁可用于促红细胞（功能铁缺乏）。 ^[11.]

CKD的贫血倾向于主要涉及功能性释放缺乏症。传统上，这的特征在于TSAT小于20％，铁蛋白水平小于100ng / ml;然而，有证据表明这些截止值可能对检测缺铁可能不敏感。在STANCU等人在100名CKD患者（阶段3-5）的一项研究中，那些指数确定了17％的患者，因为铁缺乏但骨髓铁染色表明48％是铁缺乏。 ^[30.]因此，在CKD患者中应考虑铁疗法，其TSAT≤30％，因为铁治疗有可能增加血红蛋白浓度或允许降低ESA剂量。 ^[16.]

临床医生还必须意识到，尽管低铁蛋白水平对绝对铁缺乏的特异性具有很高的特异性，但铁蛋白是一种急性相反应物，可以在慢性感染或炎症的状态下升高。 ^[30.]因此，铁蛋白升高并不一定意味着铁储备充足或过量。KDIGO指南建议在TSAT≤30%的CKD患者，如果血清铁蛋白≤500 ng/ml时进行补铁试验。 ^[16.]当前指南建议当铁蛋白为500 ng / ml或更大时使用铁产品。

目前，正在开发各种新的铁状态的潜在标记物，并正在进行实验，以确定可能参与在全身动员铁的每一种成分。 ^[11.]其中一个标记物是内源性抗菌肽，hepcidin。hepcidin在慢性贫血发病机制中可能的中心作用已经成为许多出版物的主题。 ^{[4.那5.那6.]}

有一些新的药物在治疗慢性疾病的贫血或CKD有很大的希望。 ^[31.]其中一些药物已经获得了FDA的批准，而其他药物正在进行临床试验。

2015年1月，FDA批准的铁焦磷酸盐（三十型），可溶性铁替代疗法，加入血液透析液中。批准是基于溶解型焦磷酸盐的主要研究基于ESA备受级别。患者（n = 103）被随机化以在透析液或标准透析液中接受焦磷酸酯。研究人员发现，焦磷酸盐能够保持血红蛋白，而不是增加铁蛋白，同时与常规透析液相比，显着降低了37.1％的ESA的使用。 ^[32.]

缩放是设计用于液态碳酸氢盐的透析液。Triferic AVNU（酸焦磷酸柠檬酸盐[FPC]）设计用于直接静脉注射（IV）输注。2020年3月，FDA批准了该IV制剂的熨斗替代物，以维持血液透析依赖性CKD（HDD-CKD）的成人血红蛋白。

焦磷酸铁对HDD-CKD患者的疗效是在两个随机、单盲、安慰剂对照临床试验(CRUISE 1和2)中确定的。在两个试验中，FPC组的血红蛋白浓度从基线到治疗结束均保持不变，而安慰剂组的血红蛋白浓度下降了0.4 g/dL。与对照组相比，安慰剂组网织红细胞血红蛋白含量(0.9 pg vs . -0.4 pg)和血清铁蛋白(-133.1µg/L vs . -69.7µg/L)的平均下降幅度显著大于对照组。 ^[33.]

对于需要补充铁的CKD患者，静脉补充铁通常是推荐的，因为静脉补充铁始终能比口服铁达到更高的TSAT和铁蛋白值。 ^[16.]静脉注射补铁疗法的例子包括:

• 右旋糖酐铁复合物
• 铁蔗糖（venofer）
• 铁carboxymaltose (Injectafer)
• 葡萄糖酸铁(Ferrlecit)
• Ferumoxytol（Foraheme）

新兴esas的替代品

外源性ESA给药的替代方法是使用刺激肾组织和非肾组织内源性促红细胞生成素的药物。一类正在开发的研究药物通过抑制脯氨酰羟化酶（PH）酶来稳定缺氧诱导因子（HIF）。 ^[34.]HIF是促红细胞生成基因表达、铁吸收、能量代谢、pH值和血管生成的关键调控因子;顾名思义，HIF是由缺氧引起的。

HIF-pH抑制剂改善了对骨髓的铁动员，并诱导比ESA更低，但更加一致的血液促红细胞生成素水平。它们还通过红细胞促进红细胞产生，其降低了肝素干扰，从而允许熨烫铁。同样，这些药剂具有口服给药的优点。

