炎症性肠病的治疗与管理

治疗的两个目标是实现缓解(诱导)和预防疾病爆发(维持)。需要注意的是，通常提倡采用自上而下的方法，尽早引入生物制剂和免疫调节剂，以预防并发症。 ^［76］

炎症性肠病(IBD)患者的护理可以是内科或外科的性质，或在许多患者中，两者的结合。处理算法也取决于诊断是克罗恩病还是溃疡性结肠炎。IBD患者的医疗方法是对症治疗(即缓解症状)和黏膜愈合。轻度疾病可采用循序渐进的药物治疗方法，逐步扩大药物治疗方案，直至达到治疗效果。然而，对于中度至重度疾病，需要更积极的初始治疗来预防肠道并发症。

深层粘膜愈合的概念，特别是在克罗恩病中，正在成为常规护理。有几项研究，主要涉及抗tnf制剂(偶尔也涉及免疫调节剂);这些研究表明，炎症的消除(如内镜和组织学标准所证明的)可降低手术率、皮质类固醇的使用和住院率。 ^{［77，78，79，80，81，82，83］}这支持在IBD病程早期使用免疫修饰剂(巯基嘌呤或硫唑嘌呤)或一种抗肿瘤坏死因子药物。 ^{［77，78，79，80，81，82，83］}

有症状的治疗

除了治疗潜在的炎症外，炎症性肠病(IBD)患者可能需要对症治疗，尤其是当他们的症状与活动性炎症无关时。对于活动性炎症的患者，一般应避免使用止泻药，如洛哌丁胺或苯氧基/阿托品，因为这些药物可在有明显结肠炎症的个体中沉淀毒性巨结肠。同样，其他可能具有抗胆碱能作用的药物也应避免使用，尽管抗痉挛药物有时可能对缓解症状有用。在有明显回肠疾病或回肠切除术的克罗恩病患者中，腹泻有时可能是由于胆盐吸收不良。对这类患者，用胆汁结合树脂(如胆胺)治疗可能有助于控制腹泻。

支持性护理

轻度至中度疾病的IBD耀斑通常在门诊进行管理。然而，在IBD的管理中，一个重要的，有时被忽视的问题是皮质类固醇治疗的剂量和使用时间。对于中度耀斑，20-40毫克/天或同等剂量的强的松通常足以治疗耀斑。一旦症状得到控制，类固醇剂量就会逐渐减少。

如果频繁爆发(> -2次)，如果延长类固醇使用时间(每年超过几周)，如果减少类固醇剂量导致症状复发(类固醇依赖)，或如果类固醇似乎不起作用(类固醇难治性)，患者可以选择免疫调节剂(硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，甲氨喋呤)或抗肿瘤坏死因子药物(英夫利昔单抗，阿达木单抗，certolizumab pegol)和生物药物。

一组患者(克罗恩病的儿童患者[非溃疡性结肠炎])已被证明受益于使用纯肠内营养(EEN);在世界上许多地方，这是在其他形式的治疗之前使用的。在该人群中，EEN可产生高达60%-80%的缓解率，尽管显著的黏膜愈合和显著的缓解寿命尚未被证实。EEN使用可以口服的单质或聚合物喂养配方，但通常在夜间通过鼻肠喂养管给药。它还没有在成年人群中得到很好的研究;配方的味道、满足营养需求所需的大量配方以及对生活质量的不利影响，都是阻碍其在成年人中使用的因素。 ^［84］

对于IBD患者来说，一个特别重要的健康维护问题是骨密度的降低，因为钙吸收减少(由于潜在的疾病过程)或皮质类固醇的使用。骨质疏松是一个非常严重的并发症，涉及40%的IBD患者，并增加骨折的风险。所有使用类固醇超过3个月的患者，以及绝经后妇女，应进行骨密度测试;对于骨密度明显较低的患者，可以使用双磷酸盐和钙补充剂进行治疗。

在轻度炎症性肠病(IBD)中，可采用如下章节所述的逐步治疗方法(现在通常称为逐步治疗)。中度到重度的炎症性肠病应该在治疗前进行更积极的治疗，以防止永久性损伤。

轻度IBD的药物治疗的第一步通常是氨基水杨酸类药物。有几种不同的氨基水杨酸类药物，但没有一种对所有患者都有较好的疗效。这些药物对溃疡性结肠炎的治疗似乎比克罗恩病有更大的疗效，但对克罗恩病的疗效数据有限。对于克罗恩病，偶尔使用甲硝唑或环丙沙星，特别是肛周疾病或炎性肿块。

如果患者的病情对足够剂量的氨基水杨酸盐没有反应，第二步通常是皮质类固醇，这往往提供快速缓解症状和显著减少炎症。 ^［85］中度炎症性肠病最常见的范围是口服强的松10-40毫克/天;对于更严重的耀斑，使用范围的高端(偶尔剂量高达60毫克/天)。一旦出现临床反应，就逐渐减少剂量。大多数使用口服皮质类固醇的患者在产生反应后可以耐受相对较快的减量;偶尔，一个非常长时间的类固醇锥度是必要的，以防止复发的患者有长期暴露在类固醇在过去。如果不能减少类固醇的使用而没有症状的复发，应该考虑使用替代药物(免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子治疗)。类固醇的优点是作用迅速，对急性耀斑有效;然而，它们对维持缓解无效。

如果皮质类固醇失效或较轻的疾病需要长时间使用免疫修饰剂;它们可以用于治疗中度和重度疾病。抗tnf单克隆抗体治疗对克罗恩病和溃疡性结肠炎也有效;一些研究表明，它们比硫唑嘌呤更有效。历史上，当克罗恩病对类固醇和免疫抑制剂无反应时，使用抗肿瘤坏死因子制剂;然而，对于那些复杂、严重或可能具有侵袭性的IBD风险增加的患者，早期使用这些药物与免疫抑制剂联合使用，有可能改变疾病的进程，这是常见的做法。 ^［76］

