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脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病

更新日期:2018年10月09日

作者:Reza Behrouz, DO, FACP;主编:Helmi L Lutsep医学博士

概述

背景

脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)是最常见的遗传性脑血管病(见下图)。顾名思义，它主要是继承的。这种疾病30多年前在一个瑞典家庭[1]首次被描述，尽管首字母缩写CADASIL直到20世纪90年代初才出现[2]。临床上，CADASIL与进行性痴呆、情绪障碍、偏头痛和复发性皮层下脑梗死有关。

FLAIR MRI显示高强度累及颞极的脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)患者。(经梅斯基亚梅奥诊所出版社许可转载，2005年)

病理生理学

CADASIL是由19q12染色体上NOTCH3基因突变引起的。该基因突变于1996年首次被发现NOTCH3编码一种功能尚不明确的跨膜受体蛋白。NOTCH3受体位于动脉周围的平滑肌细胞表面。突变通常位于NOTCH3受体细胞外部分的表皮生长因子样重复域内病理NOTCH3受体蛋白在中小脑动脉的积累与CADASIL.[5]的发病机制和表型表现有关脑梗死是中小动脉壁增厚和纤维化的结果。

流行病学

频率

美国

美国的CADASIL发病率和流行率尚不清楚。

国际的

全世界CADASIL的发病率和流行率尚不清楚。

死亡率和发病率

CADASIL患者的确切死亡率尚不清楚。中风的发病年龄是45-50岁。据报道，平均死亡年龄为61岁，平均疾病持续时间约为23年男人往往比女人死得早60岁以上的病人中只有不到一半的人能独立行走接近80%的患者在死亡前立即完全依赖

比赛

尽管CADASIL最早在欧洲家族中被报道，但在美国、中东、非洲和亚洲家族中已经观察到

性

CADASIL似乎在男性和女性之间平均分配。

年龄

临床症状通常发生在生命的第四个十年，平均年龄为46.1岁。据报道早在8岁时就出现症状

演讲

历史

CADASIL的特征是痴呆、精神障碍、偏头痛和复发性中风的临床四分之一。[11]所有成分可能都不存在，相关症状的严重程度和表现方式高度可变。

最常见的表现是复发性缺血性脑血管病发作（短暂性脑缺血发作或脑梗塞）。[6]这种情况可能始于年轻成年人的偏头痛发作，其中一些可能与局部神经功能缺损或复杂偏头痛有关。[12]有先兆的偏头痛比没有先兆的偏头痛更常见。[6]随后出现反复的短暂性脑缺血发作，最终出现临床上明显的中风。与CADASIL相关的认知障碍是进行性的，表现为皮质下痴呆。额叶功能障碍、提示检索缺陷的陈述性记忆障碍和相对保留的语言的特征通常很明显

一项关于性别对CADASIL表现影响的研究发现，带有先兆的偏头痛在51岁及51岁以下的女性中更常见，而中风在同一年龄段的男性中更常见。50岁及以上的男性在疾病晚期发现更高程度的认知障碍和脑萎缩

在疾病晚期出现的其他相关症状有步态失用症、假性球麻痹和尿失禁。CADASIL的进展是逐步的，即使在家系中，该病的致残程度也是相当异质的。[5]10-20%的患者报告有情绪障碍。[15]癫痫[6]和脑出血[16]也有描述。最近的报告也表明脊髓受累

有关更多信息，请参阅Medscape的头痛、中风/脑血管疾病和癫痫资源中心。

物理

CADASIL可能具有的物理特征如下：

不同程度的衰弱
不同程度的感觉缺陷
步态失用症
假性球麻痹
帕金森症/运动障碍
精神运动发育迟缓
冷漠
抑郁的影响
精神病

原因

CADASIL是一种由NOTCH3基因突变引起的遗传疾病。

DDx

鉴别诊断

检查

实验室研究

基因检测

基因检测可用于检测NOTCH3的突变。检测需要少量静脉血(薰衣草顶管全血10ml，冷藏)。超过90%的CADASIL患者在NOTCH3基因上发生突变(大部分是错意)此外，大约90%的突变可以在少数外显子(外显子2-6)中检测到因此，基因检测首先应该集中在这些外显子上。目前可用的基因检测灵敏度接近100%。

当临床发现（伴有早发性中风和痴呆的偏头痛）和影像学（MRI）发现引起高度怀疑时，需要对CADASIL进行基因检测。一名患有偏头痛且有早期中风家族史的年轻患者患有弥漫性白质疾病，这引起了对CADASIL的怀疑。可对CADASIL患者的无症状家庭成员进行基因检测。但是，必须首先对受影响的家庭成员进行测试，以评估测试的敏感性。

