骨髓增生异常综合征伴多系发育不良的病理

骨髓增生异常综合征伴多系发育不良(MDS-MLD)是较为常见的一种myelodysplastic综合征(MDS)。MDS是骨髓干细胞的克隆性疾病。这些综合征的特征是造血前体形态发育不良，一种或多种外周血细胞减少，并倾向于进展到急性髓系白血病(AML)。 ^［1，2］

2016年世界卫生组织(WHO)第四版《造血和淋巴组织肿瘤分类》的更新将此前诊断为难治性细胞减少伴多系发育不良(RCMD)的实体更名为MDS-MLD，部分原因是存在特定的细胞减少(例如，贫血)不一定与骨髓和外周血中发育不良的程度或类型有关。 ^［3.］

在2016年的分类更新的基础上，MD包括以下障碍 ^［3.］：

• MDS-MLD
• MDS与单谱发育不良
• MDS伴环状铁母细胞(MDS- rs)，进一步细分为MDS- rs及单系发育不良和MDS- rs及多系发育不良
• MDS过多的爆炸
• 带孤立del(5q)的MDS
• MD，不可避免的

骨髓增生异常综合征伴多系发育不良(MDS-MLD)的定义与之前难治性细胞减少伴多系发育不良(RCMD)的定义基本一致。MDS-MLD是由世界卫生组织(WHO)的造血和淋巴组织肿瘤分类定义的 ^［3.，4］作为MDS的一种类型，在两个或两个以上的髓系(红细胞、粒细胞或巨核细胞)中出现一个或多个细胞减少和发育不良变化。 ^［5］

细胞分离症定义为低于10g / dL的血红蛋白水平，绝对中性粒细胞计数小于1,800 /μl（见绝对中性粒细胞计数计算器），血小板计数低于100,000 /μl。MDS-MLD的诊断要求发育功能塑性特征在两种或更多种谱系中以超过10％的细胞存在。外周血中爆炸小于1％，骨髓中的爆炸小于5％。奥尔杆不存在。

以前诊断为RCMD的环状铁母细胞(与RCMD标准相同，但有大于15%的环状铁母细胞)，以及MDS-MLD有大于5%的环状铁母细胞和伴随突变的病例SF3B1在即将修订的WHO分类中，将被归类为MDS伴环状铁母细胞和多系发育不良(MDS- rs - mld)，并归类为MDS伴环状铁母细胞(MDS- rs)。

发现MDS- mld并有细胞毒性化疗和/或放疗史的病例最好归类为治疗相关MDS (t-MDS)。

髓细胞增生综合征（MDS）是一种罕见的疾病;它对老年患者发病率较高。 ^［6］在美国，每年约有10- 15000例MDS新诊断病例，年龄大于60岁的患者是最大的受影响年龄组。

据报道，70岁以上人群中每10万人中有22至45例MDS。在2006年的一项综述中，以前归类为难治性细胞减少伴多系发育不良(RCMD)和RCMD伴环形铁细胞的病例分别占1095例MDS病例的26.8%和12.7%。 ^［7］与分别重新分类为MDS-MLD和MDS-RS-MLD大致相关。MDS-MLD的确切发病率尚不清楚。

如前所述，患有多线性发育不良（MDS-MLD）的骨髓增生症综合征（MDS-MLD）的患者往往是老年人。大多数患者在介绍时是无症状的，并且偶然检测MDS-MLD。然而，一些患者分别存在疲劳，容易瘀伤或对贫血，血小板减少或中性粒细胞病相关的感染易感性。实验室发现包括如前所述的一种或多种细胞分析。

在考虑MDS的诊断之前，必须排除其他营养缺陷，包括营养缺陷，包括营养缺陷，药物（特别是化学治疗剂）或毒素，感染，免疫过程或封存的潜在病因。如果Cytopenias是持续的，并且排除其他原因，则通常进行骨髓活检和抽吸，通常提交用于细胞遗传学和/或流式细胞术分析的材料。

骨髓增生异常综合征伴多系异常增生(MDS-MLD)患者外周血或骨髓中可出现形态异常细胞。形态学上的异常发育表现因谱系的不同而不同。诊断MDS-MLD需要有超过10%的细胞存在于两个或更多的细胞系中。这通常在骨髓抽吸涂片上得到最好的评价;外周血和活检切片可能提供额外的信息。

颗粒细胞发育不良的形态学表现包括核分裂异常，特别是核未分化，包括伪pelger - huet异常，双叶核，其中核叶由染色质细丝连接。细胞核超分节也可能是发育不良的表现，尽管这种特征不常见。其他形式的粒细胞发育不良包括细胞质粒度的异常。在某些情况下，发育不良的中性粒细胞呈颗粒状，细胞质呈淡蓝色(透明的细胞质)(见下图)。