不同治疗类别的药物可加用。对于中度至重度或高危疾病的患者，提倡采用早期引入抗肿瘤坏死因子等更强药物的降压方法，以预防并发症并改善患者预后。在很多情况下，尤其是病情较重的患者，早期使用抗肿瘤坏死因子药物或其他生物制剂显然是符合患者的最佳利益的。

一般来说，一个主要目标是让患者尽快摆脱类固醇的依赖，以防止这些药物的长期不良反应。Ardizzone等人认为皮质类固醇治疗后粘膜缺乏愈合是5年阴性结果的唯一相关因素。 ^［86］

可在美国使用的五种口服氨基水杨酸制剂是柳氮磺胺嘧啶(阿唑非定)、美沙拉明(Asacol, Asacol HD, Pentasa, Lialda, Apriso)、巴萨拉嗪(科拉唑)和奥萨拉嗪(双pentum)。灌肠剂和栓剂配方也是可用的。这些都是5-氨基水杨酸(5-ASA)的衍生物;主要的区别在于输送的机制和地点。其中一些药物还具有该类药物所不具有的独特的不良影响。

所有的氨基水杨酸都是有用的治疗耀斑IBD和维持缓解。在治疗溃疡性结肠炎方面，没有一种氨基水杨酸类药物被证明比其他任何一种药物更有效。作为一类药物，这些药物似乎对溃疡性结肠炎患者比克罗恩病患者更有效;在轻度克罗恩病患者中，其主要效用是用于结肠疾病(磺胺吡啶的情况就是如此) ^［1］；如果使用柳氮磺胺嘧啶，给予叶酸)。氨基水杨酸类药物在预防克罗恩病患者术后复发方面的作用很弱。 ^［87］

对于远端溃疡性结肠炎缓解的患者，口服或直肠5-ASA可用于治疗该疾病，以及口服和局部5-ASA联合方案。 ^［1］在直肠疾病的治疗中，直肠5-ASA优于直肠类固醇。 ^［1］关于使用这些药物治疗溃疡性结肠炎的剂量反应已被描述。对于中度疾病，4.8 g/天的美沙拉明已被证明比2.4 g/天更有效。 ^［88］

益生菌制剂

补充高效益生菌混合物(如VSL#3 ^{［24，89，90］})已在一些报道中被证明可以降低正在接受5-ASA治疗的轻中度复发性溃疡性结肠炎患者的溃疡性结肠炎疾病活动指数评分。对克罗恩病患者的研究则不太乐观。

甲硝唑和环丙沙星是炎症性肠病(IBD)患者最常用的抗生素。根据一项系统性综述，抗结核治疗，大环内酯类药物，氟喹诺酮类药物，5-硝基咪唑和利福昔明(单独或联合)并没有一致显示可诱导选择性活动性克罗恩病的缓解，也很少显示可诱导溃疡性结肠炎的缓解。 ^［91］

由于治疗效果有限和抗生素相关的假膜性结肠炎风险增加，溃疡性结肠炎患者很少使用抗生素。在克罗恩病患者中，抗生素用于各种适应症，最常见的是肛周疾病、瘘管和腹腔内炎症包块。

抗生素有潜在的副作用，包括恶心、厌食、腹泻和念珠菌感染。周围神经病变可观察到与甲硝唑有关，如果存在，需要停止使用该药物的治疗。最后，抗生素还会增加患艰难梭状芽胞杆菌结肠炎。

皮质类固醇是用于治疗炎症性肠病(IBD)的速效抗炎药。这些药物是指急性发作的疾病，只有和没有作用的维持缓解。

根据疾病的位置和严重程度，可以通过不同的途径给予皮质类固醇;它们可以静脉注射(如甲基泼尼松龙，氢化可的松)，口服(如泼尼松，泼尼松龙，布地奈德，地塞米松)，或局部注射(如灌肠，栓剂，或泡沫制剂)。皮质类固醇的副作用是有限的，特别是长期使用。

使用皮质类固醇的潜在并发症包括液体和电解质异常、骨质疏松、缺血性骨坏死、消化性溃疡、白内障、青光眼、神经和内分泌功能障碍、感染并发症，以及偶尔的精神疾病(包括精神病)。

关于这些药物治疗的共识是，一旦缓解，它们应该逐渐减少。(见手术治疗以获取术后逐渐减少皮质激素的信息)。皮质类固醇在维持缓解中不起作用。

关注免疫抑制治疗(包括免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂)的患者，应被告知长期使用类固醇和治疗不足的疾病可能会增加并发症的发生率。长期使用类固醇的患者也可能需要进行眼科检查，因为有发生青光眼和白内障的风险。

对于服用类固醇超过3个月的患者，建议定期评估骨密度。 ^［60］用于预防和治疗骨质疏松症的药物(如双磷酸盐)对预防皮质类固醇相关的骨质流失很有用。

静脉注射糖皮质激素

重病住院的患者经常使用静脉注射皮质类固醇;关于静脉或口服皮质类固醇的最佳剂量的数据很少。剂量上限一般包括每8小时注射20mg甲基强的松龙或每8小时注射100mg氢化可的松。通常情况下，一旦观察到临床反应(通常在3-5天内)，静脉注射皮质类固醇的剂量可以逐渐减少。在医院出院前，转换为口服皮质类固醇与剂量逐渐减少，在门诊设置。

口服糖皮质激素

当使用口服皮质类固醇时，剂量是可变的，很少有数据发表来指导最佳剂量。中度炎症性肠病最常见的剂量范围是强的松10-40毫克/天。对于更严重的耀斑，可使用高达60毫克/天的剂量，但没有支持性数据。一旦出现临床反应，就逐渐减少剂量。大多数使用口服皮质类固醇的患者偶尔可以耐受反应后相对较快的减量;长期的类固醇减量对于预防复发很少是必要的。当出现后一种情况时，考虑使用替代药物(免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子治疗)来扩大治疗。

