肝素在深静脉血栓形成中的应用

治疗深静脉血栓形成（DVT）的主要目的是预防肺栓塞（PE），降低发病率，预防或尽量减少发生静脉炎后综合征的风险。抗凝仍然是DVT初始治疗的主要手段。目前的指南建议使用皮下（SC）低分子肝素（LMWH）（1A级）、静脉（IV）普通肝素（UFH）（1A级）、固定剂量普通肝素（FDUH）SC（1A级）或Fondaparinux.SC（合成因子Xa抑制剂）（1A级）。 ^［1］

肝素是不同分子量但具有相似生物活性的多相多糖片段的混合物。较大的片段通过与抗凝血酶III (ATIII)相互作用抑制凝血酶发挥抗凝血作用。ATIII是机体的主要抗凝剂，在凝血过程中使凝血酶失活，抑制活化因子X的活性。低分子量片段通过抑制活化因子x的活性发挥抗凝作用。肝素引起的出血并发症被认为是由更大的高分子量片段引起的。

用LMWH，UFH或Fordaparinux的初始治疗应继续至少5天，直到国际标准化比率（INR）> 2 24小时（1C级）。维生素K拮抗剂如华法林应在第一个治疗日（1A级）上与LMWH，UFH或FONDAPARINUX一起启动。 ^［1］

去深静脉血栓形成和血栓性静脉炎有关此主题的更完整信息。

传统上，肝素只用于住院的深静脉血栓患者。在低分子肝素产品推出之前，常规UFH一直是护理标准。肝素可防止血栓的扩展，并已被证明可显著降低(但不能消除)致命和非致命PE以及复发血栓的发生率。

持久性的主要原因是PE的危险性，PE的风险主要是由于肝素对预先存在的非致畸性血栓没有影响。此外，肝素不会影响现有血栓的大小，并且没有内在血栓溶解活性。肝素治疗与在治疗后静脉造影学习的患者中少于10％的患者的完全裂解有关。

肝素治疗对发生血栓后(静脉后)综合征的风险几乎没有影响。原来的血栓引起静脉瓣膜功能不全和静脉回流改变，导致慢性静脉功能不全和血栓后综合征的高发生率。

肝素与华法林重叠

华法林治疗与肝素重叠4-5天，直到INR在治疗上升高到2-3。肝素必须与口服华法林重叠，因为最初由华法林诱导的短暂高凝状态。这种效应与蛋白质C、蛋白质S和维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX和X的不同半衰期有关。长期抗凝治疗明确适用于复发性静脉血栓形成和/或持续或不可逆的危险因素患者。

IV肝素协议

当静脉内UFH用于DVT抗凝血时，目标是实现并保持升高的活化的部分血栓形成时间（APTT）的控制至少1.5倍。肝素药代动力学是复杂的，半衰期为60-90分钟。用于IV肝素的协议使用如下：

• 初始剂量为80 U/kg。

• 启动持续的维持输注18 U / kg。

• 注药后6小时检查aPTT或肝素活性水平，并相应调整输注速率。

• 继续每6小时检查APTT或肝素活动水平，直到2个连续值是治疗性的。

• 每24小时监测APTT或肝素活性水平，血细胞比容和血小板计数。

功效

Kearon等的研究表明，FDUH在急性深静脉血栓患者中与低分子肝素一样安全有效，适合门诊治疗。 ^［2］在这项随机、主要门诊、开放标签、评判盲、非劣效性试验中，708例客观确诊为深静脉血栓的成年患者接受了FDUH SC与低分子肝素(依诺肝素或达尔肝素)的比较。UFH组首先给予333单位/kg UFH SC，随后固定剂量250u /kg，每日2次。这与口服华法林重叠5天，直到INR被认为是治疗性的。在低分子肝素组，100 IU/kg的低分子肝素每日2次。 ^［2］

UFH组13例（3.8%）发生复发性静脉血栓栓塞（VTE），而LMWH组12例（3.4%）；绝对差异，0.4%）。 ^［2］在治疗的前10天内的主要出血发生在1.1％的UFH群中，LMWH集团的1.4％（绝对差异为-0.3）。

肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导的血小板减少并不少见。在这种情况下，肝素诱导的血小板聚集可能引发静脉或动脉血栓形成，并有显著的发病率和死亡率。不幸的是，无法预测哪些患者会形成血栓。所有在服用肝素时出现血小板减少的患者都有危险。替代方法包括用猪替代牛肝素，使用低分子肝素，或单独使用华法林开始治疗。去Heparin-Induced血小板减少症有关此主题的更完整信息。

