返流性食管炎

反流性食管炎是由于胃内容物逆行流进食管而继发发生的食管粘膜损伤。临床上称为胃食管反流病(GERD)。典型的反流病累及食管远端8-10厘米及胃食管交界处。这种疾病分布不均。

美国胃肠病学学会将胃食管反流定义为“胃内容物异常回流至食道而产生的慢性症状或粘膜损伤”。 ^［1，2］组织学上，这被称为“反流性食管炎”，因为最初认为它会引起食管粘膜的炎症反应。在20世纪70年代后期，人们注意到反流性食管炎表现出与炎症无关的形态学改变。

远端食管中反流食管炎的形态学特征是可变的和非特异性的，它们包括基础细胞增生，血管乳头伸长，细胞间水肿，宫内节育粒细胞的存在，上皮细胞上皮淋巴细胞，鳞状细胞的膨胀性退化，鳞状细胞和溃疡性/腐蚀。 ^［3.］回流食管炎也影响胃食管切粘膜，组织学特征包括多层上皮和胃心肌粘膜（心肌炎）。 ^［4］

下面的图像描绘了来自正常食道（第一图像）的组织学，并且从具有回流食管炎（第二图像）的患者。

美国数据与国际数据

胃食管反流疾病（GERD）是一种非常常见的疾病。在20世纪70年代后期和20世纪80年代，Nebel等人的一项基于人口的研究 ^［5］和盖洛普组织国家调查 ^［6，7］透露，25-40％的健康成年美国人每月至少经历过一次表现巨大的壮观。此外，约14％的成年人每周患胃灼热或酸性反流，7％的人每天注意到一次。

尽管西方国家报告的胃食管反流大约患病率(1-20%)高于发展中国家(5%)， ^［8，9］随着时间的推移，胃食管反流在全球的流行呈上升趋势。 ^［10］一项挪威的研究报告称，1995-97年和2006-09年期间，胃食管反流症状每周增加47%。 ^［11］本研究报告任一或严重胃食管反流症状的年平均发生率分别为3.07%和0.23%。另一项来自荷兰的横断面研究报告称，反流性食管炎的发病率在10年期间翻了一番。 ^［12］最近的一项系统综述报告了GERD的流行范围，北美为18.1%-27.8%，欧洲为8.8%-25.9%，东亚为2.5%-7.8%，中东为8.7%-33.1%，澳大利亚为11.6%，南美洲为23.0%。 ^［13］在日本，反流性食管炎的患病率显著增加，从1991年的2.0%增至2015年的22%。 ^［14］

与种族相关人口统计学

反流性食管炎的种族和民族差异在文献中也有很好的报道。美国和欧洲的研究表明，与西班牙裔、黑人和亚洲人相比，白人患严重级别食管炎和巴雷特食管(GERD的一种并发症)的比例更高。 ^［15］瑞典人口基于横断面研究比较了英语和瑞典人群中胃食管反流症状的患病率，并据报道，与瑞典人群相比，英国人群中至少每周至少两次发生回流症状的患病率较高。 ^［16］

性和年龄相关人口统计学

关于与性有关的差异，一些研究报告没有性别偏好。 ^［5］其他研究报告称，男性食管炎的发病率更高， ^［12］虽然其他人在女性中报告了更高的频率。 ^［17］

如成人所述，在儿科人口也有巨大的壮观趋势。Nelson等人报告称，GERD的发病率增加，而2000年和2005年之间0-18岁的儿童的12％至50％。 ^［18］胃食管反流在早产儿几乎是普遍的。 ^［19］

有趣的是，台湾Chen等人的一项研究显示GERD的发病率存在季节性变化。 ^［20.］调查人员共评估了2001年至2006年期间GERD的76,636次守护者护理访问，并据报道，GERD的发病率在秋季和冬季增加了每个性别，年龄组，组合团体。他们还报道，与64年龄较16年龄的男性和年龄组的月度GERD发病率负相关。 ^［20.］

