对帕金森病的深脑刺激

帕金森病（PD）是一种进步神经退行性疾病，其特征在于脑中神经元多巴胺产生的丧失，导致电动机和非运动症状。

深脑刺激（DBS）首先在20世纪70年代使用治疗慢性疼痛。混合结果和电极设计差导致20世纪80年代在这一领域停止了显着的活动，但在随后的25年里，DBS已成为对先进运动障碍的安全有效的治疗，包括PD症状不再用药物进行充分管理。 ^[1那2]DBS目前受美国食品和药物管理局批准的PD和必要震颤，以及缺陷和强迫症的人道主义装置例外。DBS用于PD的患者至少4年的持续时间和4个月的电机并发症，可以改善震颤，刚性，运动缓慢，以及药物诱导的障碍症。

DBS，一种形式立体定向手术，已成为外科手术的选择帕金森综合症（PD）因为它不涉及破坏脑组织;它是可逆的，可以根据疾病的进展或不良事件进行调整。双侧DB可以进行不良事件的显着增加。

随着对基底神经节回路和运动障碍PD病理生理学知识的不断完善，DBS手术已缩小到3个关键灰质结构:丘脑下丘脑核(STN)、苍白球内部部分(GPi)和丘脑中间丘脑(VIM)。

STN和GPI是使用DBS治疗PD的首选两个目标，但是当震颤是主要症状时，也可以使用Vim。 ^{[3.那4.那5.]}文献中有证据表明DBS治疗PD的益处。研究表明，DBS加最佳医疗疗法优于最佳的医疗治疗，用于控制电机症状和提高生活质量的高级PD。 ^{[6.那7.那8.那9.]}此外，对1184例PD患者的DBS随机对照试验进行的荟萃分析显示，DBS除了减少所需的药物剂量及其相关并发症外，还显著改善了患者的症状、功能和生活质量。 ^[10.]据报道，DBS的福利可以维持10年以上。 ^[11.]在一项多中心随机对照试验中报道了GPi和STN对PD患者的DBS的长期疗效。 ^[12.]结果显示，在基线至36个月期间，GPi(41.1至27.1)和STN(42.5至29.7)的运动功能改善。与健康相关的生活质量在6个月时在所有分量表上都有所改善，但随着时间的推移这种改善逐渐减弱。结论:起搏器对运动功能的有益作用在36个月内是稳定的，与目标相当。

指导方针已经制定，以帮助神经学家和普通医生识别PD患者谁可能受益于转诊到专门的DBS团队;这些团队评估DBS对每个转诊患者的可能益处和风险。 ^[13.]

目前，DBS治疗运动障碍治疗的潜在机制尚不清楚，尽管已经提出了不同的理论。

DBS可能通过刺激、振荡活动的调节、突触可塑性、神经保护和神经发生的局部和网络范围的电和神经化学效应发挥作用。 ^[14.]DBS不仅禁止抑制，还通过基础Ganglia电路的激励。DBS可以抑制目标中的神经元网络。另一方面，它也可以激活传递轴突。它可以抑制病理节奏并涉及具有广泛连接的神经网络，导致有益效果。 ^[15.]高频刺激可造成细胞膜的全局性超极化，导致兴奋性丧失。或者，刺激可能“阻塞”信号流出一个异常的功能结构。反向和正向去极化电流可以调节远离刺激靶点的神经元活动。最后，刺激引起的病理网络活动中断可以解释DBS对异常运动障碍的作用。 ^[16.]也有报道称DBS在回路中造成信息损伤 ^[17.]并且可以通过涉及神经化学调节来控制神经元网络活性，例如通过刺激诱导的多巴胺和γ-氨基丁酸（GABA）的上调，这是通过刺激诱导的。 ^[18.]

DBS是一种微创外科手术。重要的是，它有效地治疗PD患者。DBS的主要优点是其可逆性和可调节性。DBS引线被放置在目标中，并允许响应患者条件的变化来调整刺激参数。如果DBS诱导不希望的不利影响，则可以关闭，调整或移除刺激器。如果DBS证明临床无效，患者对大脑没有患有不可逆转的病变。

额外的优点包括干预不能或不应该用神经性病变手术治疗的靶标的能力以及提供学习人类基础神经节生理学的独特机会。

DBS的主要缺点是成本。目前，该设备的成本约为每台10000美元。其他缺点包括由于植入硬件的存在和维护成本（例如，修复或更换断裂的电线或重复进行刺激调整的办公室访问）而增加感染风险。目前，电池耗尽需要每隔几年更换整个脉冲发生器，这是系统中最昂贵的部件（约8000美元）。