低分子肝素是通过选择性处理UFH分离低分子量(< 9,000 Da)片段制备的。其活性以因子X失活单位衡量，不需要监测aPTT。剂量是经过体重调整的。 ^［3.,4,5］

低分子肝素生物利用度的增加和半衰期的延长使得每天一次或每天两次的皮下治疗方案可以用于DVT的门诊治疗。许多研究已经成功地评估了低分子肝素对急性深静脉血栓的门诊治疗，如果患者符合条件，这是目前的治疗选择。一般来说，如果患者被证实或怀疑伴有PE、显著的合并症、广泛的髂股深静脉血栓、病态肥胖、肾功能衰竭或随访不良，不建议进行门诊治疗(见下面的门诊深静脉血栓治疗排除标准)。

有几种低分子肝素制剂可供选择。enoxaparin.,dalteparin这里讨论的是丁扎帕林和那屈肝素。依诺肝素、达特肝素和汀扎帕林已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗美国DVT；依诺肝素被批准用于DVT的住院和门诊治疗。那屈肝素在加拿大被批准用于深静脉血栓治疗。

低分子肝素用于深静脉血栓初始治疗的有效性和安全性已经在几项试验中得到了很好的证实。

Enoxaparin和DVT，有或没有共存PE

在原始源数据的系统元分析中，在系统的荟萃分析中，结论是通过在基线上的初始PE的存在或不存在而没有显着修饰烯库中的疗效和安全性。 ^［6］PE被认为是DVT的后遗症，并且大多数PE情况被认识到从下肢的DVT出现。如果除DVT之外PE存在，则出现已发表试验的先前荟萃分析无法评估LMWH的疗效和安全性，因为他们仅审查了公开的概述数据。

Mismetti等人报道，在治疗DVT时，无论是否合并PE，依诺肝素1mg/kg每日两次均不劣于UFH。 ^［6］此外，虽然没有统计学意义，但在3个月的主要出血和全导致死亡率的发生率下也观察到UFH上的脑膜过氧碱的趋势。

尽管低分子肝素在DVT的治疗中并不比UFH差，但临床医生必须认识到，尽管进行了充分的抗凝治疗，但据报道，使用依诺肝素时，DVT和/或PE的复发率仍为4.5%。对于UFH, DVT、PE或两者的复发率分别为4.4%、1.8%和5.7%。有DVT和最初有症状PE的患者中，DVT和PE复发的发生率要高得多，在UFH组中接近8.2%，而单独有DVT的患者为4.8%。

当比较亚诺帕林与UFH的功效时，注意到患者与没有初始症状PE的患者没有显着差异。然而，尽管有足够的抗凝治疗，但初始症状性患者的复发性PE的风险也较高。因此，尽管有足够的抗凝治疗症状，但必须考虑患有经常性症状的患者的复发VTE事件。顺便提一下，患有DVT和对症体育的患者患者更常见于具有以前的VTE历史的女性，因此，VTE复发的风险更大。

每日每日与每日两次脑脑素

Van Dongen及其同事进行了一项荟萃分析，专门评估每日一次与每日两次依诺肝素治疗DVT的安全性和有效性，发现两种方案之间没有统计学上的显著差异。 ^［7］研究人员假设，每天两次的剂量将更有效和更安全，出血并发症更少，而且更高频率的剂量将使抗凝更稳定。因此，他们认为这一组的并发症较少。然而，当数据汇总时，两组之间VTE复发的实际发生率没有统计学意义，符合预定的等效标准。 ^［7］

在评估血栓尺寸的差异时，没有注意到统计差异。然而，虽然在每日两次组中观察到较低的死亡率，但在一次每日组中观察到出血的发病率较低，但这些差异都没有统计学意义。 ^［7］在承认广泛的置信区间导致这些结果中的精确度降低，van Dongen等人得出的结论是，每日一次剂量是安全和有效的，作为标准的两次日常方案。

特殊人群中的依诺肝素

在特殊患者群体中使用依诺肝素引起了许多问题，如肾功能不全患者、怀孕患者和病态肥胖患者。Michota和Merli回顾了依诺肝素在预防DVT和治疗特殊患者群体（病态肥胖、孕妇、肾功能不全和癌症患者）VTE方面的疗效、安全性和剂量。 ^［8］