回流胃内容物的酸性性质主要负责食管粘膜损伤和随后的回流食管炎的发育。酸回流的频率与腐蚀反流性食管炎相比更多地关联，而不是与不整理回流疾病（书呆子）相关。 ^［21］这是由于回流含量中的蛋白水解酶“百事量”，其在酸性条件下被激活并导致细胞间细胞连接和细胞损伤的破坏。 ^［22］然而，强酸(pH < 2)可导致粘膜损伤，而不依赖于胃蛋白酶的存在。

在一些病例中，返流内容物中胆汁的存在越来越被认为是导致返流疾病的原因，如在接受质子泵抑制剂(PPI)治疗的患者中观察到的。 ^［23］胆汁回流含有胆汁酸（共轭和未缀合）和胰蛋白酶。动物研究表明，共轭胆汁酸诱导酸性环境中的粘膜损伤，并且未缀合的胆汁酸和胰蛋白酶在更高的中性pH值（pH 5-8）上负责粘膜损伤。 ^［24］在酸性pH下，共轭胆汁酸通过粘膜细胞扩散。随后，胆汁酸的洗涤剂效应导致细胞膜的脂质含量的溶解。 ^［25］这导致食管黏膜屏障的破坏，粘膜中积聚更多胆汁酸。在分子水平上，胆汁酸刺激食管鳞状细胞产生炎症介质，导致氧化应激、DNA损伤和凋亡增加。 ^［26］

胃内容物中偶尔回流进入食道是一种普遍的现象，大多数人因完整的抗反射机制而不会产生回流疾病，在损坏之前将回流的内容物清除回到胃中。当这些抗反射机制变为损害时，发生症状反流，例如在弱食管括约肌（LES）功能的情况下，由于食管缺陷或患有海绵疝的存在而受到食管清除的损害，并且胃斑差。 ^［27］

差/异常LES功能

贫困或异常的LES功能是胃食管反流疾病（GERD）最常见的原因。这也是最容易矫正的原因，并形成抗反射手术的基础。LES功能可以在模拟上进行测量;然而，正常的测量研究并不排除经历瞬时放松并导致回流疾病的异常发挥作用。

可怜的食管间隙

由于运动障碍导致的食管清除率差常见于老年人或贲门失弛缓症、中风或硬皮病等胶原血管疾病患者。较大的食管旁疝可导致食管内容物排入胃因梗阻而缓慢，并可导致一段时间内食管运动改变。

延迟胃排空

胃排空延迟会导致饱胃中残留的胃内容物溢出到食道，从而引起反流病。胃排空不良可能是由于胃出口的解剖学阻塞(如幽门狭窄)或神经肌肉功能障碍(如胃轻瘫)造成的。LES功能受损引起的胃食管反流也可导致胃排空延迟。

其他风险因素

肥胖是GERD发生的重要危险因素。 ^［28］由于胃内压力增加，增加的短暂性感弛豫，增加，腹部脂肪增加导致GERD，增加食管酸暴露。其他因素如吸烟，酒精，高膳食脂肪，或毒品在凸起的因果中发挥着次要作用。 ^［29］．来自韩国的一项研究报告了GERD合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率增加，独立于可能的混杂因素。 ^［30.］保护作用幽门螺杆菌感染在GERD发展中的作用仍有争议。 ^{［31.，32.，33.，34.，35.］}

Yang等人的一份报告暗示了微生物组改变在反流性食管炎发病机制和随后进展到Barrett食管中的作用。 ^［36.］I型微生物组，其具有革兰氏阳性细菌的优势，与健康食管相关。反流反流的食管粘膜损伤导致I型转移II型微生物组的变化，其富含革兰氏阴性细菌。衍生自细菌外膜的革兰阴性细菌组分如脂多糖（LPS）可以通过激活Toll样受体-4和核因子（NF）-Kappa B，上调炎性细胞因子的基因表达。-Kappa B. LPS加剧回流通过诱导型一氧化氮合成酶释放LES并通过环加氧基酶2延迟胃排空来进行食管炎。 ^［36.］