深部脑刺激（DBS）系统由一根导线组成，该导线被植入目标大脑结构，如STN、GPi和VIM。导线连接到植入式脉冲发生器（IPG），IPG是系统的电源，通常植入上胸部锁骨下区域。导线和IPG通过延伸导线连接，延伸导线沿颈部向下穿过皮肤（见下图）。

DBS系统的植入在2个阶段执行如下：

• 在第一阶段，DBS铅被立体术术地植入到靶核中（见下图）

• 在第二阶段，DBS引线皮下连接到可植入的脉冲发生器（IPG），该脉冲发生器（IPG）插入胸壁皮肤下方的口袋里，如起搏器

  植入深部脑刺激(DBS)导联。

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在帕金森病（PD）的DBS中，如在大多数立体定向运动障碍程序中，第一个阶段都与患者清醒进行以允许监测神经系统状态。立体定向磁头框架（参见下面的第一个图像）在过程的早晨应用于患者的头部，并执行目标MRI（参见下面的第二个图像）。

微电极记录（MER）和宏观电极刺激的组合用于在生理学上进行精制所需的目标（参见下面的图像）。一旦植入了DBS引线，它将用毛刺孔帽锚定到头骨上。

DBS电极植入后，CT确认无脑出血，MRI确认电极放置正确。一至两周后，患者将接受第二阶段的手术——植入IPG全身麻醉．

这个电极很薄(直径约1.3毫米)，而且很灵活，所以它可以随着大脑的移动而无损伤。该装置可以通过编程以单极或双极方式提供刺激，采用4个电极接触中的任何一个，单独或组合(见下图)。

在适当的患者选择和准确的铅位置后，植入装置的称职编程对于优化DBS疗法至关重要。大约2周后，可以通过使用经皮编程器来设定治疗电气参数（参见下面的图像）。

编程的主要目标是最大化症状抑制和最小化不利影响;最小化电池漏极是次要目标。通过遵循系统，多步骤方法，可以实现这些目标。 ^[19.]使用4个电极触点（或其组合）提供单极或双极刺激的能力为治疗医师提供了大量的治疗灵活性，允许对每位患者定制刺激。此外，如果需要，可以随时调整刺激参数。

DBS为目标脑区提供单极或双极电刺激。刺激的幅度、频率和脉宽可以调节，以控制症状和减少不良事件。患者可以使用Access Review Therapy Controller或手持磁铁来开启或关闭刺激器。通常的刺激参数是振幅为1-3 V，频率为135-185 Hz，脉冲宽度为60-120毫秒。

有人认为DBS的工作原理是重置大脑中的异常放电模式，从而减少帕金森病症状。DBS的反应仅与患者的最佳“开启”时间相同，但震颤除外，震颤可能比药物治疗表现出更大的改善；然而，DBS后，每日“开启”时间显著延长。DBS需要定期随访以调整刺激参数，以考虑疾病进展和不良反应引起的症状变化。

在患者保持清醒的同时进行传统的DBS手术。随着高分辨率脑成像的改善，已经开发出介入MRI引导的DBS铅注入（脑袋DBS），其中可以术中进行靶标的解剖学验证。 ^[20.]此外，研究表明，微电极记录（MER）和术中MRI都有效地确保DBS手术中的足够电极放置。 ^[21.]其他进展包括微型框架、机器人(Rosa)辅助的DBS手术立体定向系统和可充电脉冲发生器。目前，定向DBS和闭环DBS系统正在开发中，新电极设计能够引导刺激电流，以更好和特定的定位。

多中心欧洲对帕金尼亚人和基本震颤的刺激研究报告了帕金森病（PD）震颤的85％的显着提高率，并在12个月内为必要的震颤（ET）89％。 ^[22.]在大多数患者中，在超过6年后，1年刺激的刺激效果非常好。 ^[23.]

如肌肌瘤，丘脑深脑刺激（DBS）通常对PD患者的患者往往没有提供显着的功能性改进，因为他们的静止震颤通常不是功能性残疾的源泉。事实上，如今，丘脑DB很少 - 如果曾经为PD患者提供过。

最初用来嗜患者对背侧的粒子瘤，以降低与双侧噻amamotomy相关的风险。然而，结果如此令人鼓舞，即丘脑DBS不仅是对肌肌瘤的接受的替代品，而且目前是需要单方面或双边程序的患者的选择程序。欧洲和美国的十年经验表明，丘脑DBS相当于震颤抑制的肌瘤。

由于损伤是消除的，出血率和认知不良反应可能比用肌肉弥漫术来证明频繁缺乏。与刺激有关的副作用，包括感觉同性恋，讨厌和步态障碍，虽然通过设定调整可逆而相对普遍。在大多数情况下，可以观察到与电池寿命，皮肤侵蚀或感染的结束，包括偶然的并发症。

