小儿骨髓增生异常综合征

儿童骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以外周血细胞减少、骨髓发育不良和造血功能低下为特征的多种克隆性骨髓疾病。MDS疾病被称为“白血病前期”，因为它们倾向于转化为急性髓系白血病(AML)。由于这种风险，最常用的治疗方法是骨髓移植。

MDS在儿童期很少见，每100万儿童发病1-4例。该病在成年人中更常见，特别是老年人，其病程各不相同，从急性、迅速致命的疾病到慢性、惰性疾病。儿童MDS与成人MDS截然不同。儿童期MDS通常与遗传性骨髓衰竭综合征和其他遗传性疾病有关。

MDS的诊断是基于对血液和骨髓、细胞遗传学异常和母细胞百分比的评估。一旦骨髓母细胞比例上升到20-30%以上，MDS被认为转化为AML。MDS的诊断标准包括以下四个标准中的两个：

• 持续的原因不明的血球减少
• 双系形态骨髓异常增生(至少有一种骨髓细胞系确诊为异常增生)
• 获得性克隆细胞发生异常
• 增加爆炸(> 5%)

儿童期MDS很少单独出现贫血；贫血常伴有中性粒细胞减少或血小板减少。 ^［1］

儿童MDS是根据2008年世卫组织儿童骨髓增生异常综合征分类进行分类的，如下所述。

MDS的特点如下：

• 儿童难治性细胞减少症(RCC):血母细胞少于2%，骨髓母细胞少于5%
• 难治性贫血伴母细胞过多（RAEB）：血母细胞大于2%，骨髓母细胞5-19%
• 难治性贫血伴过度转化母细胞(RAEB-T):骨髓母细胞20-29%，或急性髓系白血病伴mds相关改变(外周血或血母细胞>20%)

骨髓增生异常/骨髓增生性疾病的特征如下：

• 幼年骨髓单核细胞白血病

唐氏综合征的特征如下:

• 瞬态异常骨髓形成
• 唐氏综合征的骨髓性白血病

成人MDS的分类是基于1982年法-美-英(FAB) MDS分类，分为5类:(1)难治性贫血，(2)难治性贫血伴环状铁母细胞(RARS)， (3) RAEB， (4) RAEB- t，(5)和骨髓单核细胞白血病。RARS在儿童中极为罕见，导致其在儿童世卫组织分类中被遗漏。成人和儿童MDS之间的其他细胞遗传学差异包括:儿童MDS中5q畸变的发生率非常低，儿童MDS中7号单染色体的发生率增加(30% vs 10%)。驱动器突变也被注意到在成人和儿童MDS之间是不同的(见病理生理学)． ^［2］

当儿童出现与MDS相关的细胞减少时，医生应给予支持治疗，直到诊断确定。许多患者存在严重的细胞减少和明显的感染风险。输血和广谱抗生素可能需要治疗危及生命的贫血、血小板减少和感染，直到最终的治疗可以开始。

对于患有难治性细胞减少症、某些细胞遗传学异常或恶性转化的儿童患者，在疾病早期从匹配的相关或不相关的供者进行造血干细胞移植(HSCT)是治疗的选择。看到治疗．

MDS是一种骨髓干细胞的克隆性疾病。畸变发生在干细胞中，可以产生多个谱系。这一事件解释了在骨髓中观察到的涉及多个细胞系的多排列紊乱的存在。与MDS相关的遗传异常阻碍了造血干细胞和祖细胞的分化。

当受影响的细胞系继续分裂并为骨髓提供发育不良的细胞时，骨髓功能障碍变得明显。这种状态可能持续到克隆进一步转化为白血病，骨髓变为纤维化和再生障碍。

另一种选择是，克隆可能会逐渐退化，随着健康干细胞的重新繁殖，骨髓的外观可能会恢复正常。因此，MDS的自然进展是一种异常克隆的功能，导致骨髓功能逐渐丧失、转化为AML或自发缓解。

观察细胞遗传学异常，特别是单倍体7和神经纤维瘤病1型(NF1)基因突变，支持细胞失调以多重打击方式发生的理论。在7号染色体中，遗传倾向和7号染色体上编码肿瘤抑制基因的关键区域的后期丢失被认为为异常克隆的增殖奠定了基础。染色体的丢失可能发生在造血干细胞的胚胎期，也可能由细胞毒性治疗引起。

在NF1患者，功能NF1基因产物，神经纤维蛋白(一种谷氨酰转肽酶[GTPase])下降，导致RAS基因负反馈的丢失。因此,拉在NF1中具有结构性活性。法尼基转移酶抑制剂能够抑制激活拉通过阻止所需的法尼酰化反应的发生。小鼠实验证明了这一点拉突变干扰造血分化，导致造血前体细胞增殖优势，无效的红细胞生成和贫血。 ^［2］

约30%的儿童期原发性MDS病例和约50%的治疗相关MDS病例发生单体7型。 ^［3.］

5q综合征被认为是一种独特的MDS亚型，其特征是5q-缺失，少于5%的骨髓母细胞，血小板计数正常或升高，存活时间更长，对来那度胺（Revlimid）治疗的反应增强。虽然儿童偶尔会出现5q-综合征，但尚未出现典型的5q-综合征。

