练习要点
原发性骨髓纤维化是由早期造血干细胞的肿瘤转化引起的克隆性疾病。 [1那2那3.那4.]这种疾病的较旧术语包括脊髓纤维化和慢性发作性骨髓纤维化的术语术语骨髓元。 [5.]原发性骨髓纤维化分类为慢性野猪症，以及慢性粒细胞性白血病（慢性粒细胞白血病），polycythemia Vera.,基本血小菌症．（看病因学．) [6.]
这种疾病的特点是以下（见检查）：
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贫血
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骨髓纤维化
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骨髓造血作用
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白细胞血细胞分子和泪滴状的红细胞（RBCS）在外周血中（见下图）
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Hepatosplenomegaly.
原发性骨髓纤维化。外周涂片显示撕裂drop red blood cells (RBCs) and a leukoerythroblastic picture with nucleated RBC precursors and immature myeloid cells. Courtesy of Wei Wang, MD, and John Lazarchick, MD, Department of Pathology, Medical University of South Carolina.
原发性骨髓纤维化的治疗根据疾病的严重程度进行调整，如下所示：
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单独观察可能适用于低风险，无症状疾病。
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轻度病例可能只需要支持性治疗。
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较高风险的疾病可能会用JAK抑制剂进行响应治疗。
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难治性脾肿大可能是脾切除术的指示。
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异基因干细胞移植具有潜在的疗效，对于高危患者应予以考虑。
难题
门户高血压发生在大约7％的原发性髓纤维症患者中，并且可能与标记脾肿大导致的门静脉增加和由小门静脉的血栓形成爆破引起的肝内障碍物产生的增加。这可能导致毒性出血或腹水。可能发生肝脏或门静脉血栓形成。症状门静脉高血压由脾切除术，有或没有创建PortoSystemic分流器。（看介绍那检查,治疗．)
脾脏梗死可导致急性或亚急性发作的左上象限严重疼痛，可伴有恶心、发热和涉及的左肩不适。发作通常是自限性的，可能持续数天。用水合和阿片类镇痛药治疗患者。难治性原发性骨髓纤维化患者可能需要脾切除术或脾照射。（看介绍和治疗．)
髓外血液缺陷可能涉及任何器官;症状取决于器官或参与现场。它可能导致胃肠道（GI）道出血，脊髓压缩，癫痫发作，咯血和/或生效。这些易于控制低剂量辐射。（看治疗．)
由于体液免疫缺陷，原发性骨髓纤维化患者也容易发生感染性并发症。
可能发生骨硬化、肥大性骨关节病和骨膜炎，导致严重疼痛和不适。这可能需要服用非甾体抗炎药（NSAIDs）或阿片类镇痛药。痛风或尿酸结石可能是尿酸分泌过量的结果。应使用别嘌呤醇将血清尿酸水平保持在参考范围内。
病理生理学
在原发性骨髓纤维化患者中，造血系统受影响最大。其他器官系统可能通过髓外造血而受累(请参见下图。）
对原发性骨髓纤维化患者的克隆研究表明，骨髓细胞来自克隆干细胞;然而，骨髓成纤维细胞，有时还有T细胞是多克隆的。原发性骨髓纤维化中骨髓纤维化过度的原因尚不清楚。
血小板、巨核细胞和单核细胞被认为分泌多种细胞因子，如转化生长因子β (TGF-β)、血小板源性生长因子(PDGF)、白细胞介素1 (IL-1)、表皮生长因子(EGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，这些因子可能导致成纤维细胞的形成和细胞外基质的增殖。此外，观察到骨髓中内皮细胞的增殖和毛细血管的生长，可能是TGF-β和bFGF产生的结果。
新生血管形成是慢性骨髓增生性疾病的特征。约70%的原发性骨髓纤维化患者的骨髓微血管密度显著增加。原发性骨髓纤维化的新生血管发生见于骨髓和髓外造血。血清血管内皮生长因子水平升高被认为是血管生成增加的潜在机制。
病因学
大约50-60%的原发性骨髓纤维化患者在Janus激酶2中有功能获得突变(jak2.)基因,jak2.V617F突变，导致骨髓细胞的细胞因子响应性增加。另有5-10％的患者有躯体突变jak2.外显子12或激活血小板生成素受体基因的突变MPL．在两个单独的研究中，Klampfl等和Nangalia等人发现编码Calretitulin基因中的突变（卡尔)在大多数缺乏突变的患者中存在jak2.要么MPL． [7.那8.]突变Nras kras ptpn11 gata2 tp53,Runx1.已发现<5％的患者。 [9.]