最初在丘脑中达到的有希望的结果促使DBS在其他关键靶标中施用治疗PD。

丘脑刺激涉及植入丘脑腹侧中间（Vim）核中的DBS铅。它提供了对帕金森病的重大控制震颤，但不影响帕金森病的其他症状，如刚性，刚性核，止吐剂或电机波动。

对丘脑DBS的研究表明，植入后7年内对震颤的初始和长期控制良好；然而，长期研究表明，其他帕金森病症状（如运动迟缓和僵硬）显著恶化，步态恶化导致严重残疾。

丘脑起搏器的候选者是具有致残性耐药性震颤的患者，他们有轻微的强直或运动缓慢。他们不应有显著的认知障碍、情绪或行为障碍，或其他可能增加手术风险的因素。

Siegfrid和Lippitz于1994年引入了双侧苍白刺激（即刺激Globus Pallidus Interna [GPI]），报告了4例患者刚性，α症和左旋多巴诱导的止吐肽（盖子）的改善。 ^[24.]随后，GPI中的深脑刺激（DBS）受到分细胞核（STN）中的可比较程序的关注程度较少，尽管帕金森病（PD）的最佳总体靶向仍然存在争议。 ^[25.]

Anderson等的2005年对比研究表明，在这两个地点的DBS的整体益处没有显着差异。 ^[26.]在苍白DBS持续4年后，长期研究持续表现出Pd和止吐剂的基本特征的显着改善，与手术的状态相比。

通过在GPi植入DBS导联，pallidal刺激显著控制PD的所有主要症状(震颤、强直、运动迟缓)以及运动障碍。用于pallidal DBS的候选者包括有左旋多巴反应的患者，他们有药物抵抗性失能运动波动或左旋多巴引起的运动障碍，但没有显著的认知障碍、行为问题或情绪问题。

报道了益处从37％到39％的统一帕金森病评定量表（updrs），据报道了一个广泛接受的Pd标志的评级规模。 ^{[26.那27.那28.]}

运动障碍已被证明能显著改善，GPi DBS也能有效改善运动波动。对震颤的影响不太明显，GPi DBS通常无法实现显著的药物减少。另一方面，认知和行为的不良影响似乎不那么频繁。

刺激器编程在Globus pallidus比丘脑更具挑战性。较高的刺激电压可能会加剧冻结，损坏左旋多巴的治疗效果。此外，Globus Pallidus的不同区域的刺激可能具有惊人的不同效果。据报道，背部GPI刺激改善了αskinesia和刚性，但可能导致异常的非自愿运动（即障碍症）。相比之下，腹部GPI刺激可以加剧α症和步态异常，但改善刚性和盖子。

次粒子刺激涉及将深脑刺激（DBS）植入脱氏细胞核（STN）。目前，是最常用的手术手术，用于治疗帕金森病（PD）。STN-DBS控制PD的所有基本症状，以及电机波动和运动障碍。STN-DBS还会导致抗原蛋白酶的药物显着降低。平均而言，妊疑性和抗原蛋白酶用药药物使用减少了50-80％。

STN-DBS的候选者包括左旋多巴响应患者用药致力于致残电机波动或左旋多巴诱导的止吐剂（盖子），而无明显的认知障碍，行为问题或情绪问题。单侧或双侧STN刺激患者仍然对左旋多巴仍然反应，但在“OFF”状态下患有药物反应，震颤，刚性或αia的严重波动（即，药物不起作用）和盖在“on”状态。 ^[29.那30.]

多项研究已经检验了STN-DBS的效果，并记录了在震颤、强直和运动迟缓等运动症状以及日常生活活动方面的显著改善。长期随访报告显示，手术后运动功能和日常生活活动的显著改善可维持长达5年。根据一项研究，STN-DBS还可以提高帕金森病患者的睡眠质量，这是由帕金森病睡眠量表(PDSS)衡量的。然而，这项研究并没有显示埃普沃斯睡意量表(ESS)的改善。 ^[31.]

荟萃分析发现，平均而言，在STN-DBS之后，左旋多巴等同物的剂量减少了55.9％;止咳瘤减少了69.1％;每日“关”期间减少了68.2％;而且生活质量得到了34.5％。 ^[32.]“在”时间上也显着增加，从基线的27％到3个月的34％。改善通常是稳定的，至少最多5年。

双侧STN刺激可能对中线症状产生显着的有益影响，例如步态，姿势和平衡。在37名患者中对单侧STN-DBS进行了1年的研究，发现了大量双边利益;这些研究人员建议单侧刺激随后是必要时的后期对侧程序，特别是在突出不对称的患者中。 ^[29.]

