家族性腺瘤息肉病

更新:2019年4月16日
  • 作者:Mohammad Wehbi医学博士;主编:BS Anand医学博士更多…
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概述

背景

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是最常见的腺瘤息肉病综合征.它是一种常染色体显性遗传障碍,其特征在于早期发作数百至数千个腺瘤息肉整个结肠。如果不进行治疗,所有患者在35-40岁时都会发展为结肠癌。此外,其他恶性肿瘤的发展风险也会增加。请看下面的图片。

从具有FA的患者获得的联合肌瘤样本 家族性腺瘤性息肉病患者结肠切除术标本。可见大量同时性腺瘤性息肉排列在管腔表面。

看到良性或恶性:你能识别这些结肠病变吗?,一个关键图像幻灯片,以帮助识别良性病变和恶性潜在病变的特征。

FAP的遗传缺陷是腺瘤性大肠息肉病(APC)基因。曾经被认为与FAP不同的综合征现在被认为是,在现实中,FAP表型谱的一部分。 1

生殖系突变综合症APC基因包括FAP,加德纳综合征,一些家族有Turcot综合征,腺瘤性息肉病大肠杆菌(AAPC)。加德纳综合征其特征是FAP的典型结肠息肉病,同时伴有骨瘤(颅骨和下颌骨的骨生长)、牙齿异常和软组织肿瘤。特考特综合症的特点是结肠息肉组织这是FAP的典型表现,并伴有中枢神经系统肿瘤(成髓细胞瘤)。AAPC的特点是少结肠息肉(与经典FAP相比,平均息肉数量,30-35)。息肉还倾向于在后续年龄(平均年龄,36 y)中发展,并且它们倾向于涉及近端结肠区域。 2

考虑到息肉病综合征的谱系,多发性腺瘤性息肉患者最可能患有FAP(或其变体之一)、AAPC或myh相关息肉病(MAP)。如果一个疑似息肉病综合征的病人接受基因测试,但没有APC基因突变,MYH应进行基因检测来评估MAP,因为10%-20%的患者没有MAPAPC基因突变具有双等位基因MYH基因突变。 3.

MAP的表型通常与FAP或AAPC无法区分,患者通常是10-100息肉,但有时超过100次。地图发作的年龄通常是45岁的患者,患者往往症状症状结直肠癌通常在诊断时发现。这部分是因为MAP的常染色体隐性遗传模式通常没有家族史。十二指肠息肉可在多达五分之一的患者身上发现。 4与该综合征相关的其他类型癌症的风险没有增加。

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病理生理学

APC基因是一个位于5q21带的抑癌基因。 5它的功能尚未完全理解,但已被证明可以在中期染色体对齐中发挥作用。 6正常APC蛋白促进结肠细胞凋亡。它最重要的功能可能是隔离b-catenin的生长刺激作用,b-catenin是一种与组织编码因子一起转录激活生长相关基因的蛋白质。突变的APC基因导致一个截断的/无功能的蛋白质。

由此造成的损失APC该功能可防止细胞凋亡,并允许b-catenin在细胞内积聚,刺激细胞生长,进而发展为腺瘤。就像无性繁殖细胞那样APC功能发生时,它们的快速生长增加了其他有利于生长的遗传事件发生的可能性。这导致多种基因表达的改变,从而影响细胞的增殖、分化、迁移和凋亡。

最终,足够多的遗传事件发生,使得腺瘤性息肉在FAP患者中变成恶性。这个过程与偶发腺瘤相似。作为一个结果,APC被认为是结肠肿瘤的守门人。它的突变/失活是发展的第一步结肠直肠癌在FAP患者中。

生殖系(即遗传)突变APC基因,与FAP的情况一样,导致含有一个突变拷贝的细胞和基因的一个正常拷贝。患者继承了一个变异APC来自受影响父母的等位基因,当来自未受影响父母的第二个等位基因发生突变或丢失时,腺瘤就会发展。因此,FAP患者的每一个结肠上皮细胞都有一个突变APC等位基因。文件的其余正常副本的失活APC基因,通过缺失或突变,完全消除肿瘤的抑制功能APC,从而引发腺瘤性息肉的生长。灭活第二个APC等位基因在结肠中经常出现,导致大量腺瘤的发生。

一项对492例息肉病患者预后的回顾性研究发现,息肉病发病年龄和生存年数因基因型而有显著差异,而结直肠癌发病年龄则无显著差异。 7突变的病人APC0-178或312-412发生息肉病较晚,存活时间较长,而在APC1249-1549更早出现息肉病,并没有存活那么长时间。

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病因

FAP是由一种种系突变引起APC肿瘤抑制基因,位于5q21带。大多数的突变APC基因是无意义或移码突变,导致APC蛋白(非功能蛋白)的截断。

FAP毒性更强的形式与15外显子的突变有关,该外显子在密码子1250和1464之间,即基因的中间部分。 8

在AAPC患者中APC基因发生在蛋白质的氨基末端。

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流行病学

美国的数据

估计数字从6 850人1例到31 250人1例不等。

国际数据

在世界范围内,频率是恒定的。

种族、性别和年龄相关的人口统计资料

FAP在所有种族中都有描述,男性和女性同样受到影响(1:1)。

FAP息肉病的平均发病年龄为16岁,而结直肠癌的平均发病年龄为39岁。

AAPC息肉的平均发病年龄为36岁,癌症的平均发病年龄为54岁。与FAP患者相比,这些患者息肉较少(约30个)。

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预后

未接受治疗的FAP患者的平均预期寿命为42岁。接受结肠切除术的患者的预期寿命大大延长。

上消化道肿瘤和硬纤维瘤是结肠切除术患者最常见的死亡原因。这就是为什么监测项目,尤其是结肠切除术后的监测项目是必不可少的。结肠切除术只解决了结肠癌发展的风险。

任何类型的非结直肠癌(主要是壶腹周围肿瘤)的累积发病率在50岁时为11%,75岁时为52%。

发病率和死亡率

死亡的主要原因是结肠直肠癌,除非接受治疗,否则所有患者都会发生。典型FAP患者发生结直肠癌的平均年龄为39岁。腺瘤性息肉病的患者通常没有症状。

第二次报告的FAP的致命并发症是弥漫性肠系膜纤维瘤病,称为a纤维瘤.它累及腹腔内的器官和血管,引起胃肠道阻塞和静脉、动脉和输尿管收缩。纤维瘤在4%-32%的患者中报道。即使对FAP进行了适当的外科治疗,20%的患者在结肠切除术后仍可能发生硬纤维瘤。研究还没有发现特异性APC突变位点与硬纤维瘤的发展。 9风险因素包括阳性家族史。这些肿瘤的死亡率为10%-50%。FAP患者第二常见的恶性肿瘤是十二指肠腺癌和Vater乳头腺癌。它影响多达12%的患者。

与FAP相关的罕见癌症包括髓母细胞瘤(Turcot综合征)、肝母细胞瘤、甲状腺癌、胃癌、胰腺癌和肾上腺癌。 10

并发症

FAP的并发症包括:

  • 结直肠癌(未治疗患者100%)

  • 十二指肠或壶腹周围腺癌(4%-12%)

  • 硬纤维瘤形成(20%,通常为结肠切除术后)

  • 其他癌症,包括髓母细胞瘤、肝母细胞瘤、甲状腺癌、胃癌胰腺癌,肾上腺癌

  • 的发展直肠癌用于直肠保留的患者

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