氟烷肝毒性

更新日期:2019年12月17日
作者:Ruben Peralta, MD, FACS, FCCM, FCCP;主编:Michael R Pinsky, MD, CM, Dr(HC), FCCP, FAPS, MCCM

概述

背景

氟烷和其他卤代吸入麻醉剂,如安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚,已知会导致严重的肝功能障碍。国家氟烷研究是一项回顾性分析,回顾了1959-1962年术后肝坏死的发病率和死亡率本研究发现,在82例致死性肝坏死中,有9例被认为可能是药物所致。9例患者中有7例接受了氟烷治疗。根据这项研究,致命的氟烷肝毒性的风险估计为1 / 35000。在审查世界卫生组织(世卫组织)药物监测数据库中最常导致致命肝毒性的药物时;氟烷是10个最常见的原因之一。考虑到这种风险,氟烷不建议用于成人

病理生理学

两种主要类型的肝毒性与氟烷给药有关。这两种类型似乎不相关,被称为I型(轻度)和II型(暴发性)

I型肝毒性是良性的、自限性的、相对常见的(在接受氟烷治疗的患者中高达25-30%)。这种类型的特征是血清转氨酶和谷胱甘肽s -转移酶浓度的短暂轻度升高,以及术后药物代谢的改变。I型肝毒性不以黄疸或临床明显的肝细胞疾病为特征。I型可能是由氟烷的还原(厌氧)生物转化而不是正常的氧化途径引起的。在使用其他挥发性麻醉剂后不会发生这种情况,因为它们的代谢程度较低,且代谢途径与氟烷不同。

II型肝毒性(也称为氟烷肝炎)与大量小叶中心肝坏死相关,导致暴发性肝衰竭;死亡率是50%临床表现为发热、黄疸和血清转氨酶水平显著升高。II型肝毒性似乎是免疫介导的。氟烷经氧化代谢,生成三氟乙酰代谢物为中间化合物。这些代谢物结合肝脏蛋白质,在遗传倾向的个体,抗体形成这种代谢物-蛋白质复合物。抗体反过来介导随后的II型毒性。其他假设的损伤机制,包括P450失活和中性粒细胞受累正在研究中

除氟烷以外的挥发性麻醉药也有可能引起II型肝毒性。这种风险与乙酰化蛋白质加合物的氧化代谢的相对程度直接相关。大约20%的氟烷被氧化代谢,而只有2%的安氟烷和0.2%的异氟烷被氧化代谢;氟烷具有较高的肝毒性风险。安氟醚或异氟醚给药后发生II型肝毒性是极其罕见的,病例报告和综述仅确定了涉及这两种药物的少数实例。

病因

I型氟烷肝毒性归因于还原(厌氧)氟烷代谢,反应性代谢物引起脂质过氧化并与细胞色素P-450结合。

对于II型氟烷肝毒性,暴发性坏死现在被认为是发生在基因易感个体中的一种免疫现象。坏死是由氧化的氟烷代谢到中间产物引起的。该中间体随后与肝脏蛋白质结合,诱导三氟乙酰化并使其具有抗原性。这一过程刺激抗体的形成,抗体在再次暴露于氟烷(或安氟烷、异氟烷或地氟烷)时,启动免疫介导的坏死。

这两种形式很可能是不相关的,并且发生I型氟烷肝毒性的患者没有II型的风险。

动物研究发现,白细胞介素10 (IL-10)敲除小鼠的肝损伤易感性增加,其他类似研究发现,卤素诱导的小鼠肝损伤是由白细胞介素-17介导的。(5、6)

流行病学

频率

美国

氟烷给药后I型肝毒性的发生率为25-30%。氟烷给药后II型肝毒性的发生率为每6000 -35,000名患者1例。美国国家氟烷研究发现,每35000例患者中有1例服用氟烷后出现无法解释的致命肝坏死。

使用其他卤化剂后的发生率要低得多,包括每100万患者中使用安氟醚后2例,使用异氟醚后少数报道,使用地氟醚后确诊一例。

国际

对世卫组织致死性肝毒性药物数据库的审查显示,氟烷是全世界最可能导致致命肝坏死的十大药物之一

男女比例是1:2。

年龄

氟烷肝毒性在中年更常见。虽然儿童曾被认为不受影响,但发病率已被证明为每10万至20万患者中有1例。

预后

如果没有发生暴发性肝功能衰竭,患者通常会完全康复。如果发生暴发性肝功能衰竭,死亡率可达50%。如果存在肝性脑病,死亡率可达80%。

I型肝毒性是一过性的、自限性的,通常是亚临床的。通常,只有在进行肝功能检查时才能发现。

II型肝毒性的死亡率约为50%,当存在肝性脑病时,死亡率上升至80%。II型已通过原位肝移植成功治疗。这种急性疾病的幸存者通常会完全康复。

危险因素包括以下[8]:

  • 多次接触(特别是间隔< 6周):这是氟烷肝炎的单一最大危险因素。

  • 既往有术后发热或黄疸病史

  • 肥胖

  • 女性性

  • 中年

  • 遗传素质

  • 酶诱导(如酒精、巴比妥酸盐的使用)

