乳酸酸中毒

从根本上说，乳酸本质上是细胞代谢中的一种碳水化合物，在运动和儿茶酚胺刺激下，乳酸的水平随着新陈代谢的增加而升高。葡萄糖-6-磷酸通过Embden-Meyerhof途径厌氧转化为丙酮酸。丙酮酸与乳酸处于平衡状态，约为25个乳酸与1个丙酮酸分子之比。因此，乳酸是组织中葡萄糖无氧分解的正常终点。乳酸离开细胞并被运输到肝脏，在那里它被氧化回丙酮酸，并最终通过科尼循环转化为葡萄糖。然而，所有的组织都可以使用乳酸作为能量来源，因为它可以迅速转化回丙酮酸，并进入克雷布斯循环。在组织氧合减少的情况下，丙酮酸不易代谢，其细胞内水平上升，导致乳酸水平按比例上升。由于持续的氧债和身体的缓冲能力的压倒性(无论是长期功能障碍或过量生产)，高乳酸血症和代谢性酸中毒，通常称为乳酸酸中毒。 ^［1，2］(见病因．)

乳酸以两种光学异构形式存在，L-乳酸和D-乳酸。

乳酸是最常用的测量水平，因为它是唯一的形式产生的人类代谢。它的过量代表由于组织灌注不足而增加的厌氧代谢。(见检查．)

d -乳酸是细菌代谢的副产物，可能在短肠综合征患者或有胃旁路或小肠切除术史的患者中积累。 ^［3.］

到20世纪之交，许多医生认识到危重病的患者可以展示代谢性酸中毒不伴随酮类或其他可测阴离子的升高。1925年，克劳森发现血液中乳酸的积累是酸碱失调的一个原因。几十年后，Huckabee的开创性工作坚定地证实了乳酸酸中毒经常伴随着严重的疾病，组织灌注不足是其发病机制的基础。在他们1976年的经典专著中，科恩和伍兹根据是否存在足够的组织氧合对乳酸酸中毒的原因进行了分类。(见演讲和差异．)

乳酸酸中毒的原因如下表所示。

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高乳酸血症与乳酸酸中毒

无应激患者正常血乳酸浓度为0.5-1 mmol/L。危重症患者可认为乳酸浓度正常，低于2 mmol/L。高乳酸血症的定义是持续的，轻度到中度(2-4 mmol/L)的血乳酸浓度增加代谢性酸中毒而乳酸酸中毒的特征是血乳酸水平持续升高(通常为>5 mmol/L)，并伴有代谢性酸中毒。

高乳酸血症可发生在组织灌注充足、缓冲系统完整和组织充氧充足的情况下。

另一方面，乳酸酸中毒与主要的代谢失调、组织灌注不足、某些药物或毒素的影响以及先天性碳水化合物代谢异常有关。短暂性代谢需求显著增加(如癫痫发作后乳酸性酸中毒)也可引起此病。先天性乳酸酸中毒是继发于先天性代谢错误，如糖异生、丙酮酸脱氢酶、三羧酸(TCA)循环或呼吸链缺陷。这些障碍通常反映了丙酮酸通过生物合成或氧化途径的处理受损的情况。

乳酸酸中毒可能不一定在患者中产生酸血症。乳酸酸中毒的发展取决于超疾病，身体的缓冲能力，以及产生Tachypnea和碱中毒的其他条件的共存（例如，肝病，败血症）。因此，超递质血症或乳酸性能可能与酸血症，正常pH或碱性有关。

许多病因可能是乳酸酸中毒，最常见的循环衰竭和缺氧的存在。证据表明患有持续升高或增加乳酸水平的患者的发病率和死亡率增加。应及时出现对任何冒犯药物的鉴定和停药和对已知病理学的治疗。虽然用缓冲剂的治疗仍然存在争议，但它们的使用应在某些情况下在适当的医疗咨询的协助下考虑。此外，还有一个越来越多的文学体现急性医学管理的益处，适当的干预（包括早期目标定向治疗）和乳酸间隙。

代谢性酸中毒

代谢酸中毒定义为因氢离子的主要增加而导致的全身pH值下降的状态（H.⁺)或碳酸氢盐(HCO_{3 -})浓度。 ^［4］在急性状态下，酸中毒的呼吸代偿发生在过度通气导致PaCO的相对减少₂．慢性肾代偿是通过HCO的再吸收发生的_3.． ^［5］