在大多数情况下，腹部中间体（Vim）核（Vim）核（GPI）的选定患者从神经系统（Vim）核或Globus pallidus in Internala（GPI）中的显着效益。疾病症（即冷冻）和步态异常并未显着提高。不幸的是，这些症状通常是推进PD的最令人禁用的功能。因此，已经对STN的新手术双侧电刺激进行了大量的关注。

STN-DBS后抗帕金森药物的剂量和频率可能大幅下降，这对LID有叠加效应。在某些情况下，患者可能会经历严重的运动障碍，需要减少多巴胺类药物治疗。然而，有些组在手术后立即显著减少药物剂量，作者倾向于采取更保守的行动;许多患者不能忍受立即减少剂量，并可能经历显著的情绪异常，特别是冷漠和抑郁。

STN-DBS通过作用于参与反应启动的门控机制，可以以增加某些类型的冲动行为为代价改善运动功能。 ^[33.]正电子发射断层扫描（PET）研究在STN-DBS后患者具有相关的糖脂代谢的局部变化。 ^[30.]

STN-DBS相关的不良事件可分为3组，包括手术、硬件和刺激相关(见并发症)，这些目前被更好地认识和管理。

如上所述，使用DBS治疗PD和GPI存在两个主要的解剖学靶标。已经有几种大型随机研究比较PD中的STN和GPI DBS。建议STN DBS和GPI DBS总体上平均和成功地改善电机症状，并且具有成本效益的同样。 ^{[34.那35.那36.那37.那38.那39.]}然而，尽管在STN DBS和GPI DBS之间的在相位中没有观察到差异，但在截相中看到显着差异;STN DBS在关机阶段的电机功能改进方面更有效。 ^[40]STN DBS和GPI DBS对生活质量的影响有不同的意见。一些作者发现STN和GPI目标之间没有显着差异。 ^[34.]但是，其他人同意GPI DBS患者的寿命质量措施的提高。 ^[40]

GPI DBS可用于患有更多轴向症状的患者，步态问题，疑难虑，抑郁和词流性问题。 ^[41.]STN DBS经常有利于减少手术后手术后的药物，以及更大震颤的患者。 ^[41.]STN-DBS还表明了患者睡眠质量的提高。 ^[42.]

与STN DBS相比，GPI DBS患者的刺激环境显着高于GPI的STN DBS。 ^{[41.那42.那43.]}因此，GPi DBS需要更频繁的更换电池。另一方面，由于刺激参数低，STN DBS患者的神经刺激器电池持续时间更长。STN的体积较小，使DBS刺激更容易扩散到STN边缘或联合区域的邻近电路，导致STN DBS患者认知和精神参数的更大恶化。 ^[41.那42.]

Pedinculopontine核DBS（PPN DBS）是治疗PD患者的有希望的方法，特别是药物 - 难治性步态冻结和落下。 ^[44.]然而，PPN DBS仍处于调查阶段。临床数据显示PPN DB可以改善步态冷冻和跌落。 ^[44.]然而，尚不清楚PPN DBS是否能改善PD患者的生活质量。此外，还需要进行合作，以确认PPN DBS是否是PD的可靠治疗方法。 ^[44.]

外科

深脑刺激的外科并发症（DBS）与其他神经外科手术的外科并发症。严重的不良事件发生在1-2％的患者中。脑出血可以导致永久性神经系统后遗症（例如，性腺，血管血管和昏迷）或死亡。颅内出血在3.9％的患者中发生。 ^[32.]感染发生在约3-5％的患者中，并且可能需要促进装置，直至感染解决。癫痫发作很少描述;术后混乱相对频繁，但通常是短暂的。外科手术复合素的风险可能在STN DB和GPI DBS之间相似。然而，由于更换更频繁的电池更换，GPI DBS可能具有很高的感染风险。

硬件相关

与硬件相关的并发症包括植入脉冲发生器（IPG）的故障，铅，皮肤腐蚀，浅表感染和器件骨折的破损或位移。这些并发症可能发生在高达25％的患者中，通常需要额外的手术。铅的错位可能发生在大约10％的患者中，并且需要额外的手术来纠正引线。与硬件相关的并发症的系统审查表明，最常见的硬件相关的并发症是感染（5.12％的患者），其次是铅迁移（1.6％），铅骨折（1.46％），IPG故障（1.06％）和皮肤没有感染的侵蚀（0.48％）。 ^[45.]

虽然从本质上来说不算并发症，但通常需要每3-5年更换一次设备电池，这一过程需要额外的门诊手术。

刺激相关

刺激相关的并发症包括肌肉拉动，感觉，眼睑症，衰减，后衰弱，姿势不稳定，视觉干扰，情绪变化和疼痛。半血栓溶液可能发生较高的刺激电压，但通过降低电压来成功控制，减少左旋多巴的剂量，或两者。通常，所有刺激相关的并发症都可以通过电参数变化来解决。