惠普尔疾病

惠普尔病是一种全身性疾病，最有可能由革兰氏阳性细菌惠普尔滋养菌(原惠普尔T)引起。[1,2]尽管该疾病最初的描述描述了一种小肠累及的吸收不良综合征，但该疾病也影响关节、中枢神经系统和心血管系统。whipplei感染被认为是培养阴性心内膜炎的主要原因由于不到1000例报告病例已被描述，临床经验与这种疾病是稀疏的

惠普尔病是一种罕见的多系统炎症性疾病。该病的临床表现被认为是由惠普氏杆菌浸润身体各组织引起的。患者的免疫系统通过将这些有机体合并到组织巨噬细胞中进行反应。

这些巨噬细胞可以通过常规光学显微镜观察到浸润组织。采用周期性酸-希夫染色法进行组织学切片时，巨噬细胞易于观察。然而，周期性酸性希夫染色阳性巨噬细胞浸润机体组织并不是惠普尔病的发病标志。这些噬菌体也可在细胞内鸟分枝杆菌、隐球菌病或其他寄生生物感染中检测到(通常在免疫抑制的艾滋病毒疾病患者中观察到)。[5,6]真菌和抗酸杆菌染色有助于排除惠普尔病。

诊断性电子显微镜显示代表惠普氏T菌的球杆菌体。这是诊断性的，因为一个阳性的聚合酶链反应(PCR)惠普利氏体将存在于受影响的组织。[7,8,9]

在小肠中观察到的与这种情况相关的吸收不良被认为是继发性的，由于小肠固有层浸润导致正常绒毛功能中断。关节痛患者已发现滑膜组织中有这种生物在心脏惠普尔病患者的心脏瓣膜[11,12]和神经系统疾病患者的中枢神经系统中已检测到生物体。[13]在受感染患者的肺部很少能检测到这种微生物简而言之，尽管惠普尔病是一种全身性疾病，但只有少数器官系统受到明显影响。

惠普尔病被认为是由于宿主对惠普尔氏杆菌的紊乱反应值得注意的是，感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者不会患上这种疾病。

数据表明，在无症状的患者中可能发现whipplei T DNA。[15,16,17]一项研究显示，在40名健康患者的唾液样本中，有35%的唾液中存在这种病毒这表明惠普尔病是一种宿主对微生物的异常反应的表现，这种反应可能经常发生在人类身上(可能与观察到幽门螺杆菌的方式相似)。

迄今为止，科赫的假设还没有完全实现(感染动物模型和从动物身上分离有机体)。然而，whipplei细菌已经成功地在HEL(一种人类成纤维细胞系)细胞中生长免疫球蛋白G (IgG)和免疫球蛋白M (IgM)抗体的产生已被证实。该生物已从患病的脑脊液(CSF)和惠普尔病患者的玻璃体中培养出来。

国际统计数据

惠普尔病在世界范围内极为罕见;只有几百例临床病例报告，大多数来自北美和西欧。这种疾病似乎与人类白细胞抗原B27 (HLA-B27)单倍型[19]有关据估计，发病率低于1 / 100万

与种族，性别和年龄相关的人口统计数据

惠普尔病在白人男性[15]中最常见，很少在女性中描述(男女比例:大约8-9:1)。疾病传播途径尚不清楚，但可能与职业接触动物和土壤有关。

惠普尔病常见于中年[15]和老年人(40岁以上)。

如果惠普尔病未经治疗，预后较差，未接受正确诊断和治疗的患者，1年后死亡率接近100%。[21,22,23]

如果这种情况治疗了整整一年，预后通常是好的。大约70%的患者出现临床缓解。

并发症

高达30-40%的患者可能会复发，复发似乎在与中枢神经系统(CNS)相关的惠普尔病患者中更为常见。

潜在的并发症是对抗生素的反应或过敏，可能需要改变抗生素制剂。

惠普尔病最早由乔治·惠普尔博士于1907年描述惠普尔病的典型表现是一种以关节痛、关节炎、发烧和腹泻为特征的消耗性疾病;然而，这种形式很少见。[15,25]淋巴结病可能存在。

如果惠普尔病影响小肠，常出现脂肪漏。

大约90%的惠普尔病患者出现体重减轻，70%的惠普尔病患者主诉腹泻或关节痛。约四分之三的患者，关节表现为体重减轻和腹泻，从关节症状出现到诊断惠普尔病平均需要6年时间。[26]