酸中毒是由于酸的产生增加、碱的损失或肾脏酸排泄减少而引起的。代谢性酸中毒的潜在病因通常分为引起阴离子间隙升高和不引起阴离子间隙升高两类。乳酸酸中毒，由酸中毒状态和血浆乳酸浓度升高确定，是阴离子间隙代谢性酸中毒的一种类型，可由多种条件引起。 ^［6］

动脉pH值小于7.2的严重代谢性酸中毒与心脏收缩力受损和外源性儿茶酚胺反应不佳有关。血清乳酸浓度升高可能具有与血清pH无关的负性肌力作用。

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乳酸酸中毒的类型

Cohen and Woods将乳酸酸中毒分为A型和B型两类。 ^［5，7］

A型为乳酸酸中毒，临床表现为组织灌注不良或血液氧合不良(如低血压、发绀、四肢发冷和斑疹)。它可能是由乳酸生产过剩或乳酸利用不足引起的。在生产过剩的情况下，循环、肺和血红蛋白转移障碍通常是原因。

在乳酸利用不足的情况下，肝病、糖异生抑制、硫胺素缺乏和非偶联氧化磷酸化可能是原因。

B型是乳酸性酸中毒，在没有临床证据表明组织灌注不良或氧合存在时发生。然而，在许多B型乳酸酸中毒的病例中，隐性组织灌注不足现在被认为是伴随主要病因。

B型根据潜在病因分为3个亚型。

B1型与全身疾病相关，例如肾和肝衰竭，糖尿病和恶性肿瘤。 ^［8］

B2型是由几种药物和毒素引起的，包括双胍类、醇类、铁、异烟肼、齐多夫定和水杨酸盐。 ^［9］

B3型是由于原始的新陈代谢误差。

在这些类别中，化脓性休克可能从A型转向B型，因为初始呈现通常与低血量灌注相关，并且由于抗氧化磷酸化和白细胞生产而存在侵蚀性的流体复苏的少数证据。由于改变的氧化磷酸化和白细胞产生，且乳酸中毒通常持续存在由持续增加的炎症刺激引起的乳酸（见下文）。

乳酸生产

厌氧代谢途径称为糖酵解，是葡萄糖代谢的第一步，几乎发生在所有细胞的细胞质中。这一途径的最终产物是丙酮酸，丙酮酸可以扩散到线粒体中，并通过另一种更节能的代谢途径，即克雷布斯循环，代谢为二氧化碳。葡萄糖代谢为丙酮酸还导致从烟酸脱氢酶（NAD）氧化的酶辅因子的化学还原⁺)转化为烟酸脱氢酶(NADH)(还原形式)。

红细胞能够进行糖酵解；然而，这些细胞没有线粒体，不能利用氧气产生三磷酸腺苷（ATP）。糖酵解过程中形成的丙酮酸由乳酸脱氢酶代谢为乳酸。厌氧途径效率很低，转化为乳酸的每一分子葡萄糖只产生2摩尔ATP。乳酸从细胞中扩散出来，转化为丙酮酸，然后有氧代谢为二氧化碳和ATP。心脏、肝脏和肾脏以这种方式使用乳酸。

或者，肝和肾组织可以利用乳酸通过另一种称为糖异生的途径产生葡萄糖。一个组织（如红细胞）将葡萄糖代谢为乳酸，另一个组织（如肝脏）将乳酸转化为葡萄糖，称为Cori循环。

乳酸主要由肝脏、肾脏(10-20%)和骨骼肌从血液中清除，但程度较轻。肝脏消耗乳酸的能力是浓度依赖的，并随着血乳酸水平的增加而逐渐降低。肝脏对乳酸的吸收也会受到其他一些因素的影响，包括酸中毒、低灌注和缺氧。

心肺衰竭、败血症、外伤、硫胺缺乏、药物和毒素的副作用、肿瘤病理和各种获得性和先天性疾病可导致乳酸酸中毒。 ^{［1，10，11，12］}

乳酸生产的代谢方面

动脉乳酸浓度取决于不同器官产生和使用乳酸的速率。正常情况下，血乳酸浓度维持在2 mmol/L以下，但健康人、静息状态下的乳酸代谢大约为每24小时1300 mmol。乳酸产生体包括骨骼肌、大脑、肠道和红细胞。乳酸代谢产物是肝脏、肾脏和心脏。当乳酸血浓度超过4 mmol/L时，骨骼肌成为乳酸的净消耗者。