胃食管疾病（GERD）的临床症状可分为2组：食管和食管加剧。GERD的典型呈现包括食管症状，如胃灼热，酸性消化不良，反流和胸痛。食管症状的食管症状也称为“非典型”回流疾病的症状，包括，但不限于咳嗽，哮喘，咽喉疼痛，吸入性肺炎，球状感觉和由于咽炎，喉炎或鼻窦问题而嘶哑．

胃食管反流的诊断尚无客观标准。胃食管反流的诊断取决于适当的临床情况。各种方法被用于GERD的诊断，包括食管胃十二指肠镜(EGD)(或上消化道内镜)与活检、24小时pH研究、压力测量、钡对比研究和胃排空研究。然而，这些方法都不是诊断的“金标准”，并且每一种方法都被推荐用于特定的临床情况。最终，GERD的诊断是基于症状对质子泵抑制剂治疗(PPI)的反应。 ^［37.］

根据美国胃肠学学院（ACG）为GERD建立的诊断指南，如果患者的历史是典型的简单的GERD，实证治疗的初步试验是合适的，而无需进一步调查。 ^［38.］

EGD允许直接可视化食管粘膜表面，并获得用于病理评价的粘膜活检。内镜检查诊断的敏感性较低，因为50-70％的患有GERD的人具有不源性回流疾病。 ^［39.］因此，内镜并不是诊断GERD的一线研究。

相反，ACG推荐内镜检查和活检来识别GERD的并发症，如Barrett食管、发育不良或恶性肿瘤。内镜检查尤其适用于老年组(>50 y)或症状持续时间较长的患者(>5 y)。 ^［39.］还进行内镜检查以确认食管炎的存在，其性质（无论是由于回流是由于回流），以及其严重程度，当症状小于明确或非典型的症状，并且对治疗的反应不足，或者患者有一个发病的新症状，如吞咽困难或呕血。阴性内窥镜检查不排除GERD的诊断。

胃食管反流疾病（GERD）的内窥镜发现范围从正常食管粘膜到腐蚀和溃疡。基于内窥镜检查中看到的粘膜变化的存在或不存在，GERD分为2组：非耐回流疾病（书呆子）和腐蚀食管炎。

NERD定义为常规上消化道内镜检查无食管黏膜损伤的GERD典型症状。 ^［40］大多数GERD患者有NERD。糜烂性食管炎是严重的反流性食管炎，其特征是黏膜破裂，如内镜下糜烂或溃疡。

胃食管反流患者的内镜和组织学表现之间没有相关性。Genta等人在一大批患者中评估了反流性食管炎的内镜分级和组织病理学发现，发现只有少数食管黏膜活检显示了内镜中报道的“破裂”或溃疡/狭窄/Barrett粘膜的病理证据。 ^［41.］对于这种内镜下和组织学上的差异，目前还没有令人满意的解释。

没有回流食管炎患者食管粘膜的正常组织学表现出一种非鉴定分层鳞状上皮，LIMINA Propria和Muscularis mucosa。基底细胞层是1-3个细胞层厚，占据上皮的约10-15％。血管乳头状物质是椎相子的延伸，延伸小于底部到表面的距离的距离小于三分之一。上皮内淋巴细胞也是食管鳞状粘膜的正常组分。

反流性食管炎的组织学是非特异性的，因为该组织学模式也可以在食管的其他病理条件下看到，如食管癌附近的粘膜。 ^［42.］然而，存在某些组织学特征，其通常与临床和/或内窥镜胃食管反流疾病（GERD）相关。这些特征包括鳞状（基础）细胞增生，血管乳头的伸长，上皮炎细胞的存在，扩张的细胞间空间（细胞间水肿），鳞状细胞的膨胀退变（由于细胞内血浆蛋白的积累），血管湖泊（扩张小血液）浅表椎板盆/血管乳头的血管，刺刺病，粘膜糜烂和溃疡。请参阅以下图像。