惠普尔病可能与慢性炎症性风湿病相似，并呈现非典型表现。[27,28,29]有病例报道，惠普尔病患者被诊断为炎症性疾病，抗肿瘤坏死因子α (anti-TNF-a)治疗无效。[27,28] Whipple病的关节表现为无变形。

80%的惠普尔病患者可发现隐匿性胃肠道出血，但坦率的便血并不常见。

大约30%的病例发生心脏受累。

关节可能会肿胀，但坦率地说，变形的关节炎是相当罕见的骶髂炎、掌骨狭窄和颈椎骨骺融合已在选定的患者中得到描述。

惠普尔病患者可能有任何与吸收不良相关的身体表现。这些发现是非特异性的，但包括以下内容:

• 恶病质

• 腹部膨胀

• 舌炎

• Perlèche(角性唇炎)

• Chvostek或Trousseau征(继发于低钙血症)

• 牙龈炎和滤泡旁出血(继发于维生素C缺乏)

• 夜盲症(继发于维生素A缺乏)

• 可见肠蠕动

• 面部眼眶和颧部色素沉着(偶尔)

当累及中枢神经系统时，患者可能表现出额叶释放(如痴呆症)、脑膜脑炎或共济失调和阵挛(如果小脑受影响)的迹象。[31,32,33]一篇综述指出，核上性眼肌麻痹和小脑性共济失调是两种最常见的神经学表现。[34]

在一项回顾性研究中，18例Whipple病伴中枢神经系统感染患者(中位随访6年)的神经系统症状包括:与脑膜脑炎或癫痫持续状态相关的精神错乱或昏迷(17%);谵妄(17%);认知障碍(记忆丧失、注意力缺陷、典型额叶综合征)(61%);嗜睡(17%);不正常的运动(如肌阵挛、舞蹈样运动、眼乳突性肌律动)(39%);小脑性共济失调(11%);上运动神经元症状(44%);锥体外系症状(33%);眼肌麻痹伴/不伴进行性核上性麻痹(17%)。[35]

适当组织的活组织检查对于确诊是必不可少的。这些组织包括小肠、脑、心内膜和滑膜。小肠组织样本活检显示扩张的绒毛中含有巨噬细胞，周期性酸性-希夫染色呈阳性。这一发现导致了电子显微镜和DNA测试的T惠普利。

对于新诊断的患者，即使神经系统检查正常，也应进行基线腰椎穿刺以获得脑脊液(CSF)分析。

基本的实验室研究表明存在吸收不良可能是有用的筛查试验，如下:

• 苏丹色大便

• 血清胡萝卜素

• 血清白蛋白

• 凝血酶原时间

确定是否存在吸收不良的方法是72小时粪便脂肪测定。

这些实验室检查结果中的任何异常都表明存在吸收不良，但它们不是惠普尔病所特有的。

影像学研究，如计算机断层扫描(CT)和小肠系列，可能提示吸收不良的存在，但这些影像学研究不是专门针对惠普尔病的。

脑磁共振成像(MRI)可显示小脑梗、蚓部、髓质T1、T2和液体衰减反转恢复异常，以及皮层下白质强化灶，但这些异常不是惠普尔病的病理特征。

除了通过PCR检测whipplei T DNA外，没有特异性的诊断方法然而，这种测试并不是普遍适用的。聚合酶链式反应(PCR)目前只在少数几个中心进行，包括梅奥诊所和斯坦福大学。

可获得性和成本是禁止获得这种测试。与医疗化验室核实可用性，并与执业所使用的每个医院或办公室化验室核实费用。

whipplei的免疫球蛋白G (IgG)抗体不应用于诊断，因为高达70%的对照组受试者显示该抗体。IgM抗体较特异性，但不易获得。

据报道，一种实时PCR检测whipplei.[38]特异性rpoB基因片段的方法对whipplei.[38]的检测高度敏感

对于肠道疾病，小肠活检可显示小肠固有层充满周期性酸性希夫阳性巨噬细胞。惠普尔心内膜炎、CNS惠普尔病或滑膜惠普尔病的心内膜、脑或滑膜活检可能分别显示类似的改变。[39]在有临床症状的患者中，通过PCR检测惠普利氏体是该病的发病特征。