  • 较高的AST和胆红素水平与更大的致命结局或移植的可能性相关。

既往存在的肝脏疾病本身并不是氟烷肝炎的危险因素。

患者教育

应始终获得完全知情的同意,并应包括使用指征和可能的肝毒性风险。

接触氟烷后有发热和黄疸病史的患者应确保将这一点告知麻醉师和外科医生。

全身麻醉并不是未来手术的禁忌,因为它可以在不使用挥发性药物的情况下提供。

演讲

历史

I型(轻度)氟烷肝毒性在接触氟烷数小时内发生。它不会发生在其他代理之后。I型的特征是血清转氨酶和谷胱甘肽S-转移酶浓度的轻度短暂升高。未观察到黄疸,也无肝细胞疾病的证据。

II型(暴发性)氟烷肝毒性通常在接触后5-7天发生,但也可延迟至4周。发热,白细胞增多,嗜酸性粒细胞增多。可注意到非特异性胃肠道不适。可能会出现恶心和呕吐。患者可报告关节痛。最突出的是,病人看起来和感觉都不舒服。随后可能发生暴发性肝功能衰竭。

术后肝功能障碍的原因有很多。氟烷肝毒性是一种排除性诊断。应考虑肝功能障碍的其他潜在原因,包括其他肝毒性药物、低血压、缺氧和感染。

体格检查

II型氟烷肝毒性的物理表现包括迟发性发热(高达75%的患者)。黄疸可在暴露后7-10天出现,但以前暴露的患者可能更早出现。肝脏压痛是常见的,但肝肿大通常是轻微的。可观察到非特异性皮疹。

并发症

暴发性肝功能衰竭是可能的。在极少数情况下,肝硬化可发生在氟烷肝炎之后。然而,在大多数情况下,肝功能恢复正常。氟烷和琥珀胆碱诱导麻醉与咬肌痉挛有关。

DDx

检查

实验室研究

差异CBC计数可显示轻度白细胞增多或嗜酸性粒细胞增多。

胆红素水平可超过170 mcg/L。

血清转氨酶水平升高。

酶联免疫吸附试验(ELISA)可以揭示卤代烷相关抗体。

8-32%的II型氟烷肝毒性患者发生嗜酸性粒细胞增多。

30-44%的II型氟烷肝毒性患者可能存在血清自身抗体

程序

考虑做肝脏活检。然而,氟烷肝炎的结果与暴发性病毒性肝炎没有区别。

组织学研究

急性黄色萎缩和广泛的小叶中心肝细胞坏死,与暴发性病毒性肝炎难以区分。

治疗

医疗保健

对于由氟烷引起的暴发性肝坏死或轻度肝毒性,目前尚无特异性治疗方法。肝坏死只能采用支持治疗和原位肝移植。

因为氟烷肝炎是一种排除诊断,排除其他原因是必不可少的。

与任何形式的重型肝炎一样,在进行支持治疗时应采取以下措施:

  • 保持液体和电解质平衡。

  • 必要时支持血流动力学。

  • 必要时支持通风。

  • 纠正凝血的任何改变。

  • 纠正低血糖。

  • 治疗昏迷状态下的其他并发症。

  • 限制蛋白质摄入,口服乳果糖或新霉素。

大剂量皮质类固醇治疗已用于肝功能衰竭,但在对照试验中已显示无效。

分子吸附剂再循环系统(MARS)是一种安全的临时生命支持机制,用于等待肝移植或暴发性肝衰竭恢复期患者。

一项动物研究得出结论,锌具有缓解大鼠肝脏中卤代烷毒性作用的潜力,通过证明锌-卤代烷组的肝酶水平降低和肝损伤减少。进一步的转译研究是有必要的

由于临床恶化可能很快,而且死亡率很高,患者可能需要在重症监护病房进行监护。

符合下列条件的住院患者可以出院:

  • 症状明显改善

  • 凝血酶原时间正常化

  • 血清转氨酶和胆红素值出现明显下降趋势。轻度转氨酶水平升高不应被认为是逐渐恢复正常活动的禁忌症。

手术护理

如果发生暴发性肝功能衰竭且肝功能未恢复,原位肝移植是一种成功的选择,可以考虑。

磋商

向肝病科医生咨询以帮助确认诊断。

向重症监护专家咨询代谢、呼吸和心血管问题的支持。

如果肝功能衰竭迫在眉睫,应咨询器官获取团队和移植团队,包括移植外科医生。

饮食

限制蛋白质摄入,口服乳果糖或新霉素。

活动

虽然卧床休息不是完全康复所必需的,但许多患者在限制身体活动后感觉更好。

预防

最保守的方法是在有合理替代品的情况下避免使用氟烷。例如,由于美国的医法气候,氟烷很少用于成人,因为存在多种替代品,任何术后肝功能障碍都可能归因于氟烷。在许多其他具有不同医法气候的国家,由于经济原因,氟烷仍被广泛使用。

麻醉专业人员越来越意识到吸入麻醉药的职业暴露和不良环境影响,其中包括臭氧破坏和温室气体效应。一些人呼吁修改麻醉程序,并在选定的程序中使用静脉全麻醉

在过去6周内接触过氟烷的成年患者,要仔细考虑是否使用氟烷。近期接触是II型暴发性肝毒性最重要的危险因素。

既往接触氟烷后有黄疸和发热史的患者,应谨慎使用所有挥发性麻醉药(即氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚、地氟醚),并记录适应症。

肝功能不明原因升高的患者在确诊前不应接受麻醉和择期手术。急性肝炎的任何类型的手术和麻醉都有可能增加死亡率和发病率。