烯脱蒿素和肥胖患者

鉴于肥胖的普遍性，今天，Michota和Merli折磨了三分之一的裔美国人对脑诺拉帕林给药的影响，并发现有些证据表明含重的重量给药是可行的。 ^［8］病态肥胖被定义为大于150公斤或体重指数（BMI）大于50kg / m的体重²． ^［8］作者指出，在评价低分子肝素制剂的主要临床试验中，病态肥胖患者的数量很少，并引用了一项英国试验，该试验证明，当使用固定剂量而不是基于体重的依诺肝素剂量时，抗Xa活性降低，体重增加。

血管内体积、药物分布体积和体重之间的关系不是线性的。因此，在病态肥胖患者人群中，基于体重的剂量可能会导致出血并发症的过度发生率。然而，其他研究表明，使用基于重量的低分子肝素时，抗xa活性没有显著增加。在一项心血管试验中，当使用完全基于体重的剂量时，肥胖和非肥胖患者之间的出血率没有增加。

Michota和Merli得出结论，在病态肥胖患者中，尽管普遍的共识是，目前推荐基于体重而不加上限的剂量，但缺乏数据支持。因此，研究人员建议，以完全基于体重的剂量开始治疗并监测抗xa水平并非不合理。 ^［8］各低分子肝素化合物抗xa活性的治疗范围如下表所示;皮下注射4小时后提取抗xa水平。

表1。低分子肝素治疗VTE的抗xa峰值水平 ^［8］(在新窗口中打开Table)

烯脱蒿素和肾病患者

依诺肝素给药在肾脏疾病患者中的研究也很少。较高的抗xa峰值水平和半衰期延长与肌酐清除率降低相关，因为低分子肝素是通过肾脏清除的。肾功能衰竭患者过度抗凝可能增加继发出血的风险。一些试验证实了肾功能不全患者(肌酐清除率[CrCl] < 30 mL/min)中UFH和低分子肝素导致出血率增加。

虽然UFH具有双重清除机制，并且比LMWH更不易在肾功能不全中积聚药物，但其对血小板功能和毛细血管通透性的更大不利影响导致类似的出血问题发生率。抗Xa活性与肌酐清除率呈负线性相关。因此，FDA发布了依诺肝素每日1 mg/kg的新剂量指南，而不是每天两次。其他低分子肝素制剂没有修订的剂量指南。Michota和Merli还得出结论，监测抗Xa水平是慢性肾功能不全患者最安全的方法。 ^［8］

依诺肝素和孕妇

在妊娠VTE患者中，低分子肝素比UFH具有明显优势，包括更好的生物利用度，更低肝素诱导的血小板减少和骨质疏松的发生率，以及减少监测需求。在整个妊娠期，低分子肝素的分布体积较大。药物清除率在妊娠早期较高，分娩时趋于正常。因此，监测抗xa水平非常重要。

药物治疗的起始剂量应与非怀孕患者相同，但如果抗xa水平低于上述表1列出的治疗范围，则可能需要增加剂量。 ^［8］治疗应在分娩期间进行，但在产后重新开始，并在患者过渡到维生素K拮抗剂时继续进行。

Tinzaparin与dalteparin

Wells等人在加拿大的一项研究中比较了汀扎肝素(唯一在预防深静脉血栓复发方面显示出统计学优势的低分子肝素)和达尔肝素，发现达尔肝素并不逊于汀扎肝素。 ^［9］现有文献预测的结果有利于tinzaparin的最小但临床重要的4%的联合终点。然而，达尔肝素和替扎肝素的联合事件发生率分别为4.8%和5.4%，并没有发现替扎肝素优于达尔肝素，两种疗法均为急性DVT和PE提供了安全有效的门诊治疗。 ^［9］然后，在2008年12月，FDA发布了一份通讯，建议考虑在70岁以上肾功能不全患者中使用替代品来治疗DVT，因为该人群的死亡风险增加。 ^［10］

Wells等人的研究是第一个比较LMWH类药物的试验，也是第一个单独在门诊治疗急性DVT和PE患者的研究。 ^［9］然而，这些低分子肝素药物治疗DVT或PE是否有任何显著的临床差异的问题只是部分回答。研究人员估计，检测达尔肝素和替扎肝素之间任何显著差异所需的预计样本量将超过30,000例患者。 ^［9］目前这样的研究不太可能得到资助。

lmwh的缺点

目前，建议将脑脂素和其他LMWHS用于治疗DVT。然而，这些药剂有一些缺点。首先，每日一次或两次脑诺素给药的数据尚不清楚。其次，来自烯诺亚林的固定体积注射器的基于重量的1mg / kg剂量的施用的实际问题可能是一些患者的问题。第三，肝素诱导的血小板减少症的发病率虽然用己基林减少，但不完全消除。

以下因素是DVT门诊管理的排除标准：

• 怀疑或证实伴有PE

• 显着的心血管或肺合并症

• Ileofemoral DVT.