布地奈德(Entocort EC)是一种合成皮质类固醇，可用于治疗累及回肠或回盲部的克罗恩病。 ^［71］布地奈德具有广泛的首过代谢，这限制了全身性不良反应。 ^［60］然而，在长时间的暴露后，会发生一些吸收。布地奈德在治疗回肠克罗恩病方面也不如其他标准糖皮质激素有效，而且在维持治疗超过12个月方面也没有证明有效。 ^［91］

根据美国胃肠病协会(AGA)指南，布地奈德回肠释放制剂用于治疗轻中度回肠和右侧结肠克罗恩病。 ^［60］布地奈德的一种新制剂，布地奈德MMX 9 mg，每日1次，已证明对轻度至中度溃疡性结肠炎诱导缓解有效。 ^［92］

外用糖皮质激素

外用皮质类固醇治疗远端结肠疾病的方式类似于外用美沙拉明;主要的区别是，即使局部使用美沙拉明可以帮助维持缓解，局部使用皮质类固醇用于活动性疾病，在维持缓解中只有很小的作用。根据AGA指南，局部使用氢化可的松(A级推荐)或布地奈德(B级推荐)治疗轻中度IBD患者的远端结肠炎症是有效的。 ^［60］

溃疡性结肠炎以远端疾病为主的患者可以局部使用布地奈德治疗，布地奈德是一种合成类固醇，具有局部抗炎作用和有限的全身作用。 ^［93］虽然局部使用布地奈德是有效的，但新的口服控释制剂已被开发用于治疗整个结肠。 ^［93］

直肠糖皮质激素

皮tenema, Cortifoam和Anusol-HC栓剂，以及乌塞利斯(布地奈德)泡沫对治疗远端疾病(直肠炎和乙直肠炎)有用。

免疫调节剂起效较慢(通常有2- 3个月的延迟)，因此不用于诱导缓解。然而，这些药物在难治性疾病患者中已显示出其保留类固醇作用的有效性;在对氨基水杨酸类药物不耐受或无反应的患者中，它们也被用作瘘管和维持缓解的主要治疗。

免疫调节剂6-巯基嘌呤(6-MP)和硫唑嘌呤(AZA)用于炎症性肠病(IBD)患者，这些患者仅用氨基水杨酸类药物难以维持缓解，或可用于中度至重度疾病患者，而类固醇药物可诱导缓解。钙调磷酸酶抑制剂，如环孢素A (CSA)和他克莫司，以及甲氨蝶呤(MTX)，也是免疫修饰剂 ^［1］；CSA几乎只用于急性严重结肠炎，而他克莫司已用于肛周克罗恩病和溃疡性结肠炎。 ^［1］

关于甲氨蝶呤的数据支持在克罗恩病中使用肌内甲氨蝶呤，但在溃疡性结肠炎中缺乏这样的数据。甲氨蝶呤已被证明对溃疡性结肠炎无效。 ^［94］两项临床试验表明，与停止用药的患者相比，AZA在溃疡性结肠炎患者中可以预防复发。然而，其他试验显示了趋势，但没有统计上显著的好处AZA对溃疡性结肠炎。 ^［95］

Thiopurine代理

美国胃肠病学协会(AGA)根据美国食品和药物管理局(FDA)建议，患者在开始使用硫唑嘌呤或6-MP治疗之前，应进行硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因型或表型评估。 ^［60］酶活性低或纯合子缺乏TPMT突变的个体有非常严重的白细胞减少的风险，有潜在的脓毒症并发症，可能不适合使用这些药物治疗。 ^［60］

约11%的杂合子TPMT活性个体对治疗反应良好，但容易发生骨髓毒性，尽管使用较低剂量可以将其降至最低。这些患者，以及那些有野生型硫代嘌呤甲基转移酶活性的患者，需要监测并发症。 ^［60］

不良影响和监测

使用免疫调节剂要求监测血液参数;它们可引起明显的中性粒细胞减少或全血细胞减少，需要减少或停用剂量。每月例行全血细胞计数(CBC)和血小板计数，并可间歇进行肝功能检查(LFTs)。在稳定给药一年后，血计数没有困难(除了预期的淋巴减少)，血计数监测之间的间隔可以增加。

细胞减少效应通常是剂量依赖性的，尽管有些患者比其他人更敏感。典型的AZA剂量为2-2.5 mg/kg/day，而6-MP剂量为1-1.5 mg/kg/day。在一些研究中，6-硫鸟嘌呤的血液水平已被证明可以指导用药剂量，但这种检测没有什么优势，其常规监测和剂量调整的成本要比全血细胞计数和肝功能检查高得多。在独立研究中，代谢物水平没有显示出与临床疗效的任何相关性，但它们可能有助于监测依从性。

免疫调节剂的其他不良影响包括发热、皮疹、感染并发症、肝炎、胰腺炎和骨髓抑制。在最初几周内停用免疫调节剂最常见的原因是腹痛;偶尔会发生生物化学上可证实的胰腺炎。

人们对服用6-MP和硫唑嘌呤的患者的恶性发展表示担忧。这些药物与淋巴瘤和非黑素瘤皮肤癌的发病率增加2- 4倍有关，但奇怪的是，结直肠癌的发病率降低了3.5倍。根据年龄存在更高的风险。 ^［96］