目前正在开发四个HIF-pH抑制剂：ROXADUSTAT，Vadadustat，Daprodustat和Molidustat。 ^[34.]所有已进入第三阶段试验。II期试验发现ROXADUSTAT在腹膜透析中维持CKD患者的目标血红蛋白水平良好并且有效，这些血红蛋白水平都是以前用ESA和未以前的ESA治疗治疗的那些。 ^[35.]在第2A期试验中，Vadadustat增加了血红蛋白水平，并改善了贫血患者的铁抚育和利用的生物标志物，其血症患者是第3阶段的3或4 CKD。在非透析依赖性患者中的vadadustat的第3阶段试验正在进行中。 ^[36.]

2019年，molidustat的第二阶段对话1、2和4试验已经发布。对话1和2显示，在16周的时间内，与接受达贝泊汀或安慰剂的患者相比，接受莫立司他的患者血红蛋白增加。对话4与epoetin相比没有显著改善，但队列规模较小，血红蛋白水平维持在治疗目标范围内。进一步的3期试验计划与更大的队列。 ^[37.]

口服铁产品

口服铁制品也可能有助于治疗未透析的CKD患者的缺铁性贫血。硫酸亚铁价格便宜，但也有其他口服铁产品（如羰基铁、柠檬酸铁）。枸橼酸铁是一种口服磷酸盐粘合剂，用于控制透析中CKD患者的血清磷水平。它也被FDA批准用于患有缺铁性贫血、患有CKD且未接受透析的成年人。 ^[38.]

缺氧

缺氧是通过肾脏生产促红细胞生成素最有效的刺激。在健康的个体中，促红细胞生成素施加其在骨髓中的作用，以帮助生产RBC，从而提高血液中的氧气浓度，缓解缺氧。

常常发生在慢性肾脏疾病中的另一种并发症是继发性甲状旁腺功能亢进和发展的副本肾骨质职业．在这些患者中，骨髓往往是纤维化的，因此对促红细胞生成素的影响较小。

心肺贫血综合征

Silverberg等人描述了“心肺综合征”，这是指肾功能下降的恶性循环，如慢性肾脏疾病所示，导致促红细胞生成素的产生和，从而降低贫血。 ^[39.]严重贫血可导致代偿性左室肥厚(LVH)。这种代偿性左室肥厚最终导致慢性心力衰竭(CHF)，导致肾血流灌注减少，导致进一步的肾损伤。

Levin等人估计，慢性肾病患者的血红蛋白浓度每降低1 g, LVH的风险就增加6%。 ^[40]Foley等人估计，在5期慢性肾病患者中，血红蛋白浓度下降1 g也会导致左室扩张增加42%。 ^[38.]LVH的消退是已知的好处与欧空局治疗。

心血管疾病

心血管疾病死亡的风险也随着年龄的增长而增加，并且贫血对这种老年人口的心血管疾病和慢性肾病（CKD）的影响无法低估。心血管疾病仍然是这些患者中死亡率最常见的原因，远高于一般人群。 ^[41.]贫血已被证明是患心血管发病率和死亡率增加的独立危险因素。

透析结果实践模式研究（DOPP）涉及几个国家，表明，随着血红蛋白浓度降低至小于11g / dL，CKD患者的住院和死亡率相应增加。 ^[42.]Ofsthun等分析了数据库从北美费森尤斯公司医疗(FMCNA)(选择限制病人的人口普查从7月1日连续6个月,1998年6月30日通过,2000年)和显示时间越长对这些阶段5 CKD患者解决他们的血红蛋白浓度小于11 g / dL,他们的死亡率就会急剧上升 ^[43.]研究人员进一步补充说，在这些患者中，较低的血红蛋白浓度明显与不良事件呈正相关。

总而言之，我们可以得出，将血红蛋白水平维持在推荐的目标水平，可以降低LVH，减少与心血管疾病相关的住院治疗，以及降低心血管疾病的死亡率。此外，生活质量有提高的趋势，表现在以下几个方面:

• 较容易疲劳和疲劳
• 改善了物理福祉和运动宽容
• 功能改善