练习要点
增塑性贫血是骨髓畸形的综合征，其特征是外周韧皮特迟和骨髓发育不全（见下文）。虽然贫血常常是令人血蟹，但也可以与应激促红细胞和胎儿血红蛋白水平相关的轻度宏细胞增生。
迹象和症状
增塑性贫血患者的临床介绍包括与造血细胞骨髓产生的减少有关的症状和症状。发病是阴险的，并且初始临床表现通常与贫血或出血有关，尽管可以在介绍时注意发烧或感染。
制剂贫血的迹象和症状可能包括以下内容：
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苍白
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头痛
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心悸，呼吸困难
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疲劳
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脚肿胀
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牙龈出血，瘀点皮疹
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显性和/或复发性感染
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Oropharyngeal溃疡
一种患有蛋白质或其他肝炎的其他证据存在的血栓性贫血患者的子集。 ［1，2］
看到演讲有关详细信息。
诊断
测试
疑似潜水性贫血的实验室检测包括以下内容：
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完整的血细胞计数
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外周血涂片
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血红蛋白电泳和血型检测
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生化概要
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肝炎和其他病毒实体的血清学
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胶原血管疾病证据的自身免疫评价
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荧光激活细胞分选分析
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荧光标记的无活性毒素Arexin测试
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Diepoxybutane孵化
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组织代表性测试
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肾脏功能的研究
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肝脏功能的研究
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转氨酶，胆红素和乳酸脱氢酶水平
程序
除了吸入性和定量和定量，除了抽吸来进行骨髓活检。骨髓培养可用于诊断分枝杆菌和病毒感染;然而，产量通常很低。
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管理
严重或非常严重的再生障碍性贫血是一种血液学急症，应立即采取护理措施。临床医生必须强调病人遵守治疗的必要性。具体的药物治疗取决于治疗的选择，以及是否只是支持性护理、免疫抑制治疗或造血细胞移植。 ［3.］
药物治疗
再生障碍性贫血患者可使用以下药物:
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免疫抑制剂(如环孢素、甲强的松龙、马抗胸腺细胞球蛋白、兔抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺、阿仑单抗)
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造血生长因子（例如，Eltompopag ［4］、sargramostim白细胞生成素)
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抗体亚硼钛矿（嘌呤）抗肿瘤剂（例如，氟氮胺）
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铁螯合剂(如脱铁胺、脱铁石)
nopharmacotherapy.
再生障碍性贫血的非药物治疗包括:
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支持性护理