Janus激酶(JAK)抑制剂

口服JAK抑制剂tofacitinib (Xeljanz)已被批准用于治疗中重度溃疡性结肠炎。未发表的研究在包装插入显示诱导缓解在15%至20%的患者在8周内;1年后，约35%的患者显示缓解维持。托法替尼的副作用与巯基嘌呤和硫唑嘌呤的副作用非常相似，还会引起胆固醇升高。与上述免疫调节剂一样，托法替尼与恶性肿瘤的增加有关。CYP3A4的强抑制剂(如克拉霉素)可使托法替尼血清浓度升高，而CYP3A4的诱导剂(如利福平)可使托法替尼血清浓度降低。托法替尼不应与其他生物制剂或免疫抑制剂如硫唑嘌呤或巯基嘌呤一起使用。应避免接种活疫苗。

Anti-TNF-alpha单克隆抗体

英夫利昔单抗

英夫利昔单抗(Remicade)是一种抗tnf - α单克隆抗体，通过输液治疗克罗恩病。英夫利昔单抗已获FDA批准用于溃疡性结肠炎和克罗恩病;它对克罗恩病似乎有更高的有效率。英夫利昔单抗一般在第0、2、6周分3次注射5mg /kg诱导中度至重度IBD缓解，随后每8周注射一次以维持缓解。Vande Casteele等人发现，将英夫利昔单抗的谷浓度控制在3-7 μg/mL水平可以使IBD患者更有效地使用该药物。 ^［97］

一项关于IBD生物疗法疗效的系统综述证实，抗肿瘤坏死因子- α制剂和那他单抗在诱导活动性克罗恩病缓解方面是有效的。 ^［98］对于克罗恩病，应答率可高达80%(纳他单抗常用应答率约为60%)，单次给药后诱导缓解率为30%-50%;与多重剂量，较高的缓解率达到。对于溃疡性结肠炎，有效率可高达50%-70%。

中度至重度克罗恩病的患者，如有记录显示有活跃的炎症、依赖皮质类固醇且无法减少这些药物的剂量，或对类固醇难以治疗的疾病，最有可能从抗肿瘤坏死因子治疗中获益。 ^［99］在使用抗肿瘤坏死因子药物前，应筛查是否同时存在肛周和腹腔脓肿感染(包括结核分枝杆菌)，如病人是乙肝病毒携带者，则应谨慎处理。 ^［99］

停止英夫利昔单抗治疗，即使在长期缓解的患者中，也与高发病率的疾病爆发有关。在一项研究中，115名克罗恩病患者接受英夫利昔单抗和抗代谢药治疗至少1年，至少有6个月的无皮质类固醇缓解，随后停止了英夫利昔单抗治疗，45%(52/115)在中位28个月的随访中复发，1年复发率为43.9%。 ^{［One hundred.］}复发危险因素包括男性、白细胞计数大于6.0 × 10⁹/L, c反应蛋白水平5.0 mg/L及以上，粪便钙保护蛋白水平300 μ g/g及以上。用英夫利昔单抗重新治疗复发的患者中有88%是成功的。 ^{［One hundred.］}

英夫利昔单抗也用于治疗瘘管性克罗恩病。对于这一适应症，68%的患者接受英夫利昔单抗治疗后瘘管有反应(关闭)，尽管12%的患者可能发展为脓肿。诱导剂量后可通过持续常规剂量(即每8周一次)维持反应。

英夫利昔单抗的副作用

英夫利昔单抗的不良反应不常见，但可包括过敏和流感样症状;后者通常可以通过对乙酰氨基酚和苯海拉明预处理来避免。虽然恶性肿瘤是否与药物或潜在的疾病过程有关仍不确定，但狼疮样反应和淋巴增生性恶性肿瘤的报道很少见;它们更可能是由于同时使用免疫调节剂所致。

certolizumab Adalimumab,golimumab

其他抗肿瘤坏死因子药物包括阿达木单抗(Humira)，在4周内进行6次负荷剂量注射后，每2周皮下(SC)注射一次 ^［101］；certolizumab pegol (Cimzia)，每4周SC注射一次(仅批准用于克罗恩病);和golimumab (Simponi)，它是皮下注射(SC)，每4周后，两个负载剂量(仅批准用于溃疡性结肠炎)。

Natalizumab

Natalizumab (Tysabri)是一种旨在通过阻断α4β7整合素(肠道特异性)和α4β1整合素(CNS特异性)的作用来防止病变肠道淋巴细胞积聚的药物，已被FDA批准，但仅通过一个有限的分销计划才能获得。纳塔利珠单抗是一种静脉注射药物，在克罗恩病中显示有效，但已有三例进行性多灶性白质脑病的报道，这是一种潜在的致命的机会性病毒感染。在那些先前接触免疫抑制剂或输注时间超过2年的患者中，风险通常是明显的。 ^［102］使用该制剂的患者应首先检测约翰·坎宁安(JC)病毒，并应在治疗期间定期检测。

Vedolizumab

Vedolizumab (Entyvio)是另一种整合素拮抗剂，被批准用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。 ^［103］它对α4β7整合素具有特异性。vedolizumab的批准基于几个3期临床试验，这些试验同时评估了vedolizumab对溃疡性结肠炎和克罗恩病的疗效，涉及近40个国家的患者。在对vedolizumab诱导治疗有反应的克罗恩病患者中，每8周使用vedolizumab的患者中，39.0%在第52周临床缓解，相比之下，使用安慰剂的患者为21.6%。

对vedolizumab诱导有反应的溃疡性结肠炎患者，在52周时41.8%的患者继续处于临床缓解，而服用安慰剂的患者为15.9%。

Ustekinemab

Ustekinemab (Stelara)是一种阻断IL-12和IL-23的抗体。它用于用其他药物治疗失败后的中度至重度克罗恩病患者。在临床试验中，ustekinemab在之前抗肿瘤坏死因子治疗失败的患者中，在第6周的临床缓解率为34%，第8周缓解率为21%。在使用免疫抑制剂和皮质类固醇治疗失败的患者中，结果更好，在同一时间段，应答率为56%，缓解率和缓解率分别为40%。 ^［104］44周时，53%的患者获得缓解。不良反应包括常见的感染原与其他免疫抑制剂，以及偶尔的非感染性间质性肺炎或嗜酸性粒细胞性肺炎。 ^［104］使用ustekinemab已被证明可以减少住院和手术需求。 ^［105］