这些特征不是诊断反流损伤，但在适当的临床和内窥镜设置中，它们可能与反流食管炎一致。 ^［43.］反流性食管炎中有丝分裂活性的增加和表面成熟的降低，表明再生上皮活性。

历史上，1970年Ismail-Beigi等人首次描述了反流相关食管(鳞状)上皮病变。 ^［44.］他们报告说,基底细胞增生的组织学特性与基底细胞层的厚度增加到大于15%,延伸和扩展血管的乳头状突起上三分之一的上皮细胞,在没有炎症的情况下,被认为在85%的返流症状患者的活检。 ^［44.］这些特征反映了回流疾病的重复组织损伤和二次再生变化。随后的研究证实了回流疾病的临床环境中这些组织学变化的一致存在。 ^［45.］

细胞间水肿（或扩张的细胞间隙）被认为是在GERD中看到的早期组织学变化。 ^［46.］在质子泵抑制剂(PPIs)治疗后，这种变化已被证明是回归的。 ^［47.］

似乎没有任何组织学特征与反流性食管炎不稳定，并且可以存在与反流食管炎相关的特征，但是非特异性，因为这些也可以在食道的其他病理条件下观察到。 ^［42.］当Takubo等人研究了上面提到的各种组织学特征的在食管活检中，来自16个正常对照（尸检正常的食管粘膜），69例GERD，39例没有GERD患者，但怀疑其他病理和49名患者随着食管癌，他们发现个体变化的存在范围为GERD组的23％至71％，但在100％的患者中没有任何单一的变化，这些患者患有GERD。 ^［42.］

扩张细胞间隙的组织学特征是在48%的情况下,气球在鳞状上皮细胞49%,intrapapillary血管扩张71%,乳头状延伸率在61%,在57%的基底细胞增生,棘皮症在41%,23%上皮内嗜酸性粒细胞,上皮内朗格汉斯细胞的48%。其中，GERD组的细胞间隙扩张和乳头伸长的组织学特征明显高于其他组。 ^［42.］

反流性食管炎的上皮内炎症包括淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。在未经治疗的病例中，炎症通常是温和的，由散在的嗜酸性粒细胞组成。大量嗜酸性粒细胞的存在增加了其他病变的可能性，如原发性嗜酸性食管炎、药物反应、丸性食管炎、胶原血管疾病，或非常罕见的寄生虫感染。活动性糜烂性食管炎中可见少量散在的上皮内中性粒细胞;然而，在上皮内存在显著的中性粒细胞时，需要考虑并发感染性食管炎。同样，在反流性食管炎和其他情况下，如克罗恩病和淋巴细胞性食管炎，也可观察到上皮内淋巴细胞增多。 ^［48.］

食道裂孔疝是GERD的常见原因，内镜检查显示，组织学上的鳞状柱状交界处与解剖性胃食管交界处(GEJ)近端发生移位，导致Z线不规则。 ^［49.］组织学上，这一小段柱状粘膜靠近解剖GEJ，类似于贲门粘膜。

真胃贲门的起源和组织学特征是有争议的。大多数作者 ^{［50.，51.，52.，53.］}相信胃心粘粘膜是Gej粘膜的普遍天然成分，并且它是狭窄的粘膜带，长度为1至4毫米。GERD导致这一窄带的胃心脏粘膜长度的增加。这种信念基于胎儿和儿科和成人年龄组进行的尸检研究结果。

针对这种信念，Chandraisoma等人的研究表明，真正的贲门由氧型胃粘膜组成，并且Gej将鳞状食道与胃（氧化酶）粘膜排列的胃分离。 ^{［54.，55.］}根据这些作者的观点，在GEJ粘膜中纯粹存在纯黏液或混合黏液/泌乳腺是GERD的组织学特征，这被认为是由复发性反流引起的粘膜损伤继发的化生过程。

胃心脏粘膜炎症（也称为心肌炎）也可能是由于胃的H Pylori.感染或反流性食管炎孤立性贲门炎，在胃其他部位没有炎症变化的情况下，也被认为是反流性食管炎的敏感标志。 ^［3.］