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输血经白细胞减少和照射的血液制品
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造血细胞移植术
英国血液学标准协会已发出关于成年人障碍贫血的诊断和管理的准则 ［5］和儿科患者。 ［6］意大利儿科血液肿瘤协会发布了儿童获得性再生障碍性贫血的诊断和治疗指南。 ［7］
有关更多信息，请参阅以下Medscape文章：
对于患者教育信息，见什么是再生障碍性贫血?．
背景
Paul Ehrlich于1888年介绍了1888年在孕妇死于骨髓衰竭的孕妇的情况下引入了增殖性贫血的概念。然而，直到1904年，anaatole chauffard命名为这种疾病的增生性贫血。
病因
的理论基础骨髓衰竭包括干细胞或骨髓微环境的主要缺陷或损伤。 ［8，9，10.，11.，12.］这种情况的特征在于功能的定性损失以及干细胞数的定量损失。获得和遗传疾病之间的区别可能存在临床挑战，但收购了超过80％的病例。外部侮辱（例如，感染，辐射，药物）可能会破坏骨髓环境中的干细胞稳态，导致增长改变。临床和实验室观察表明，获得的血栓性贫血是一种自身免疫性疾病。
在形态学评价中，骨髓中的造血元素小于25％，它们大大替代脂肪细胞。流式细胞术表明，含有干细胞和早期提发的祖细胞的CD34细胞群基本上降低。 ［10.，13.］fas介导的CD34细胞凋亡+祖细胞导致干细胞耗尽。 ［14.，15.］
来自体外菌落培养的数据表明造血祖细胞的常功能丧失，因此甚至对高水平的造血生长因子而言是无响应的。
以前，已经假设了一种增障贫血可能是由于各种水平的缺陷，例如造血细胞的内在缺陷;外部损伤造血细胞;和缺陷的基质，对于正常增殖和造血细胞的功能至关重要。从理论上讲，所有这些机制都可能负责血栓性贫血。该理论是使用交叉设计的许多体外干细胞培养实验的基础，其中来自血栓性贫血患者的干细胞以正常的基质培养，反之亦然。这些研究的结论导致了理解，干细胞缺陷是大多数患有增殖性贫血患者的中央机制。 ［16.，17.］
在重度再生障碍性贫血患者中，基质细胞具有正常的功能，包括生长因子的产生。充分的间质功能是再生障碍性贫血的造血细胞移植(HCT)成功的保证，因为间质成分几乎完全(通常)来自宿主。
免疫功能障碍的作用是在1970年提出的，当时记录了一例再生障碍性贫血患者在HCT后移植失败后的自体恢复。Mathe提出，免疫抑制方案用于调节促进了正常骨髓功能的恢复。从那时起，大量研究表明，在大约70%的获得性再生障碍性贫血患者中，免疫抑制治疗可改善骨髓功能。 ［11.，18.，19.，20.，21.］
免疫受基因调控(由免疫反应基因)，也受环境影响(如营养、老化、先前暴露)。 ［22.，23.］虽然煽动抗原与随后的自身免疫侵害的抗原是未知的，但人白细胞抗原（HLA）-DR2在欧洲和美国血糖性贫血患者中持久化，其存在是预测对环孢菌素的更好反应。
造血抑制可能是由CD8+ HLA-DR+、细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)增多介导的，这种细胞在再生障碍性贫血患者的血液和骨髓中经常检测到。这些细胞产生抑制性细胞因子，如γ -干扰素和肿瘤坏死因子，可以抑制祖细胞的生长。在再生障碍性贫血患者中，与免疫反应增强相关的细胞因子基因的多态性更为普遍。这些细胞因子通过影响有丝分裂周期和诱导fas介导的细胞凋亡来抑制造血。
此外，这种细胞因子通过骨髓细胞诱导一氧化氮合酶和一氧化氮产生，这有助于免疫介导的细胞毒性和消除造血细胞。Hirano等报道，CD8 +细胞毒性T细胞在HLA类I限制时装中抑制了核苷酸衍生的肽的菌落形成单位（CFU），表明Kinectin可以是患有增障贫血的病理生理学中的候选自身抗原。 ［24.］
Tbet是一种转录调节因子，对1型T辅助细胞(Th1)极化至关重要，它的结构性表达出现在大多数再生障碍性贫血患者中。 ［18.］穿孔素是一种主要在活化的细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞中表达的细胞溶解蛋白。穿孔素基因的突变是一些家族性噬血症的原因 ［25.］；突变树液，对小型调节剂蛋白的基因编码，其抑制未定义的干扰素生产，X型淋巴淋巴抑制剂，与对疱疹病毒的异常免疫反应相关的致命疾病。穿孔素和树液在某些获得性再生障碍性贫血病例中，蛋白质水平明显降低。
转录因子Foxp3和NFAT1在监管T细胞（Treg）发育和功能中具有关键作用，并且Tregs在自身免疫中发挥作用。Tregs在几乎所有患有增障贫血患者的患者中呈现出来减少;这种情况患者的FOXP3蛋白和信使RNA水平也显着降低，NFAT1蛋白水平降低或不存在。 ［26.］
据报道，严重再生障碍性贫血患者外周血细胞，特别是中性粒细胞端粒长度存在差异，但这一发现的临床意义尚不明确。在再生障碍性贫血中，端粒长度的快速减少导致细胞周期检查点基因的表达减少，如CDK2 / 6.和MYC，在端粒逆转录酶中观察到大量突变（叔)基因。 ［27.，28.］