CADASIL量表是一种新开发的筛查工具，旨在选择感染概率高的患者进行基因检测。虽然该量表还需要验证，但这是很好的第一步，突出了该病的显著特征

成像研究

磁共振成像（MRI）

T2加权成像或FLAIR上的高信号见于脑室周围和深部白质。[21]MRI上的这些白质高信号可在21岁及以上的人群中显示。[22]MRI病变体积与CADASIL相关的残疾水平相关。[23]CADASIL患者MRI上的一个特征性发现是存在涉及颞极的孤立T2高信号（见下图），这一特征可将该疾病与高血压引起的慢性微血管缺血区分开来。这一发现的敏感性和特异性分别为95%和80%。[24]

FLAIR MRI显示高强度累及颞极的脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)患者。(经梅斯基亚梅奥诊所出版社许可转载，2005年)

另一个相对明显的MRI特征是外囊受累（见下图），其敏感性为93%，特异性为45%。[25]与年龄相关，腔隙性病变的体积是CADASIL认知和运动功能障碍的一个强有力的独立MRI预测指标。[26]对CADASIL患者的MRI研究也显示，与年龄相关的脑内微出血风险增加。[27]

一例伴有皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性遗传性脑动脉病患者的FLAIR MRI显示双侧外囊高信号。（经梅斯基亚梅奥诊所许可转载，2005年）

其他测试

皮肤活检

CADASIL患者皮肤活检的病理评估(见组织学发现)的敏感性为45%，特异性为100%初步数据表明，皮肤活检标本中NOTCH3蛋白的免疫染色对诊断CADASIL.[28]具有高度敏感性(96%)和特异性(100%)

组织学研究

在病理上，CADASIL的特征是动脉壁(特别是脑血管)的变性和增厚，并在非动脉粥样硬化、非淀粉样物质的介质中沉积，其特征是周期性的酸-希夫(PAS)阳性。在电子显微镜下，该物质表现为颗粒状嗜锇物质(GOM)，是疾病的特征皮肤活检通常显示皮肤血管的超微结构改变类似于脑动脉最近的报道表明，这些形态学异常也可能累及肾脏

暂存

CADASIL没有特定的登台系统。

治疗

医疗保健

CADASIL既没有治愈方法，也没有特殊治疗方法。治疗工作应集中于头痛、情绪和精神障碍的管理，以及脑缺血损伤后的康复。

外科护理

CADASIL的治疗没有特定的手术方法。

磋商

见下表：

血管神经病学:为了帮助诊断，怀疑有CADASIL的患者应该由血管神经学家进行观察。
皮肤科:对于需要进行活检的患者，应咨询皮肤科医生进行皮肤活检(例如，基因检测阴性但确诊疾病将有帮助的患者)。
皮肤病理学:皮肤活检标本应优先由皮肤病理学家进行调查。
精神病学：CADASIL的多种精神表现形式可能由精神病医生更恰当地管理。
神经心理学:神经心理学家可以帮助测量认知状态或恶化的速度。
物理治疗
职业治疗
语言治疗

饮食

CADASIL患者不推荐特定的饮食。然而，由于存在继发于脑梗死的吞咽困难风险，一些患者最终可能需要经皮内镜下胃造口术(PEG)或空肠喂食管。每次缺血发作后，或因进行性假性球麻痹患者吞咽能力出现问题时，应进行吞咽评估。

活动

身体和认知障碍是渐进性的，可能相当严重。对于CADASIL患者，经常评估其日常生活、步行和自理能力是很重要的。在适当的时候，应该制定康复治疗方案。

药物

药物概述

阿司匹林和相关药物常用于预防脑动脉血栓性闭塞。然而，抗血小板药物对CADASIL的益处尚未得到证实此外，由于微出血的潜在存在，在CADASIL患者中使用这些药物可能会增加他们发生脑出血的风险一项涉及168例CADASIL患者的研究表明，多奈哌齐(Aricept)对伴有认知障碍的CADASIL患者的主要终点(V-ADAS-cog评分)没有影响两个孤立的病例报告表明乙酰唑胺(ACZ)在偏头痛与CADASIL相关的好处。(34、35)

事实上，使用经颅多普勒和Tc-99m脑灌注单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的研究报道了给药ACZ后脑血流(CBF)和脑血管反应性(CVR)增加。[36, 37]需要进一步的研究来评估该制剂在CADASIL中的疗效和效益。

使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)对CADASIL患者没有任何益处。[4] 5HT1B/1D激动剂(曲坦类)不常用于cadasil相关性偏头痛，据推测可能增加中风风险。偏头痛预防药物是合理的，尽管没有研究明确表明它们对cadasil相关性偏头痛的疗效。

跟进

进一步门诊护理

CADASIL患者应由神经科医生或血管神经科医生定期随访，监测他们的残疾程度和进展率。管理主要以症状为基础，解决康复需求是最重要的。如果患者患有复杂的精神障碍，常规的精神病学随访也是合理的。

进一步的住院病人护理

CADASIL患者的住院护理取决于入院原因。患有CADASIL并伴有中风的患者的住院护理与没有患有CADASIL并伴有中风的患者没有完全不同（参见急性中风管理）。然而，重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）在治疗窗内出现急性脑梗死的CADASIL患者中的安全性和有效性尚未得到系统评估。

住院病人和门诊病人用药

看药物治疗。

预后

CADASIL患者的确切死亡率尚不清楚。

中风的发病年龄是45-50岁。

据报道，平均死亡年龄为61岁，平均疾病持续时间约为23年

接近80%的患者在死亡前立即完全依赖

患者教育

遗传咨询

由于CADASIL具有常染色体显性遗传，患者和他们的家人应该得到关于疾病的性质和发展或传播的可能性的咨询。

问题&答案

概述

什么是伴有皮层下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病变?