在其他情况下，大的，粗的，亲天蓝颗粒(伪chediak - higashi颗粒)增加。在粒细胞谱系中，奥尔棒也可能是发育不良的标志;然而，奥尔棒的存在排除MDS-MLD的诊断。相反，它们的存在表明了一种更具攻击性的疾病。

红细胞发育不良可能呈现核或细胞质异常。常规形式的脱节卵泡包括核心桥，核脑筋腺芽和核碎裂（Karyorrhexis）的多核。Megaloblastoid改变，其中细胞质血红蛋白和核成熟之间存在异步;核染色质显然比适合于血红蛋白程度更加不成熟。（见下面的图像。）

细胞质发育不良包括空泡化和周期性酸-席夫阳性。环状铁母细胞的存在是另一种可以用铁染色显示的异常细胞质。(见下图)

在巨核细胞谱系中，不典型增生表现为细胞核未分叶或未分化的小细胞以及微巨核细胞。发育不良的巨核细胞可能表现出多个离散核，这一发现被称为“典当球巨核细胞”，因为它与过去有时用于指示典当行的迹象相似。（见下面的图像。）

在骨髓活检或血块切片的组织学切片中也可以发现发育不良的形态学表现。骨髓细胞通常是正常的或在MDS中增加，尽管一种发育不全的MDS已经被确认。远离骨小梁或血管的未成熟骨髓细胞簇(所谓的未成熟前体异常定位)也可能被注意到，特别是在MDS伴过多母细胞(MDS- eb)的病例中。

值得注意的是，所描述的形态学改变并不足以诊断骨髓增生异常。相反，对于骨髓增生异常的诊断，必须在适当的临床环境中看到这些发现，并且必须存在持续的细胞减少;此外，形态“发育不良”的其他原因必须不存在。 ^［8］

用多素发育不限增多症（MDS-MLD）的髓细胞增强综合征的临床鉴别诊断几乎包括可导致持续性细胞缺陷的任何实体，包括先天性和获得的条件。可以呈现细胞分离的非肿瘤条件和不同程度的形态学“发育不良”包括病毒和其他感染，营养缺陷，自身免疫疾病，重金属毒性，FANCONI贫血，先天性脱血性贫血等。具有相关“发育不良”的细胞分离症可以是药物（特别是化学治疗剂）的结果。增塑性贫血患者还呈现细胞缺乏症，并且可以提高对软糖MDS的关注，但是获得的血栓性贫血通常缺乏显着的形态发育不良并且具有正常的核型。

肿瘤性骨髓浸润包括转移癌、淋巴增生性疾病和急性髓系白血病可表现为临床细胞减少;然而，形态学结果并不支持MDS-MLD的诊断。慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)也可能在外周血和骨髓中出现类似的结果，然而，CMML所见的外周血单核细胞增多(> 1000单核细胞/ μL)排除MDS-MLD的诊断。ASXL1突变和体细胞突变可能是MDS的潜在指标，其具有单次或多线性发育不良至CMML。 ^［2］

重要的是要记住，在给定的时间内，影响外周血计数的过程不止一个。例如，虽然感染可能与发育不良的表现有关，但MDS患者由于粒细胞数量少而易于感染。此外，在淋巴增生性疾病的情况下，患者可能患有MDS。

为了确定MDS的诊断，必须排除细胞减少和形态学改变的其他潜在病因。

其他实验室发现有助于证实细胞减少和形态发育不良代表MDS，包括母细胞数量增加，流式细胞仪显示异常成熟模式或异常抗原表达(如髓系细胞上的淋巴标记)，或克隆细胞遗传学异常。

骨髓增生异常综合征(MDS)的诊断主要基于形态学和临床特征;在某些病例中，异常的细胞遗传学发现支持诊断。免疫组化分析和流式细胞术在MDS诊断中的应用是一个积极的研究领域。一些试验证明对确定这种诊断是有用的。

骨髓活检和血块切片的免疫组化分析集中在未成熟骨髓前体或母细胞的鉴定上，特别是使用对祖细胞抗原CD34的抗体。值得注意的是，CD34并不在所有的髓细胞母细胞中表达，它的表达也不限于髓细胞母细胞:CD34在血管内皮中表达，以及在一些不成熟的b细胞前体(血原)中表达。

其他标志物(如单核细胞标志物)在确定MDS诊断中的作用有限。然而，免疫组化标记可能有助于描绘红细胞(糖蛋白、血红蛋白)、巨核细胞(CD61)、单核细胞(CD68、CD14)和髓系(髓过氧化物酶)元素在骨髓中的分布和比例。 ^［9］