然而，尽管端粒长度与应答无关，但它与严重再生障碍性贫血患者的复发风险、克隆进化和总生存率有关。 ［29.］小鼠模型的研究也表明血小板生成素(TPO)和相关信号通路在正常造血过程中的作用。在再生障碍性贫血中观察到TPO水平升高，很可能是由于对干细胞功能减弱的代偿反应。 ［30.，31.］此外，免疫抑制治疗后TPO水平下降。 ［32.］
先天或遗传原因
先天性或遗传性贫血的原因是至少25％的儿童病例，也许是成年人的10％。 ［33.］患者可能有畸形特征或身体红斑，但骨髓衰竭可能是最初的表现特征。一些位点已经被确认，不仅与再生障碍性贫血的易感性增加有关，而且还与其他的物理发现有关。
Fanconi贫血
Fanconi贫血具有以下特点:
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多重先天性异常（60-75％）：矮小的皮肤色素沉着，拇指异常，拇指的畸形或没有发育障碍或不存在的半径，以及细胞膜，肾脏，肾脏，肠道和耳朵的微孔和畸形
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骨髓衰竭：血小板减少症，白细胞减少症或增生性贫血;大多数患有Fanconi贫血的患者通过成年期具有骨髓衰竭
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癌症:血液学恶性肿瘤常见于范可尼贫血和骨髓增生异常急性髓性白血病（AML）是最常见的;还可以看到实体肿瘤，例如鳞状细胞头和颈部癌症，女性生殖器肿瘤和肝肿瘤。Fanconi贫血与染色体破裂和异常姐妹染色体交换在浸渍氧氧丁烷（丝霉素C）的存在下有关。
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显性常染色体隐性遗传模式:目前已知有15个基因导致范可尼贫血;只有一个是-Fancb.（X链接隐性）-is不是以常染色体隐性方式继承
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骨髓进展与复发性染色体异常复杂模式之间的关系：在非育龄血症中常见于某些染色体异常骨髓增生异常综合症（MDS）和次级AML（例如，-7 / 7Q或RUNX1异常），而其他AML对FANCONI贫血（例如，1Q +和3Q +）特异
角化病congenita
Dyskeratiosis Congenita的特征在于诊断物理三合一的发育钉，上躯干和口服白斑的韧性网状色素沉着。然而，没有三合会的患者可能会有障碍症治疗。以下是此条件的特点：
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一些过早衰老的迹象，如头发过早变白
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任何年龄的进行性骨髓衰竭，可导致任何合并的细胞减少症，包括再生障碍性贫血
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恶性肿瘤：常见的;经常MDS或AML;也可以看到诸如头部和颈部癌症或生殖器癌等实体肿瘤
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肺纤维化
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常染色体显性，常染色体隐性和X链接的遗传模式;已知6个基因导致这种疾病
家族性再生障碍性贫血
这是一个孤立的血栓性贫血。已发现突变,TERC和叔基因，并被认为是再生障碍性贫血的易感性。这些基因编码的蛋白质是端粒酶的一部分，端粒酶可以恢复端粒中的重复区域。 ［34.］
软骨毛发发育不全
软骨毛发发育不全，这是由突变引起的RMRP.基因，以常染色体隐性方式遗传。这种情况的特点如下:
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短扁平和弓肢的矮小
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稀疏，轻轻着色的头发
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可变严重的免疫缺陷
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贫血在儿童时期
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造血系统恶性肿瘤，以及皮肤、眼睛和肝脏的恶性肿瘤
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胃肠道畸形和吸收不良
Pearson综合征
Pearson综合征会导致纵向贫血和外分泌胰腺功能障碍。这种情况导致线粒体DNA缺失。
血小板减少症缺乏半径综合征
血小板减少症半径（焦油）综合征的特征在于位于染色体1Q21.1（通常约200KB的尺寸约为200kb）的缺失的特征。患者具有双侧没有拇指的拇指，以及血小板减少症。还可以发生其他先天性异常（例如，心脏病，骨骼异常，泌尿生殖器异常）。
SHWACHMAN-钻石综合征
Shwachman-Diamond综合征是由突变引起的作为基因并以常染色体隐性方式遗传。这种疾病的特征在于具有吸收不良和生长衰竭的外分泌胰腺功能障碍，以及单次或多个谱系的细胞分析。SHBachman-Diamond综合征的患者也具有增加的MDS和AML的风险。 ［35.］