• 抗凝治疗的禁忌症

• 家族性或遗传性凝血- ATIII缺乏，凝血酶原20210A，蛋白C或蛋白S缺乏，或因子V莱顿

• 家族性出血性疾病

• 怀孕

• 病态肥胖> 150公斤

• 肾功能衰竭(肌酐>2 mg%)

• 无法或无法安排密切的后续护理和/或患者/家庭对门诊治疗有抵抗力

• 无法遵循说明

• 无家可归者和/或没有联系电话

• 地理 - 离医院太远

美国血液学学会（ASH）在10月20日10月20日发布了关于管理静脉血栓栓塞（VTE）（vte血栓形成[DVT]和肺栓塞[PE]）的更新建议。 ^［11］选择建议概述如下。

强烈的建议

对于PE和血流动力学受损的患者，建议先溶栓，然后抗凝，而不是单独抗凝。

对于已完成初级治疗并将继续维生素K拮抗剂(VKA)作为二级预防治疗的DVT和/或PE患者，建议在较低的INR(如1.5-1.9)范围内使用2.0 - 3.0的国际标准化比值(INR)。

对于复发性无端DVT和/或PE的患者，建议使用不确定的抗血栓治疗，而不是在初次治疗结束后停止抗凝治疗。

有条件的建议

最初的管理

对于DVT和/或PE患者，ASH指南面板建议使用直接口服抗凝剂(DOACs)而不是vka。没有单独的DOAC被提出。

对于大多数近端深静脉血栓患者，除了抗凝治疗外，建议单独抗凝治疗，而不是溶栓治疗。

对于超声心动图和/或生物标记物与右心室功能障碍兼容但没有血流动力学损害的PE患者(亚大块PE)，除了抗凝外，建议单独抗凝，而不是常规的溶栓治疗。

对于广泛的深静脉血栓患者，溶栓被认为是合适的，ASH指南小组建议使用导管定向溶栓而不是全身溶栓。

对于认为溶栓是合适的PE患者，建议全身溶栓而不是导管定向溶栓。

对于有近端深静脉血栓和严重既往心肺疾病的患者，以及PE和血流动力学受损的患者，建议单独使用抗凝而不是抗凝加下腔静脉(IVC)过滤器。

初级治疗

对于DVT和/或PE患者的初级治疗，无论是瞬态危险因素还是慢性风险因素或未加工，都会在更长的过程中建议使用较短的抗凝血过程（3-6个月）对初级治疗的抗凝（6-12个月）。

二级预防

为指导无故DVT和/或PE患者的抗凝时间，ASH指南小组建议不要常规使用预后评分、D-二聚体检测或超声检测残余静脉血栓形成。

对于以下情况，建议在初次治疗结束后进行不确定的抗血栓治疗，而不是抗凝停止治疗:

• 由慢性危险因素引起的深静脉血栓和/或PE患者
• DVT和/或PE无潜水的患者

对于已完成初级治疗的DVT和/或PE的患者，并将继续接受二次预防，在阿司匹林中提出了使用抗凝血。

对于已完成初级治疗的DVT和/或PE的患者，将继续进行DOAC进行二级预防，ASH指南小组建议使用标准剂量DOAC或低剂量DOAC。

经常性事件

对于VKA治疗期间出现突破性DVT和/或PE的患者，ASH指南小组建议使用低分子肝素(LMWH)而不是DOAC治疗。

对于由一过性危险因素引起的DVT和/或PE，以及既往有无端静脉血栓栓塞史或由慢性危险因素引起的静脉血栓栓塞史的患者，建议在完成初级治疗后进行不确定的抗血栓治疗，而不是停止抗凝治疗。

对于开发DVT和/或PE的患者，通过瞬态危险因素引发，并且通过瞬态危险因素引起前一个VTE的历史，在完成初级治疗后，抗凝症会在无限期的抗血栓形成后进行初步治疗。

其他

对于患有稳定心血管疾病（CVD）的DVT和/或PE患者启动抗凝，以前服用阿司匹林用于心血管风险修饰，建议阿司匹林在抗凝治疗持续时间继续暂停它。

对于DVT的患者，有或没有增加的假肢综合征（PTS）的风险增加（PTS），ASH指南小组建议违规使用压缩袜。

额外的资源

有关更多信息，请转至静脉血栓栓塞（VTE）,深静脉血栓形成（DVT），及肺栓塞（PE）．

有关更多临床实践指南，请访问指导方针．