临床试验药剂往往具有疾病特异性(即一种药剂对克罗恩病有效，但对溃疡性结肠炎无效，反之亦然)。这些包括抗粘附分子和抗细胞因子疗法。 ^［1］在克罗恩病中，其他药物包括t细胞标记疗法和间充质干细胞;在溃疡性结肠炎中，抗炎蛋白也被研究过。 ^［1］

如果病人预期要进行手术治疗，或者门诊治疗无效，如果病人脱水，或者疼痛或腹泻无法控制，就应该入院治疗。开始静脉水化。如有需要，应做腹部平板显像以排除梗阻或巨结肠。如果患者有恶心、呕吐、梗阻或巨结肠的迹象，鼻胃插管可能会有帮助。在严重结肠炎或肠梗阻的情况下，应尽早咨询外科医生。

如果病人有活动性结肠炎，请送大便样本艰难梭状芽胞杆菌毒素测定和常规微生物培养。需要考虑的实验室研究包括全血细胞(CBC)计数和鉴别;红细胞沉降率;白蛋白、葡萄糖、钙、镁、磷酸盐和BUN/肌酐水平;电解液状态;以及对育龄女性的妊娠测试。

急性严重结肠炎患者使用IV类皮质激素治疗。抗生素不是常规使用，但可用于选定的患者。如果实验室发现有必要，可以进行电解质校正和输血。IBD悉尼组织和澳大利亚炎症性肠病共识小组对急性严重溃疡性结肠炎患者的建议包括以下几点 ^［106］：

• 住院治疗
• 无准备软性乙状结肠镜评估严重程度并排除巨细胞病毒结肠炎
• 静脉血栓栓塞预防
• 静脉滴注氢化可的松100mg tid/qid，密切监测
• 如果第3天反应不足，启动英夫利昔单抗或环孢素补救治疗
• 如果补救治疗第7天没有反应或临床恶化发生，考虑结肠切除术

作者信息

疑似肠梗阻的病人，除药物外，不应口服任何药物。大多数溃疡性结肠炎患者可以保持定期(或低纤维)饮食，除非存在巨结肠或正在考虑手术。

虽然也可以考虑结肠镜检查，但要考虑急性结肠炎患者穿孔的风险增加。评估并校正术后CBC计数和电解质水平。根据对最初干预的反应，可以考虑改善饮食。

到医院的第2或第3天，大多数患者应显示明显的临床改善的证据静脉类固醇。如果仍在静脉输液，评估电解质状态。考虑改善饮食。皮质类固醇的剂量可以逐渐减少。如果病人没有好转，考虑其他治疗方案;这些可能包括高营养、其他药物治疗、手术干预或转移到三级护理设施。

在可耐受的情况下，在住院第4天继续推进饮食。继续转向口服药物。许多克罗恩病或溃疡性结肠炎发作的患者可能会在这个时候出院(偶尔甚至更快);有些人可能需要再进行一天的静脉注射治疗。

如果患者入院后病情没有进展，则需要额外的治疗，包括手术(见手术治疗(见下图)或更积极的医学治疗。再一次，考虑转移到三级护理机构。如果患者已经无法忍受口服饮食，开始高营养和/或重新考虑手术干预。

大多数患者应能在住院第5天或之前出院。正常的饮食应该是可以容忍的，如果有局限性，可以进行一些限制。ESR水平可能有助于未来的疾病评估，但其结果不太可能改变目前的治疗。

通过口服药物让患者出院，并在门诊进行适当的随访，通常在几周内。

对于难治性或难治性炎症性肠病(IBD)患者，早期应考虑积极治疗。这种方法在早期治疗IBD患者时使用免疫修饰剂和/或抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂逐步治疗概述)。

免疫修饰符

如果难以减少皮质类固醇的剂量，如果疾病对皮质类固醇治疗难治性，或如果患者有皮质类固醇依赖性，应使用免疫调节剂6-MP或硫唑嘌呤。6-MP或硫唑嘌呤的典型剂量为1-2 mg/kg/天。在较高剂量时，需要进行更密切的监测，包括测量硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)酶;获得6-TG和6-MMP水平;做一个CBC;确定肝脏，肾脏和胰腺的功能。

这些药物不用于急性耀斑，因为从开始治疗到开始显著作用的时间可能长达2-3个月。对免疫调节剂的反应可能是剂量依赖的;需要监测血液计数，以保护患者免受与这些药物相关的血液毒性。

单克隆抗体

替代药物是英夫利昔单抗，一种抗tnf - α的单克隆抗体。FDA于2005年7月批准英夫利昔单抗用于治疗克罗恩病，并于2005年8月批准用于治疗溃疡性结肠炎。为了有效地维持缓解，该药物一般在6周内(第0、2和6周)分3次给予5mg /kg，每8周给予一次维持剂量。

一项随机对照试验表明，阿达木单抗可以诱导克罗恩病患者的缓解，这是难以用英夫利昔单抗治疗。 ^［107］这种治疗导致粘膜愈合，减少住院和手术干预。严重感染率为2%-4%，不高于接受安慰剂的患者。 ^［107］

注意，在2011年9月，美国食品和药物管理局(FDA)发布了一份关于更新整个肿瘤坏死因子(TNF)- α阻滞剂的黑框警告的通知。 ^［108］该建议包括风险军团菌而且李斯特菌以及“加框警告”和“警告和预防”部分中关于严重感染风险和相关致病微生物的信息的一致性。 ^［108］