治疗惠普尔病的主要药物是抗生素治疗。手术不是惠普尔病治疗的一部分。一旦确定惠普尔病的诊断并开始使用抗生素，患者可以出院继续作为门诊患者治疗。

与胃肠病学家、心脏病学家、风湿病学家、骨科医生和神经外科医生(他们会要求进行小的活检，特别是当没有胃肠道症状时)的会诊对于选定的患者进行适当的组织活检可能是必要的。

门诊监测

临床惠普尔病患者应该用聚合酶链反应(PCR)进行监测，因为它是最敏感和特异性(与组织学相反)的方法来确定他们是否对抗生素治疗有反应。

通过PCR在正常唾液、胃液和肠组织中检测到惠普利氏杆菌。目前尚不清楚在其他健康的患者中，其存在是否反映了一种病理状态。宿主因素可能是重要的(如在其他胃肠道疾病的情况下，如幽门螺杆菌感染)，以确定哪些患者将实际发展为临床表现。

Balducci等人描述了一例76岁妇女的菱形脑炎，她正在接受类风湿性关节炎的免疫抑制治疗。白细胞略有升高;c反应蛋白和脑血管ct扫描正常。患者意识迅速恶化，伴有脑神经缺损和右上肢共济失调性麻痹。MRI显示脑桥、髓质和小脑多发增强病变，提示菱形脑炎。病人接受广谱抗生素治疗后病情好转。抗生素治疗4周后脑脊液分析为T whipplei阳性。患者眼神经和脑神经紊乱完全消失;腰椎穿刺随访12个月，脑脊液正常，T. whipplei-PCR阴性。正在进行随访，以监测可能的复发

药物治疗的目标是降低发病率，预防并发症，并根除感染。

标准的初始治疗方案是(1)静脉注射(IV)头孢曲松2g每日1次或(2)200万单位青霉素g IV每4小时，均持续14天。初始治疗结束后，1年的维持治疗为口服双强度甲氧苄啶-磺胺甲恶唑，每日2次。在最近的一个病例报告中，患者的胃肠道症状在长期抗生素治疗后得到改善，但治疗后数年十二指肠粘膜巨噬细胞浸润仍持续存在

正如在其他使用抗生素或抗病毒治疗的感染性疾病中所见，惠普尔病在治疗期间可能发生免疫重建炎症综合征，并可能与疾病复发相混淆。聚合酶链反应(PCR)检测在这些情况下是有用的，以排除疾病复发。真正的复发(如PCR检测阳性)可能对2g头孢曲松IV每天2次或400万U青霉素g IV每4小时有效，均持续4周，随后口服双强度甲氧苄啶-磺胺恶唑每天2次1年。

课堂总结

抗生素是治疗的主要手段。由于惠普尔病在短期抗生素疗程(2周至几个月)后容易复发，大多数权威人士建议延长疗程(长达1年)。初步数据表明，惠普尔病的PCR检测是检测缓解的最佳方法，因为临床复发的患者通过PCR显示组织学改善，但惠普尔病仍在持续。如果治疗后PCR检测结果为阴性，这意味着真正的临床缓解，并可能治愈。然而，PCR技术的应用只有几年的时间，因此关于惠普尔病患者使用PCR进行长期临床病程的数据仍然很少。

复发的患者通常再治疗1-2年，并应接受以下所列的14天肠外治疗方案之一。

甲氧苄啶-磺胺甲恶唑

通过抑制二氢叶酸的合成来抑制细菌生长。复发率最低。

青霉素G(辉瑞)

TMP/SMZ的替代疗法，但应遵循TMP/SMZ 1年。在活跃增殖过程中干扰细胞壁粘肽的合成，导致对敏感微生物的杀菌活性。

链霉素

可替代TMP/SMZ治疗，但应遵循TMP/SMZ 1年。

青霉素VK (Beepen-VK, Betapen-VK, Robicillin VK, Veetids)

磺胺过敏者使用。青霉素类药物抑制细胞壁粘肽的生物合成。当达到足够的浓度时，它们对敏感生物是杀菌的，在活跃增殖阶段是最有效的。浓度不足可能只产生抑菌作用。

阿莫西林(Trimox, Amoxil, Biomox)

磺胺过敏者使用。在活跃的增殖过程中干扰细胞壁粘肽的合成，导致对敏感细菌的杀菌活性。

氯霉素(氯霉素)

结合50s细菌核糖体亚基，通过抑制蛋白质合成抑制细菌生长。对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌有效。可替代TMP/SMZ治疗，但应遵循TMP/SMZ 1年。