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的病理生理学是什么？

美国常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的发病率是多少？

伴有皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性遗传性脑动脉病的死亡率是多少？

大脑常染色体显性动脉病变伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)的种族偏好是什么?

伴有皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性遗传性脑动脉病的性倾向是什么？

哪个年龄组的大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)发病率最高?

演讲

哪些临床病史发现是大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)的特征?

有皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)的常染色体显性遗传性脑动脉病变的特征是什么?

是什么导致大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)?

DDX

CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）的鉴别诊断是什么？

检查

基因检测在大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)诊断中的作用是什么?

MRI在诊断伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）中的作用是什么？

皮肤活检在诊断伴有皮层下梗死和脑白质病变的脑常染色体显性动脉病变(CADASIL)中的作用是什么?

哪些组织学发现是大脑常染色体显性动脉病变伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)的特征?

常染色体显性遗传性脑动脉病变伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)是如何分期的?

治疗

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）如何治疗？

手术在大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)治疗中的作用是什么?

哪些专家咨询对伴有皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性遗传性脑动脉病患者有益？

在治疗伴有皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）时使用了哪些饮食改良？

康复计划在大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)治疗中的作用是什么?

药物

药物在治疗伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）中的作用是什么？

跟进

脑常染色体显性动脉病变伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)患者的长期监测包括哪些内容?

脑常染色体显性动脉病变伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)何时需要住院治疗?

常染色体显性遗传性脑动脉病变伴皮层下梗死和脑白质病变(CADASIL)的预后如何?

大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)的患者教育应包括哪些内容?

作者

Reza Behrouz，DO，FACP俄亥俄州立大学医学院神经病学系脑血管疾病和神经危重病护理部助理教授

Reza Behrouz, DO, FACP是以下医学协会的成员:美国神经病学学会、美国内科医师学会、重症监护医学学会、血管医学学会、神经重症监护学会

披露：无需披露。

作者(年代)

Selim R Benbadis医学博士南佛罗里达大学医学院坦帕综合医院神经内科和神经外科教授，癫痫综合项目主任

医学博士Selim R Benbadis是以下医学协会的成员：美国神经病学学会、美国睡眠医学学会、美国临床神经生理学学会、美国癫痫学会、美国医学协会

披露：担任（d）联盟、Bioserenity、Ceribell、Eisai、Greenwich、LivaNova、Neurelis、Neuropace、Nexus、RSC、SK生命科学、Sunovion的董事、高管、合伙人、员工、顾问、顾问或受托人；担任（d）联盟、Aquestive、Bioserenity、Eisai、Greenwich、LivaNova的演讲者或演讲者局成员，Neurelis，SK生命科学公司，Sunovion
获得了以下机构的研究资助：谷类、利瓦诺瓦、格林威治、SK生物制药公司、武田。

专业编辑委员会

弗朗西斯科·塔拉韦拉，医学博士，博士内布拉斯加大学医学中心药学院兼职助理教授;Medscape药物参考杂志主编

披露:从Medscape获得的就业工资。:《医景。

格伦·洛帕特，医学博士华盛顿大学圣路易斯医学院神经肌肉疾病科神经内科副教授;巴恩斯犹太医院神经内科咨询人员

Glenn Lopate医学博士是以下医学协会的成员:美国神经病学学会，美国神经肌肉和电诊断医学协会，Phi Beta Kappa

披露：无需披露。

主编

Helmi L Lutsep医学博士俄勒冈健康与科学大学医学院神经内科教授和副主任;俄亥俄州立大学中风中心副主任

Helmi L Lutsep医学博士是以下医学协会的成员:美国神经病学学会，美国中风协会

披露:Medscape神经病学编辑顾问委员会:卒中裁决委员会，CREST2;Coherex Medical医生顾问委员会;Bristol Myers Squibb国家临床试验领导和指导委员会;雅培制药咨询集团。

额外的贡献者

Paul E Barkhaus，医学博士，FAAN，FAANEM威斯康星医学院神经学、物理医学和康复教授，神经肌肉和自主神经障碍项目主任，肌萎缩侧索硬化症项目主任，神经内科

Paul E Barkhaus，医学博士，FAAN, FAANEM是以下医学协会的成员:美国神经学会，美国神经肌肉和电诊断医学协会，美国临床神经生理学协会，美国神经学会

披露：无需披露。

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