戒烟

生活方式的改变可能有利于克罗恩病患者戒烟。吸烟与克罗恩病发作次数和严重程度的增加有关，偶尔仅戒烟就足以达到难治性克罗恩病的缓解。

自顶向下的方法(即早期使用免疫调节剂和生物制剂)包括需要类固醇增强粘膜愈合，并达到比逐步治疗更早和更彻底的缓解。一个一般的经验法则是，一旦达到缓解，用于达到缓解的药物应该继续使用，除了类固醇，它应该逐渐减少，因为它们没有维持缓解的作用 ^［109］使用它们可能会导致虚弱的疾病，特别是长期使用之后。对于那些需要长期肠道休息的罕见的克罗恩病(如严重瘘管病)患者，家庭输液高营养正变得越来越容易。肠短的病人可能需要长时间的高营养。

克罗恩病的肺部疾病(主要是慢性阻塞性肺疾病[COPD])是常见的共病，主要是因为吸烟;然而，心血管疾病虽然常见于老年患者，但与IBD没有任何直接联系。IBD也可能是前列腺癌治疗的一个因素(以避免直肠损伤)，但通常不是乳腺癌的一个因素。

大多数关于其他疾病过程和IBD的相互作用的关注都围绕着用于治疗各种疾病的药物;因此，治疗老年患者的医生必须不断意识到药物相互作用的可能性。虽然电子病历的出现使得检查这种相互作用变得更加容易，但哪些相互作用在临床中具有重要意义仍需由医生来决定。

阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAIDs)常用于心血管疾病和风湿病;这些药物和环氧化酶2型(COX-2)抑制剂已知会引起炎症性肠病(IBD)的耀斑(不是普遍的，但经常足够重要的临床)。 ^［110］

大多数氨基水杨酸类药物与非ibd药物没有实质性的相互作用。皮质类固醇的副作用可能在老年人群中加剧，特别是在那些糖尿病、加速骨质流失和白内障形成。抗肿瘤坏死因子药物一般是充血性心力衰竭(CHF)患者的禁忌症，但一旦CHF得到控制，就可以使用。免疫修饰剂与别嘌呤醇在临床上有重要的相互作用，因为别嘌呤醇会极大地增加血清中巯基嘌呤和硫唑嘌呤的水平，使这些制剂迅速表现出毒性。

溃疡性结肠炎是一种可以手术治愈的疾病。然而，克罗恩病可累及从口腔到肛门的胃肠道任何一段;手术切除不能治愈，因为复发是常态。此外，反复需要手术和肠切除术可能导致短肠综合征以及对肠外营养的依赖。

溃疡性结肠炎

对于药物治疗失败的患者，考虑手术治疗，因为它可以治疗结肠疾病，对于那些结肠发育不良或恶性肿瘤。 ^［3.］大约25%-30%的患者可能需要手术治疗。 ^［1］结肠切除术的适应症如下:

• 棘手的炎症

• 癌前病变(高度不典型增生或经2位病理专家证实的多中心、低级别不典型增生)

• 对药物治疗不耐受

• 中毒性巨结肠

• 穿孔

溃疡性结肠炎的手术选择各不相同。目前最常见的两种选择是回肠造口直肠切除术和全结肠切除术回肠袋/肛门吻合术(IPAA)。

治疗溃疡性结肠炎最常见的手术是回肠袋/肛门吻合术(IPAA)。在这个多阶段的手术中，进行回肠分流吻合术，并创建回肠袋，直接与肛门吻合，完全清除直肠黏膜。回肠吻合术愈合后，取下回肠吻合术，重新建立通过肛门的血流。

这种手术的主要并发症是术后急性或慢性肾炎。在非常罕见的情况下，特别是在术前诊断为不确定的结肠炎，可发展袋克罗恩病。IPAA为年轻的溃疡性结肠炎患者和那些关注身体形象的患者提供了一个极好的选择。然而，IPAA也与大量的不孕症(由于盆腔剥离)有关。

选择性手术有时可以通过腹腔镜进行。对于暴发性结肠炎，外科手术的选择包括次全结肠切除术结束回肠造口和创造哈特曼袋。

de Silva等人的一项基于人群的研究表明，严重术后并发症的主要预测因素是年龄和多种合并症。此外，最糟糕的结果发生在急诊入院后14天或更长时间的手术，而患者对药物治疗没有反应。 ^［111］

对于计划怀孕的患者，首选次全结肠切除术，以避免IPAA程序中48%的生育能力下降。

克罗恩病

克罗恩病的手术最常用于有该疾病并发症(如狭窄、瘘管)的患者。大约70%的回结肠克罗恩病患者需要手术治疗。 ^［1］一般情况下，我们提倡保守切除(包括可能的狭窄成形术，而不是切除性手术)，以保留肠道长度，以防将来需要进行额外的手术。 ^［4］

虽然手术是克罗恩病的重要治疗选择，但患者应该意识到它不能治愈，手术后疾病复发是规律。疾病复发通常与手术吻合处的原始疾病模式相似。93%的患者术后1年有炎症复发的内镜证据。

节段性肠切除术是指切除有活动性克罗恩病或狭窄的一段肠，然后将剩下的肠重新吻合。一般来说，尽可能少的肠道切除，因为疾病复发的风险是显著的。 ^［112］

对于非常短的瘢痕狭窄的患者，可以进行保留肠道的狭窄成形术。在这个手术中，在狭窄处做一个纵向切口，然后用水平缝合修复切口。粘膜全部切除，梗阻解除。一次手术可进行多达6-8个狭窄成形术。