在大多数原发性骨髓纤维化患者中没有明确的危险因素。然而，暴露于辐射、Thorotrast造影剂和工业溶剂(如苯、甲苯)会增加风险。 [10.那11.那12.那13.]
流行病学
原发性骨髓纤维化是一种罕见的疾病，每年在美国每10万人的年发病率约为0.5-1.5例。在对欧洲数据来源的审查中，髓颤的发病率从每年100,000例每年0.1至1例。 [14.]
种族、性别和年龄相关的人口统计资料
原发性髓纤维化似乎比其他种族的个体更常见。此外，Ashkenazi犹太人已注意到这种疾病的患病率增加。
原发性骨髓纤维化患者中男性略占优势;然而，在年龄较小的儿童中，女孩的发病率是男孩的两倍。
原发性骨髓纤维化特征在50岁以上的个体中发生，中位年龄在诊断中约为65岁。然而，该疾病已在生命中的所有阶段的阶段报道，从新生儿到八十名。
大约22%的患者年龄小于56岁。儿童原发性骨髓纤维化通常发生在生命的前3年。
预后
原发性髓纤维化患者的生存率中位数为3.5-5.5岁。5年生存率约为年龄和性别匹配的控制预期的一半。少于20％的患者预计将在10年内活跃。 [15.]原发性骨髓纤维化患者的常见死亡原因是感染、出血、心力衰竭、脾切除术后死亡和转化为急性白血病。大约20%的原发性骨髓纤维化患者在最初10年内发生白血病转化。
高龄和贫血与较短的生存相关。肾功能衰竭，肝功能衰竭和血栓形成也被报告为死亡的原因。
其他不良预后因素包括：
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Hypercatabolic症状
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白细胞增多(白细胞计数10,000-30,000/μL)
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白细胞减少症
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循环爆炸
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增加粒细胞前体数量
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血小板减少(血小板计数< 100,000/μL)
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核型异常
原发性骨髓纤维化患者骨髓血管显着增加。骨髓微血管密度增加了大约70％的原发性骨髓纤维化患者，并且它是生存期的独立差的预后因素。
一项对570例原发性骨髓纤维化患者的研究发现，基因突变的携带对预后有重要意义卡尔（有利）和ASXL1（不利）。患者卡尔+和ASXL1- 有最长的生存（中位数10.4岁），而那些是那些卡尔- 和ASXL1+生存期最短（中位2.3年）。患者卡尔+和ASXL1+或卡尔- 和ASXL1- 有类似的生存率（中位数5.8岁）。预后模型独立于动态国际预后评分系统（逢低;见下文）。 [16.]
Rozovski和他的同事开发了一种原发性骨髓纤维化的预后模型，该模型由四个因素组成:年龄和Janus激酶2的突变(（2）那卡尔，和肌培养性白血病病毒（MPL)基因。本身,jak2.V617F.等位基因负担被证明具有预后意义:a型糖尿病患者的中位总生存(OS)为80个月jak2.V617F.等位基因负担为50%或以上，而患有ajak2.V617F.等位基因负担少于50％（P.=0.01). [17.]
在65岁或较低的患者中，患有126个月的中位数生存期的最佳预后jak2.V617F.等位基因负担和卡尔和MPL突变。最糟糕的是65岁的患者，低jak2.V617F.等位基因负担或没有jak2，calr，要么MPL突变(“三阴性”)的患者中位生存期只有35个月。中度生存期发生在有一个危险因素的患者。 [17.]
评分系统
已经开发了几种测量系统，用于确定原发性髓纤维化的预后。
倾枝子加
原发性肌电纤维化的动态国际预后评分系统 - 加（Dipss-Plus）利用以下八个不利因素预测生存 [18.]：
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65岁以上
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血红蛋白水平低于10 g / dl
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白细胞计数高于25×109./ L.
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血小板计数低于100 × 109./ L.