在巴西儿科骨髓增生异常综合征合作小组细胞遗传学小组2013年的一项研究中，84例儿童MDS病例中有36.9%发现了克隆异常。 ^［4］单体7/缺失7q是最常见的克隆异常（13.9%），其次是8三体和21三体。克隆异常在RAEB-T（37.5%）、JMML（36.4%）和继发性MDS（33.3%）中比难治性细胞减少症（27.2%）更常见。MDS组的中位总生存期为31个月，7号染色体异常组为122个月，核型异常但无7号染色体异常组为35个月，核型正常组为29个月。

2017年一份关于儿童MDS基因组格局的出版物显示，基因组格局与成人MDS截然不同。 ^［2］Ras/MAPK通路突变在儿童MDS中更常见(45%)。SAMD9/SAMD9L在17%的原发性MDS样本中检测到突变，并代表一种新的MDS易感突变。RNA剪接基因和表观遗传途径的突变在成人MDS中很常见，但在儿童中很少(< 2%)。转录因子的突变Gata2, runx1, etv6, srp72，及CEBPA已被证明会导致家族性MDS/AML。GATA2在7%的儿童MDS病例中发现突变，并与恶性转化的高风险相关。同样，单染色体7的患者发展为MDS/AML的风险也更高。

骨髓增生异常综合征(MDS)可以是原发性的，也可以是继发性的。患有原发性MDS的儿童可能有潜在的遗传缺陷，使他们易于在年轻时发展成MDS。大约30-50%患有MDS的儿童有潜在的先天性异常或与染色体异常相关的综合征。单染色体7是这些染色体异常中最常见的，发生在30%的儿童MDS病例中。

继发性MDS发生在化疗或放疗后的患者(治疗相关MDS)或遗传性骨髓衰竭、获得性再生障碍性贫血、家族性MDS。因此，主MDS和备MDS之间的区别可能是任意的。

并非所有骨髓衰竭综合征都与MDS的发展有关。例如先天性角化障碍患者95%发生骨髓衰竭，而MDS仅为少数病例报道。 ^［5］

MDS和急性髓系白血病(AML)唐氏综合症联系紧密,；其生物学和临床特征与在无唐氏综合征的儿童中观察到的疾病不同。在建议的WHO分类中，唐氏综合征中的MDS和AML被认为是一个单一的特异性实体，即唐氏综合征的髓系白血病（ML-DS）。 ^［6］在这一人群中，早期MDS在AML患者中很常见，影响到70%的ML-DS患儿。 ^［7］

1型神经纤维瘤病（NF1）与JMML的发生有关。NF1患者发生JMML的风险增加350倍。Shwachman-Diamond综合症以胰腺功能不全伴中性粒细胞减少为特征。MDS发生在10-25%患有该综合征的个体中。 ^［8］

范科尼贫血（4-7%）增加了MDS和AML的风险 ^［9］; 48%的范科尼贫血患者在40岁时发展成白血病或MDS。它通常与单体7和1q的重复有关。诊断范科尼贫血患者的难治性细胞减少症可能很困难。

Kostmann综合症(0.6%)又称先天性粒细胞缺乏症。随着粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗的引入，该综合征患者的生存率显著提高。对严重先天性中性粒细胞减少登记的研究显示MDS的粗发病率为9%，年发病率为3%。 ^［10］超过一半的MDS患者发现7号染色体部分或完全丢失，而且几乎总是在G-CSF受体基因获得性突变之前发生MDS。

MDS偶尔出现在患有钻石-布莱克凡贫血的患者中。然而，由于在一项229名患者的研究中缺乏MDS病例，因此没有可用的估计值，这可能是罕见的。 ^［11］

作为一个致病因素，以前用烷基化剂(2-5%)治疗与7号单染色体和5号染色体缺失有关。这些患者的应答率很低。以往的管理拓扑异构酶抑制剂是一个罕见的促成因素。在涉及拓扑异构酶抑制剂的罕见病例中，患者通常发展为AML。

没有接受干细胞移植治疗的获得性再生障碍性贫血患者中有10-15%会出现MDS;在特发性和肝炎相关性再生障碍性贫血中，这种情况的发生率似乎是相同的。 ^［12］在这些病例中，MDS可能在出现后3年内发生；G-CSF和环孢素的长期治疗是否与MDS的发生有关尚存在争议。 ^［13］

Kim等人表明，儿童MDS患者表现出较高的基因甲基化水平CDKN2B与儿科对照组相比，但低于成人MDS患者。囊胚率大于5%的病例甲基化水平高于儿童对照组，核型异常的病例甲基化水平也较高。这个CDKN2B基因编码一种肿瘤抑制因子，通常通过阻止细胞周期在G1期阻止不受控制的细胞增殖。该基因是MDS中最常见的沉默的肿瘤抑制基因，主要通过启动子的高甲基化，导致成人MDS的疾病进展。因此，这些作者能够证明甲基化CDKN2B与小儿MDS的发病机制和预后有关。 ^［14］