如上所述，乳酸是糖酵解的副产物;它形成在酶乳酸脱氢酶催化的胞质溶胶中，如下所示：

丙酮酸+ nadh + h⁺=乳酸+ NAD⁺

这是一个可逆反应，有利于乳酸合成，乳酸与丙酮酸的比例通常为25:1。当胞质中丙酮酸的形成速度超过线粒体对其的利用速度时，乳酸合成就会增加。当代谢率迅速增加或向线粒体输送的氧气减少时，例如组织缺氧时，就会发生这种情况。当葡萄糖代谢的速率超过线粒体的氧化能力时，也可能发生乳酸合成，如使用儿茶酚胺或代谢错误所观察到的。

细胞能量代谢和乳酸生成

细胞需要源源不断的能量来合成蛋白质。这种能量储存在ATP分子的磷酸键中。ATP水解后的反应如下:ADP为二磷酸腺苷，Pi为无机磷酸盐:

ATP = ADP + Pi + H⁺+能量

在充足的氧气供应下，细胞使用ADP、Pi和H⁺在线粒体中重新学习ATP。在细胞缺氧期间，ATP的水解导致Cytosol中的H和PI的积累。因此，ATP水解是缺氧期间细胞酸中毒的来源，而不是从葡萄糖中形成乳酸，其既不消耗也不会产生H.⁺．糖酵解过程可被视为如下:

D葡萄糖+ 2 ADP + 2 PI = 2乳酸+ 2 ATP

由葡萄糖代谢形成的2 ATP分子的水解产生H.⁺， ADP, Pi，分别为:

2 ATP = 2 ADP + 2 PI + 2小时⁺+能量

如果氧气供应充足，ATP的代谢物在线粒体中循环，胞浆乳酸浓度上升而无酸中毒。另一方面，当细胞缺氧时，厌氧糖酵解方程为:

D葡萄糖= 2乳酸+ 2 H⁺+能量

无氧ATP的第二个细胞来源是腺苷酸激酶反应，也称为肌激酶反应，其中2个ADP分子结合形成ATP和一磷酸腺苷(AMP)。

ADP = AMP + PI + H.⁺+能量

这种反应导致细胞内AMP、Pi和H水平升高⁺. 因此，H⁺在低氧血症期间能够增加，而没有细胞乳酸浓度显着增加。

细胞运输乳酸

乳酸在细胞内的积累产生了一个有利于乳酸从细胞中释放出来的浓度梯度。乳酸离开细胞，交换羟基阴离子(OH-)，一种膜相关的，ph依赖的反转运系统。细胞外OH-的来源是水分解成OH-和H⁺．细胞外H⁺与乳酸结合离开细胞，形成乳酸，而细胞内的OH-结合到H⁺在ATP的水解过程中产生以形成水。因此，乳酸的细胞传输有助于中等细胞溶质H增加⁺由厌氧产生的ATP水解而产生的。

细胞氧输送的减少导致从毛细血管中提取更多的氧。这一作用根据器官吸收毛细血管的能力将心输出量重新分配给器官，同时也减少了毛细血管到细胞的距离。随着氧运输的严重减少，补偿性的氧提取比的增加不足以维持有氧代谢。因此，细胞必须利用厌氧能量来源产生ATP，从而产生乳酸和H⁺．

乳酸酸中毒最常见的原因是组织灌注不良，这是由各种休克状态引起的组织缺氧引起的。在骨骼肌(以及肠、红细胞和脑)的缺血组织中，乳酸的产生会加速，同时肝脏、肾脏和心肌的乳酸消耗也会随之下降。正常平衡水平的血清乳酸的积累超过了身体的缓冲能力，导致酸中毒。 ^{［13，14］}

乳酸酸中毒作为一种休克的代谢监测

休克目前被认为是一种临床综合征，由组织氧需求和组织氧供应之间的不平衡引起。氧输送受损是低血容量、心源性、分布性（败血性）和阻塞性（心包填塞、张力性气胸）休克的主要问题。当组织缺氧时，丙酮酸氧化减少，乳酸生成增加，ATP的形成通过糖酵解继续进行。乳酸产生量被认为与总氧负荷、低灌注程度和休克严重程度相关。连续测定乳酸可能有助于从休克中复苏的患者评估治疗的充分性。