狭窄成形术有6%-8%的脓毒性并发症(2%-3%的患者需要再次手术);在手术干预前，通过最佳的术前管理控制狭窄的炎症成分可以避免这一情况的发生。

回直肠或回结肠吻合术是一些有远端或近端结肠疾病患者的一种选择。在患者严重的肛周瘘管，一个分流回肠或结肠造瘘是一种选择。在这个过程中，远端结肠被去功能化，一个临时的回肠或结肠造口术被创建。回肠造口术或结肠造口术在6个月或更长时间后取下。许多患者选择在造口植入后放弃再吻合，从而改善生活质量。大约有50%的患者进行了再吻合，有复发的肛周疾病。

有症状的肠-肠瘘通常被切除，虽然复发是常见的。术后药物治疗通常可以防止复发，尽管缺乏关于疗效的数据。一项对9项随机试验的荟萃分析表明，5-ASA制剂在维持生命方面的益处不大。 ^［87］首选的预防方案在免疫调节剂和生物治疗之间有所不同。

围手术期的避孕措施

在接受重大的选择性手术之前，患有IBD的女性应在手术前至少4周停止使用联合口服避孕药，并应使用替代避孕方法。 ^［113］建议每位患者何时可以重新开始口服避孕药。

如果患有炎症性肠病的女性正在考虑绝育，建议她和她的伴侣使用其他避孕方法(例如，长效可逆避孕，输精管切除术)。注意，对于有盆腔或腹部手术史的女性，腹腔镜绝育可能不被认为是一种合适的避孕方法。 ^［113］

术后逐渐减少皮质类固醇

如果可能，术前应尽量减少使用皮质类固醇。术后不良结果与强的松剂量大于30 mg/天有关。 ^［1］

世界胃肠病组织(WGO)对减少皮质类固醇的建议取决于皮质类固醇的使用时间，如下所示 ^［1］：

• 1个月以内:允许术后突然停止

• 1-3个月，剂量为20mg /天或更高:术后每周减少5mg /天

• 3-6个月:每周减少2.5毫克/天

• 6个月以上:逐渐减少，剂量为10mg /day时为1mg /wk或更少

没有已知的饮食或生活方式的改变可以预防炎症性肠病(IBD)，也没有已知的饮食物质可以持续引起IBD的激活。吸烟与克罗恩病发作次数和严重程度的增加有关，戒烟可以帮助克罗恩病患者达到缓解。乳糖不耐受在克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中很常见，可以模仿IBD的症状。

饮食

虽然饮食已被充分证明对溃疡性结肠炎患者的炎症活动影响很小或没有影响，但它可能会影响症状。出于这个原因，患者经常被建议进行各种饮食调整，特别是适应低残留饮食，尽管证据并不支持低残留饮食对溃疡性结肠炎的治疗有益。然而，这样的饮食可能会减少排便的频率。

与溃疡性结肠炎患者不同，饮食可影响克罗恩病患者的炎症活动。没有任何通过口服(NPO)可以加速炎症的减轻，如使用液体或预先消化的配方肠内喂养。虽然1995年的一项荟萃分析表明，对于克罗恩病而言，类固醇优于单纯的流食，但在减少炎症方面，流食似乎优于常规饮食。使用肠内流质饮食，特别是预消化配方的问题是，适口性限制了足够的能量(卡路里)的摄入，以满足患者的需求。可能需要肠外营养。

Yamamoto等在一项对56例静止性克罗恩病患者进行英夫利昔单抗维持治疗(5 mg/kg, q 8周k)的前瞻性研究中发现，伴随肠内营养并没有显著提高克罗恩病患者的临床缓解维持率。 ^［114］在本研究中，32例患者同时接受肠内营养(夜间输注元素饮食;24例患者没有接受肠内营养，也没有饮食限制。 ^［114］

建议IBD患者补充多种维生素。 ^［1］对于维生素B12或维生素D缺乏的患者，应补充这些维生素。两项研究的结果表明，维生素D和炎症性肠病之间的联系可能特别重要。 ^{［115，116，117］}

在其中一项研究中，3217名患有克罗恩病或溃疡性结肠炎且维生素D水平较低的患者手术和住院的风险增加。 ^［116］与25-羟基维生素D水平高于30 ng/ml的克罗恩病患者相比，25-羟基维生素D水平低于20 ng/ml的患者手术和ibd相关住院的风险增加。溃疡性结肠炎也有类似的估计。在另一项研究中，克罗恩病患者连续3个月每天服用2000国际单位的维生素D，获得了肌肉力量，改善了生活质量。 ^［117］

接受类固醇治疗的患者应补充维生素D和钙。慢性缺铁性贫血患者不能耐受口服制剂，可采用肠外补铁(每周或静脉补铁)。 ^［1］

活动

一般来说，当IBD处于静止状态时，患者不需要限制活动。在疾病爆发期间，身体活动仅受患者正在经历的疲劳程度和腹痛或腹泻的限制。当药物治疗导致的活动性炎症消除后腹痛仍持续时，必须考虑其他疼痛原因，包括脓肿、狭窄、肾结石、肠易激综合征和精神疾病。

在大多数情况下，腹泻限制活动的主要原因是在许多地点和/或职业中无法立即获得厕所设施。脱水可能是一个问题，通常需要静脉补水或使用口服补液。

长达12周的中度至剧烈体育活动已被证明可以改善症状评分和许多具体的生活质量维度，包括精力、睡眠、情绪和身体机能。 ^［118］这种程度的运动被定义为每周3-5天20-60分钟的高强度运动。尽管体重、口腔-肛门运输时间、每周排便次数或大便一致性没有变化，但这些改善仍然发生。这项研究还强调，症状恶化更可能发生在不运动的个体。

建议临床医生审查拟怀孕、怀孕或哺乳妇女的药物处方信息。 ^［113］所有氨基水杨酸类药物(柳氮磺胺嘧啶、美沙拉明、奥沙拉嗪、巴萨拉嗪)和皮质类固醇似乎对处于生育、妊娠和哺乳各阶段的妇女都是安全的。男性应避免在他们和他们的配偶试图怀孕期间使用柳氮磺胺嘧啶。