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循环爆炸为1％或更多
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宪法症状
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红细胞输血依赖性
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不利的核型（即包含+8，-7 / 7q-，i（17q），inv（3），5 / 5q-，12p-或11q23重新排列的复杂核型或唯一或两个异常。重新排列）
disps -plus分类及中位生存时间如下:
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低风险（0不利点）：15.4岁
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中级-1风险（1个不利点）：6.5岁
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中级风险（2-3个不利点）：2.9岁
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高风险（4-6个不利点）：1。3年
MIPSS70
MIPSS70（突变增强的移植年龄患者国际预后评分系统）包括临床风险变量和突变;随后的版本包括karyotype（MIPSS70 +和MIPSS70 + 2.0版）。该系统是开发用于70岁或以下患者的移植决策。一个在线评分计算器适用于MIPSS70和MIPSS70 + 2.0版。 [19.]
MIPSS70基于三个遗传变量和六种临床风险因素。遗传变量如下：
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缺乏卡尔类型1 /类似突变
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存在任何高分子风险[HMR]突变，特别是Asxl1, srsf2, ezh2, idh1， 要么IDH2
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HMR突变≥2个)
临床风险因素如下：
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血红蛋白< 10 g/dL
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白细胞> 25×109./ L.
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血小板<100×109./ L.
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循环爆炸≥2％
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骨髓纤维化级≥2
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宪法症状
MIPSS70 +添加了“不利”的核型作为第四个遗传变量，并将临床风险因素的数量减少到四个（血红蛋白<10g / dL，白细胞计数> 25×109./ L，循环爆炸≥2％，致残症状）。这些临床和遗传危险因素用于对MIPSS70（低，中级，高）和四个风险类别进行分类，为MIPSS70 +（低，中间，高，高）和四个风险类别进行分类。
在最新版本MIPSS70+2.0中，临床风险变量和积分如下：
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严重的贫血（女性中血红蛋白<8g / dl，男性<9克/ dl）：2分
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中度贫血（女性血红蛋白8-9.9g / dl，男性9-10.9 g / dl）：1点
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循环爆炸≥2%:1点
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体质症状:2分
遗传变量和点如下所示：
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非常高的风险（VHR）核型（-7，I（17Q），INV（3）/ 3Q21,12P- / 12P11.2,11- / 11Q23，+ 21或其他常染色体三元，而不是包括+ 8 / + 9 [EG，+21，+19]）：4分
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不利的核型（所有其他异常）：3分
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≥2个HMR突变:3分
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一个HMR突变：2分
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缺乏卡尔类型1 /类似突变：2分
总分数，风险因子水平和中位生存，估计10年生存率如下：
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0点-非常低的ris;中位数未达到(92%)
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1-2点 - 低风险;16.4岁（56％）
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3-4分；中等风险7.7年（37%）
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5-8分-高风险；4.1年（13%）
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≥9分-极高危;1.8年(< 5%)
建议单独观察的Patiens，其MIPSS70 +版本2.0分数处于非常低和低风险类别。同种异体干细胞移植是治疗高且高风险疾病的选择。患有中间风险疾病的患者是通过参与临床试验而提供的。 [19.]
GIPSS
GIPS（遗传激发预测评分系统）仅基于遗传标志物：突变和核型。 [20.]不利因素和分数如下：
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VHR核型 - 2分
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不利的核型 - 1点
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没有1型/类似卡尔突变–1分
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的存在ASXL那SRSF2,U2AF1Q157突变- 1点
GIPS风险类别和中位幸存者（5年生存率）如下：
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低(0分):26.4年(94%)
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中1级风险(1分):8.0年(73%)
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中二级(2分):4.2年(40%)
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高（≥3分）：2年（14％）
Tefferi等人有利于使用GIPS测定预后：低风险疾病的患者可以获得长期观察，而具有高危疾病的人是同种异体干细胞移植的候选者。MIPSS70 +版本2.0可以考虑确认个体患者最合适的治疗方法。 [19.]
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原发性骨髓纤维化。外周涂片显示撕裂drop red blood cells (RBCs) and a leukoerythroblastic picture with nucleated RBC precursors and immature myeloid cells. Courtesy of Wei Wang, MD, and John Lazarchick, MD, Department of Pathology, Medical University of South Carolina.
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原发性髓颤患者的骨髓活检显示出广泛的纤维化。由南卡罗来纳医科大学病理科，MD，MD和John Lazarchick，MD，MD的礼貌。
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骨髓染色染色体从骨髓纤维化的患者骨髓活检显示出广泛的纤维化。由南卡罗来纳医科大学病理科，MD，MD和John Lazarchick，MD，MD的礼貌。
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原发性骨髓纤维化患者脾脏的髓外造血。王玮，MD，John Lazarchick，MD，南卡罗来纳医药大学病理区。