脓毒症中的高乳酸血症和乳酸酸中毒

产生严重脓毒症或脓毒症休克的患者通常显示过型血症和乳酸性能。脓毒症相关乳酸中毒的病理生理学尚未得到很好的理解。在厌氧和有氧代谢过程中增加乳酸乳酸盐，并且乳酸乳酸率下调可能是高速血症的贡献者。患有脓毒休克的患者乳酸水平大于5mmol / L，乳酸 - 丙酮酸盐比大于10-15：1，动脉pH小于7.35。

脓毒性休克复苏后，一些患者继续表现为高乳酸血症(乳酸2-5 mmol/L)，而血液pH正常或碱性。这些患者表现为耗氧量增加，胰岛素抵抗，尿中尿素氮排泄，乳酸-丙酮酸比值正常。高乳酸血症可能是由于丙酮酸产量增加和乳酸平衡，这被称为“应激性高乳酸血症”。 ^［15］

脓毒性休克中乳酸性酸中毒的机制仍有争议。几项研究表明，脓毒性休克中乳酸-丙酮酸比率升高，提示组织缺氧是乳酸酸中毒的原因。然而，其他研究人员也证实了在无缺氧的情况下出现高乳血症。

高乳血症的其他可能机制包括糖酵解的激活和丙酮酸脱氢酶的抑制。一些研究人员观察到，脓毒症患者乳酸清除率降低，而不是乳酸产量增加。骨骼肌和肺组织已被证明在败血症期间产生乳酸。因此，高乳酸血症可能继发于肠道、肝脏、肺和骨骼肌中乳酸产量的增加;肝脏乳酸清除率降低;或者两者的结合。尽管如此，其他研究人员已经提出，高乳酸血症可能继发于炎症介质下调骨骼肌中的丙酮酸脱氢酶，而不是组织缺氧。 ^［16］

脓毒症患者的高乳血症是应激反应严重程度的标志。在严重的脓毒症中，高乳酸血症可能是糖酵解的全面加速的副产品。这可能是一种适应性宿主机制，旨在为应对严重应激提供有效的能量产生。

乳酸酸中毒作为组织灌注监测的局限性

使用乳酸作为组织灌注指数具有若干限制。肝病的存在导致在增加的产量增加时透明乳酸的能力降低。B型乳酸中毒的各种原因可能在没有不足的组织灌注的情况下产生高速血症和乳酸酸中毒。由于血液乳酸的显着增加，必须释放到系统性循环中，并且生产速率必须超过肝，肾和骨骼肌吸收。因此，尽管正常血液乳酸浓度，但组织的区域低渗可能存在。

乳酸水平也可以滞后几个小时后的氧气输送临界阈值(DO2临界)已被越过。事实上，在乳酸水平开始增加之前，患者可能已经积累了大量的氧债。已有研究表明，在血清高乳酸血症明显发生之前，混合静脉饱和可降至50%以下。 ^［17］

乳酸性酸中毒

由相关的基础疾病引起的乳酸酸中毒，称为B1型乳酸酸中毒，已被确定为糖尿病、肠缺血、严重缺铁性贫血、肝病、酒精性酮症酸中毒，胰腺炎、恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤、肺癌)、感染、肾衰竭、癫痫、中暑、嗜铬细胞瘤、硫胺素缺乏、短肠综合征和其他碳水化合物吸收不良综合征。B3型乳酸酸中毒可导致先天代谢错误的人。这些缺陷包括葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症(冯·吉尔克病)、果糖-1,6-二磷酸酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、氧化磷酸化缺乏症和甲基丙二酸尿。

乳酸酸中毒很少出现在MELAS综合征(线粒体脑病、乳酸酸中毒和类似中风发作)中，这似乎是由线粒体DNA tRNALeu (UUR)基因的点突变引起的。该综合征的特征是偏头痛样头痛、痴呆、听力丧失、共济失调和发作性呕吐

患有危重患者之间经常遇到异常的乳酸代谢。那些具有易受潜在疾病状态和药物的人会出现增加的发生。批判性患者的乳酸酸中毒的总体发病率未知;然而，增加重症患者的酸碱评估表明其持续性增加了相关的发病率和死亡率。 ^［1］