繁殖

患有炎症性肠病的妇女，生育能力正常，或仅受到轻微损害。大多数病例报告和小范围研究表明，服用免疫调节剂的IBD患者妊娠没有不良结果。出生缺陷的报告比率并没有高于一般人口。如果患者正在服用免疫调节剂并怀孕，目前的数据支持这样的共识，即在整个怀孕期间继续服用免疫调节剂对母亲和胎儿都是最安全的。 ^［119］

考虑怀孕的妇女唯一禁忌的药物是甲氨蝶呤(MTX)，它已被证明有致畸作用。甲氨蝶呤应在计划受孕前3个月停用。

对于IBD患者，柳氮磺胺可降低精子数量和精子活力，导致功能性无精子症;其他氨基水杨酸盐没有这种效果。停止使用柳氮磺胺吡啶对精子的影响是可逆的。虽然西班牙的一项研究表明，没有确凿的证据表明，父亲使用免疫修饰剂会导致出生缺陷增加。

怀孕

大多数患有IBD的父母所生的婴儿都是健康的。早产、死胎和出生缺陷的患病率与一般人群相似。IBD患者的自然流产率(12.2%)略高于普通人群(9.9%)。既往的结肠切除术或回肠造口术并不妨碍妊娠成功;然而，对于做过回肠袋/肛门吻合手术的妇女，哪种分娩方式(剖宫产或阴道分娩)最合适，仍存在争议。 ^［113］做过这种手术的妇女应该咨询她们的产科医生和胃肠医生。 ^［113］

氨基水杨酸类药物，包括柳氮磺胺吡啶，在怀孕期间是安全的。应该服用叶酸补充剂。皮质类固醇也是安全的，但如果在怀孕末期需要高剂量的皮质类固醇，监测婴儿肾上腺抑制的迹象。继续使用免疫调节剂(如6-MP、硫唑嘌呤)在怀孕期间似乎是安全的， ^{［110，120］}甲硝唑(甲酰)和环丙沙星(环丙沙星)。

人们认为在怀孕期间继续使用tnf - α抑制剂是安全的(FDA B类)，但人们担心孕妇在胎儿循环中发现高水平的抗tnf药物。 ^{［121，122，123，124］}没有任何文献证明在怀孕期间使用任何抗肿瘤坏死因子制剂会对胎儿造成伤害。Certolizumab不会穿过胎盘。 ^{［121，122，123，124］}

在一项回顾性的多中心研究中，使用硫嘌呤和抗肿瘤肿瘤- α药物治疗IBD不会增加妊娠期并发症或新生儿并发症的风险。 ^［125］单用硫嘌呤治疗的孕妇整体妊娠结局不良率和新生儿并发症率低于暴露于抗肿瘤肿瘤- α药物或未暴露于任何一组药物的孕妇。

有效的避孕方法必须与一定的药物治疗结合使用。 ^［113］接受甲氨蝶呤治疗的男性和女性伴侣应在该药物治疗后至少3个月有效避孕。

其他已提出的担忧包括全腹结肠切除术与回肠袋/肛门吻合(IPAA)手术可能会降低生育能力(主要是因为粘连)。 ^{［126，127］}这种可能性可以通过使用腹腔镜方法来降低。 ^［128］

根据英国性与生殖保健临床效果部门的研究，患有炎症性肠病的女性应该在病情稳定并得到良好控制时计划受孕。 ^［113］男性和女性患者都需要孕前咨询，以帮助他们在受孕前最好地管理自己的状况。 ^［113］

避孕措施

建议患有克罗恩病并有小肠疾病和吸收不良的女性口服避孕药的效果可能会降低。 ^［113］对于同时接受抗生素治疗少于3周及停用抗生素7周的联合激素避孕妇女，建议采取额外的避孕措施。请注意，直肠或生殖器使用的某些药物可能会对避孕套的功效产生负面影响。 ^［113］此外，考虑避孕药物是否可能对与IBD相关的疾病(如骨质疏松、静脉血栓栓塞、原发性硬化性胆管炎)有影响。

对于将接受重大选择性手术的IBD女性，联合口服避孕药应在手术前停用至少4周。 ^［113］这些女性应该使用其他避孕方法。

母乳喂养

母乳中可检测到柳氮磺胺嘧啶代谢物。在母乳中也可以检测到低浓度的美沙拉明及其代谢产物，但其意义尚不清楚。此外，在母乳中也可以检测到皮质类固醇。

免疫调节剂在母乳中排泄，只应在个案基础上考虑;要么停止使用免疫调节剂，要么用奶瓶喂养。

哺乳期间一般应避免使用抗生素(甲硝唑[甲酰]、环丙沙星[环丙沙星])，因为它们会随母乳排出体外;无论是母乳喂养还是药物都应该停止。这些药物对生育和怀孕可能是安全的。

抗肿瘤坏死因子药物(如英夫利昔单抗、阿达木单抗)通过胎盘，而certolizumab由于Fc片段的缺失而不能。它们存在于脐带血中，但不存在于母乳中。

虽然少量的局部药物会被吸收，因此可能会随母乳排出体外，但其浓度远低于口服相同药物的浓度。这些药物在母乳喂养中可能是相当安全的。

对于患有严重炎症性肠病(IBD)的患者，伴有并发症如狭窄或瘘管，并伴有需要住院治疗的闪光，通常需要外科医生的咨询。对于有严重疾病或腔外并发症的患者，早期咨询外科医生尤为重要，因为延迟手术可能会导致较差的结果。

当需要经皮脓肿引流时，可咨询介入性放射科医生。专科会诊是最好的处理结肠外表现(即，葡萄膜炎，关节炎，皮炎，硬化性胆管炎)。如果有必要，也可以考虑安排注册营养师和造口护士为病人提供咨询。