流式细胞术免疫分型在骨髓评估MDS中使用的频率越来越高。骨髓母细胞的表型特征可以很容易地通过流式细胞术进行评估。异常抗原表达模式有助于将再生原细胞群与异常原细胞群分离。例如，骨髓母细胞的CD7(一种t细胞相关抗原)和CD56(一种自然杀伤[NK]细胞相关抗原)的表达被认为是异常的，因为它在正常的母细胞群体中看不到。其他可能对诊断骨髓增生异常有价值的发现包括成熟的髓系和单核细胞中抗原表达的异常模式，粒细胞中细胞质粒度的降低，以及未成熟b细胞前体数量的减少。 ^［10］

流式细胞术分析变得更加接受作为具有诊断甚至预后效用的测试 ^［11］，并提出了在这种情况下使用它的指南。 ^［12］

髓细胞增生术综合征（MDS）的精确分子机制尚不完全理解。然而，在许多MDS的情况下，骨髓前体之间的凋亡增加，这占无效血液缺陷。

细胞遗传学异常在具有多线性发育不良（MDS-MLD）的MDS中相对常见;核型核酸异常型均为患者的50％。 ^［4］较为常见的异常包括5或7号染色体长臂缺失、5或7号染色体单倍体缺失、20号染色体缺失、8号染色体增加拷贝、Y号染色体丢失，以及一些结构重排或复杂的多异常核型。

细胞遗传学发现已被证明具有预后意义。在一项多中心研究中，对大量患者群体的分析允许详细细分细胞遗传学预后组，分类为“非常好”(del 11q， -Y);“good”(正常细胞遗传学，del(5q)， del(12p)， del(20q));“中间”(del(7q)， +8, i(17q)， +19，任何“其他”异常);“poor”(inv(3)/t(3q)/del(3q)，任意两个异常，包括-7/del(7q)或任意3个异常);或“非常差”(复杂核型，>3异常)。 ^［13］

荧光原位杂交(FISH)可用于评估间期细胞常见的细胞遗传学异常，特别是在中期细胞不足的情况下进行常规细胞遗传学分析。然而，它在形态学上足够的核型研究的应用是有限的。 ^［14］FISH在已知异常的随访中也有价值。

新一代测序分析已经能够检测到表观遗传调控、RNA剪接、DNA修复、转录调控、信号转导和内聚复合物等基因中复发的分子异常。MDS患者的DNA修复基因表达与骨髓细胞数量相关。 ^［15］下一代测序还可以识别预示恶性肿瘤预后的体细胞突变。 ^［16］然而，由于一些突变可能在没有骨髓异常增生的健康老年患者(“潜力不确定的克隆造血”)中检测到，分子检测在MDS诊断中的应用仍在研究中。分子检测的结果必须在临床和形态学发现的背景下进行解释。 ^［17］

值得注意的是，诊断MDS的患者中分子异常（特别是驾驶员突变）的数量与结果相关。MDS分类中使用分子测试的一个例子涉及SF3B1（RNA剪接因子）中的突变。这些SF3B1突变与环纵向细胞的存在（以及更好的预后）相关，并且它们将支持对MDS-MLD的形态学特征进行分类，即使环状唾液管的数量低于15，也可以支持MDS-MLD的形态学特征。％。 ^［3.］

不同的变量在判断不同类型骨髓增生异常综合征(MDS)患者的预后方面的有效性，如单系异常增生(MDS- sld)、环状铁母细胞异常增生(MDS- rs)和多系异常增生(MDS- mld)。 ^{［18，19］}

国际预后评分系统(IPSS)于1997年首次提出， ^［20.］允许案例根据骨髓，核型和细胞分析数量的爆炸百分比分层（见骨髓增强综合征国际预后评分系统计算器）。在这些发现的组合的基础上，病例分为四种风险群：低，中间-1，中间-2和高。发现这些群体对急性髓性白血病的整体存活和进展风险具有显着差异。

其他预后评分系统已经提出并应用于髓细胞平面症患者，包括修订的国际预后评分（IPSS-R），最初提出2012年。 ^［21］IPSS-R已被几个不同的组验证，并且代表了早期预后系统的改进。 ^［22］

Chu等人的研究结果表明，在MDS的患者中，尤其是具有MDS-MLD的患者，流式细胞测量系统（FCSS）也可以帮助确定预后。 ^［23］

在另一项研究中，Kharfan-Dabaja等人发现TP53和IDH2.MDS患者的体细胞突变是异基因造血细胞移植后3年总生存率较低的预后因素。 ^［16］