药物和毒素在乳酸酸中毒

乳酸酸中毒的药物和毒性原因，特别是B2型乳酸酸中毒，包括：

• 对乙酰氨基酚

• 醇和乙二醇(乙醇、乙二醇、甲醇、丙二醇)

• 抗逆转录病毒核苷类似物（Zidovudine，Didanosine，Lamivudine）

• -肾上腺素能药物(肾上腺素、利托君、特布他林)

• 双胍类药物(苯乙双胍,二甲双胍)

• 可卡因

• 生氰化合物(氰化物、硝普、苦杏仁苷)

• 乙醚

• 5 -氟尿嘧啶

• 氟烷

• 铁

• Isoniazid.

• 异丙酚

• 糖和糖醇（果糖，山梨糖醇和木糖醇）

• 水杨酸盐

• 士的宁

• 苏氟碱

• 丙戊酸

Salpeter等人2010年的一项研究发现，与其他抗高血糖药物相比，口服降糖药物二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加无关，尽管有相反的担忧。 ^［18］

乳酸酸中毒的患病率尚不清楚，难以调查;然而，乳酸代谢异常在危重病人中是常见的。

症状过疾病与抗逆转录病毒治疗有关。在一个感染人免疫缺陷病毒（HIV）的大群体中，在64例患者中被诊断出过疾病。发生抗逆转录病毒治疗的发病率为每1000人，抗逆转录病毒治疗和35.8人为史塔法（D4T）方案。

虽然休克的病因影响生存的概率，但血液乳酸浓度具有预后值。 ^［19］血清乳酸水平大于2.5 mmol/L与死亡率增加有关。

抗逆转录病毒相关的高乳脂血症很少导致死亡，但一般来说，在停止抗逆转录病毒治疗并开始维生素和抗氧化剂的支持治疗后，患者的预后良好。

阴离子间隙的早期诊断、警惕和常规测量至关重要。

轻度高乳酸盐血症大于3 mmol/L但小于5 mmol/L的临床意义尚不确定。

死亡率和发病率

动脉乳酸水平大于5 mmol/L, pH值小于7.35的患者为危重症，预后非常差。多中心试验显示，这些患者的死亡率为75%。

在另一项研究中，乳酸酸中毒和休克患者的中位生存时间为28小时。56%的患者存活了24小时，只有17%的患者出院。近一半的患者表现出多器官衰竭的迹象，生存也与收缩压水平相关。收缩压小于90mm Hg的患者在72小时的生存率为12.5%，而收缩压大于90mm Hg的患者在72小时的生存率为55%。

在一项对重症监护患者的观察性研究中，乳酸性酸中毒患者的死亡率最高(56%)，而阴离子间隙性酸中毒患者的死亡率为39%。逐步logistic回归模型确定血清乳酸、阴离子间隙酸中毒、磷酸盐和年龄是死亡率的独立预测因素。总的来说，代谢性酸中毒患者的死亡率几乎是无代谢性酸中毒患者的两倍。 ^［11］

在恢复自主循环后处于昏迷状态的心脏骤停患者中，前12小时内乳酸降低率越大，生存率和神经预后越好。此外，那些无法存活或神经功能预后差的患者在心脏骤停后0、12和24小时乳酸水平较高。 ^［20.］

在脓毒症的背景下，生存脓毒症运动指南推荐对血清乳酸水平大于4.0 mmol/L的患者使用早期目标导向治疗。 ^［21］历史上，乳酸水平中度升高的临床意义尚不清楚。然而，最近的一项系统综述发现，在急诊科疑似败血症的患者中，2.0至3.9 mmol/L的乳酸水平与中至高死亡率相关，即使在没有低血压的患者中也是如此。 ^［22］

最近的研究表明，在急诊科脓毒症患者中，复苏前6小时内乳酸水平的早期恢复是生存的一个强有力的独立预测因素。 ^［23］到目前为止，没有随机对照研究表明早期乳酸正常化是否改善预后。

表现出乳酸乳酸疾病的患者通常均显着均匀，并且有风险开发多器官衰竭。患者患有医院死亡率，随着血清乳酸的浓度几乎线性增加。几项研究表明，高速血症的警惕校正与发病率和死亡率降低有关。血清乳酸水平的患者的死亡率大于2mmol / l，在24小时后持续24小时，酸血症接近70％。 ^［24］