差异诊断

基于组织形态学，胃食管反流疾病（GERD）的主要鉴别诊断包括嗜酸性食管炎（EOE），淋巴细胞食管炎和胃癌患病H Pylori.感染。食管炎由于其他原因如传染性食管炎，丸食管炎，摄入腐蚀剂，放射性化疗和食管疗法，在某些全身疾病中有时可以形态地类似于GERD。与患者的临床历史和内窥镜发现的相关性在建立适当诊断的情况下是必不可少的。

嗜酸性食管炎

EOE是一种慢性炎症性疾病，其特征，其特征在于食管粘膜的嗜酸性渗透，所述食管粘膜与特拉术或过敏史相关。常见的呈现症状是吞咽困难。区分EOE来自回流食管炎需要综合评估临床，内窥镜和组织学特征。

组织学上，上皮内嗜酸性粒细胞有助于区分这两种实体。在高倍视野(hpf)中出现超过15个嗜酸性粒细胞，提示有EoE，同时存在嗜酸性微脓肿，这些小簇分布在管腔表面以下的鳞状黏膜表面。 ^［56.］

淋巴细胞性食管炎

LE是一个相对近似描述的，虽然罕见的组织学实体据报道，在老年女性中更常见。这种情况临床上呈现为吞咽困难，讨厌或食道动力障碍。 ^［57.］

Rubio等人于2006年首次将LE作为一种新的慢性食管炎子集引入。 ^［58.］组织学上，它的特征在于围网区域的致密性上皮淋巴细胞增多以及食管鳞状粘膜的细胞症和基底细胞增生。Le显示具有回流食管炎的组织学重叠。然而，除了如上所述的LE的特征之外，回流食管炎还显示出眶下的上皮淋巴细胞增多和上皮内嗜酸性粒细胞或中性粒细胞的存在。这些特征与临床和内窥镜呈现有助于区分这2个实体。

幽门螺杆菌感染引起的心脏炎

胃贲门黏膜炎症(贲门炎)可由胃食管反流或胃引起H Pylori.感染。存在大量血浆细胞和反应性淋巴卵泡的存在表明H Pylori.心脏炎/胃炎。来自胃癌的其他活组织检查和揭示Pangastritis的胃窦有助于区分2个实体。 ^{［4，59.］}

在评估含有GERD患者的胃食病交配中多层上皮的患病率，没有Barrett食管，Glickman等人研究表明，来自连接粘膜的活组织检查中的多层上皮的存在可能被认为是标记物回流疾病。 ^［60.］

反流性食管炎上皮内淋巴细胞为T淋巴细胞，表达CD3、辅助/诱导CD4和细胞毒性抑制CD8免疫表型。

反流性食管炎已被发现与某些分子变化有关。尾部相关同源盒基因CDX1.和CDX2.是肠道转录因子，在肠道上皮分化中起重要作用。增加了CDX2.胃食管反流疾病（GERD）患者的食管鳞状组织中据报道mRNA， ^［61.］这被认为是导致巴雷特食管发展的早期事件。

在食管鳞状粘膜中还存在促炎酶环氧化酶-2（COX-2）的基因表达，患者患者患者含量增加。 ^［62.］类似地，细胞因子白细胞介素-8（IL-8）的表达在次级反流的受损食管粘膜中增加;发现IL-8表达明显减少次级到Anteteflux手术。 ^［63.］

GERD还诱导食管鳞状粘膜中的氧化DNA损伤，尽管耐酸性抑制药物治疗，但这已被证明是持续存在的，从而表明胆汁回流在其发病机制中的作用。 ^［64.］

胃食管反流疾病（GERD）的自然过程是可变的，并且治疗通常涉及使用酸性抑制药物。患有软骨疝或无能的较低食管括约肌（LES）患者需要手术干预。

非糜烂性反流病被认为在其临床病程中是无进展的。然而，糜烂性食管炎会因溃疡的发展和纤维化形成狭窄而变得复杂。大约10%的症状性反流患者发展为巴雷特食管，这是食管腺癌的前体病变。