美国统计数据

MDS的FAB分类在成人人群中的分布如下:

• RA-38.4%

• rar - 11.5%

• RAEB-15%

• RAEBT-3.9%

• CMML-31.2%

在儿科人群中，RAEB和RAEBT等侵袭性形式比RA或RARS更常见。

关于儿童MDS的流行病学文献很少。缺乏信息的因素包括：

• 缺乏一个被广泛接受的分类

• 这种疾病的惰性形式的患者可能不会转到第三中心;这种做法可能导致以机构为基础的研究倾向于攻击性形式

• 癌症登记处一般不会对MDS患者进行登记

在最早的一份报告中，17%的aml儿童(占白血病儿童的2.9%)报告了MDS或白血病前期。 ^［15］其他研究证实，约12-20%的急性髓系白血病患儿在急性髓系白血病前有一个白血病前阶段。 ^［16］这些研究基于可疑AML的转诊，不包括较不严重的MDS病例。

国际统计数据

少数以人群为基础的研究给出了MDS发病率的相互矛盾的数据。丹麦和加拿大(不列颠哥伦比亚省)的基于人群的数据显示，MDS和JMML占儿童所有血液恶性肿瘤的6%，分别对应0-14岁儿童和青少年的年发病率为每百万1.8和1.2例。 ^［17］

在日本发现了类似的MDS和JMML发生率（7.7%合并儿童白血病），其中治疗相关MDS占所有病例的23%。

在英国，据报道发病率为每百万人口0.5例，占儿童血液恶性肿瘤的1.1%。排除继发性MDS可能只是英国相对低发病率的部分原因。老年人发病率为每10万人89例。

种族、性别和年龄相关的人口统计资料

儿童癌症组的数据显示，75%的患者是白人，8.5%是西班牙裔，8%是非洲裔美国人，3.5%是亚洲人，5%是未知的种族或民族。 ^［18］大多数研究都是在白人人口占多数的国家进行的。因此，结果可能无法反映真实的种族分布。每个种族的发病率尚未报告。

来自290名主要为原发性MDS患者的综合数据显示，性别分布几乎相等。在患有成人型MDS（如RA、RAEB和RAEBT）的患者中，男女比例为1.2:1。

MDS发生在所有年龄段的人中。成人型MDS的中位年龄为5-8岁。来自290名患有原发性MDS的儿童的数据显示，他们的平均年龄为6.8岁。

无造血干细胞移植的MDS患儿预后较差。最常见的死亡原因是细胞减少。感染，而不是进展为AML，最终导致大多数MDS患者死亡。

一项包括成人的研究表明，日本RA患者的预后明显优于德国患者（中位生存期分别为175和40个月）。 ^［19］这一结果表明，亚洲人和白种人之间的生存存在种族差异。此外，日本患者急性白血病进化的累积风险明显低于德国患者。

唐氏综合征和MDS患者对治疗的反应最好，而那些先前使用烷基化剂治疗的MDS患者表现最差。尽管有移植相关的死亡率，但接受同种异体造血干细胞移植的无唐氏综合征患者的预后最好。

直到最近，大多数MDS的预后因素，如国际预后评分系统(IPSS)、伯恩茅斯评分等，都是基于成人患者的数据。在成人中，对AML的生存和进展有预后意义的因素包括骨髓形态、骨髓成髓细胞百分比、骨髓活检结果的表现、细胞减少的数量、骨髓细胞遗传学异常、年龄和血乳酸脱氢酶水平。

对成人MDS患者候选基因突变的分析表明，51%的患者在18个基因中至少有1个发生突变，其中TP53，EZH2，ETV6，RUNX1、和ASXL1与不良预后显著相关。此类研究尚未在患有MDS的儿童中完成。 ^［20.］

在MDS患儿中唯一具有预后意义的因素是细胞遗传学异常，尤其是单倍体7。

来自日本、英国和欧洲儿童MDS工作组的研究人员都得出结论，IPSS对儿童的价值有限。来自日本和英国的研究人员发现，只有IPSS核型组在总生存率方面具有显著的预后价值。

在美国，一项针对MDS儿童AML治疗的前瞻性研究（CCG 2891）发现，MDS患者6年总生存率为29%±12%，JMML患者为31%±26%。 ^［7］这些结果比先前有MDS且在AML期治疗的患者(50%±25%)或新发AML患者(45%±3%)更差。JMML和MDS患者的6年生存率无显著差异。

在最近的报道中，唐氏综合征、MDS和/或AML患者的5年无事件生存率(EFS)超过80%。这些比率主要是因为在最近的Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)、北欧儿童血液学和肿瘤学协会(NOPHO)和医学研究理事会的研究中，与治疗相关的死亡从20世纪90年代初的30-40%下降到约10%。

国际血液与骨髓移植研究中心显示，RCC的8年无病生存率为40-65%，RAEB/RAEB- t的8年无病生存率为28-48%。在另一项研究中，欧洲儿童骨髓增生异常综合征工作组报告了晚期MDS患儿的预后，5年总生存率为63%。治疗相关MDS患者的转归率较差，范围为10-35%。 ^［21］