Dubowitz综合症
杜博维茨综合征的特点是宫内发育迟缓，身材极度矮小，面部干瘪。患者还有小头畸形和轻度发育迟缓。杜博维茨综合征还与湿疹、免疫缺陷和再生障碍性贫血有关。恶性肿瘤在这种疾病中更为常见，尤其是淋巴瘤和神经母细胞瘤。目前尚无单一基因与该综合征有关。 ［36.］
钻石 - 黑人贫血
Diamond-Blackfan贫血(DBA)是一种常色大细胞贫血，可以是孤立的，也可以与上肢、心脏和泌尿生殖系统的生长迟缓或先天性畸形有关。少数DBA患者可发展为再生障碍性贫血。已有9个基因被发现是DBA的病因，并且它们以常染色体显性方式遗传。 ［37.］大约50％的病例是从父母中遗传的，并且从Novo突变突出约50％。
获得的原因
获得性贫血（80％）的获得原因包括以下内容：
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特发性因素
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传染性原因，如肝炎病毒， ［38.］Epstein-Barr病毒（EBV），人类免疫缺陷病毒（HIV），Parvovirus和分枝杆菌
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暴露于电离辐射
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接触有毒化学物质，如苯或杀虫剂 ［39.］
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输血移植与宿主病（GVHD）
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原位肝移植治疗重型肝炎
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怀孕
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嗜酸性筋膜炎
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厌食症
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严重营养缺乏(维生素B12、叶酸)
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阵发性夜间血红蛋白尿
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MDS
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急性淋巴细胞白血病(ALL)(罕见)
药物和元素(如氯霉素、金)可引起骨髓发育不全。免疫机制不能解释特征性药物反应中骨髓衰竭的原因。在这种情况下，可能会发生直接毒性，可能是由于遗传决定的代谢解毒途径的差异。例如，某些谷胱甘肽转移酶的缺失表现型在再生障碍性贫血患者中占有过高的比例。
PNH是由受到影响的遗传缺陷引起的PIGA基因和局限于干细胞室。突变PIGA基因呈现造血来源的细胞对增加的补体裂解敏感性。通过流式细胞术检测到，大约三分之一的血栓性贫血患者具有PNH的证据。 ［40］此外，在免疫抑制治疗后疾病应对疾病的患者可能会恢复克隆造血和PNH。
流行病学
美国统计数据
在美国，没有关于再生障碍性贫血发病率的准确前瞻性数据。几项回顾性研究的结果通常与欧洲的结果重叠，表明发病率为每百万人0.6-6.1例;这一比率很大程度上是基于对死亡登记处的审查数据。
国际统计数据
在欧洲，每年再生障碍性贫血的发病率是每百万人2例。 ［41.］增殖性贫血被认为比西方更常见。在曼谷准确确定发病率为每百万人口4例， ［42.］但基于前瞻性研究，它实际上可能更接近泰国农村地区百万分之一的6例。这种增加的发病率可能与环境因素有关，例如增加暴露于有毒化学品，而不是遗传因素，因为在居住在美国的亚洲祖先的人们中没有观察到这种增加。
种族、性别和年龄相关的人口统计资料
虽然在美国没有关于再生障碍性贫血的种族易感性的报道，但在远东地区，这一发病率有所增加。获得性再生障碍性贫血的男女比例约为1:1，尽管在亚洲的研究中有男性占优势的报道。 ［43.］
虽然在所有年龄组中发生增生性贫血，但由于包含遗传性骨髓衰竭综合征，在儿童中观察到发生率的小峰。在20-25岁以上的人中观察到第二个峰。
预后
由于有改善的支持性护理，患有增塑性贫血患者的结果显着提高。增塑性贫血的自然历史表明，少数患者可能会随着支持性的护理自发地恢复 ［44.］；然而，很少需要单独观察和/或支持性护理。
接受免疫抑制的典型患者的10年生存率估计为68%，而接受造血细胞移植(HCT)的患者的10年生存率为73%。 ［45.］然而，对于匹配的兄弟姐妹和替代捐献者而言，随着时间的推移，HCT存在显着改善的结果。 ［45.］在免疫抑制的情况下，复发和晚期克隆疾病是危险的。
在183名接受严重血栓性贫血血症的免疫抑制治疗患者的一次机构分析中，外周血白细胞的端粒长度与治疗反应无关。 ［29.］然而，在多变量分析中，端粒长度与复发，克隆演化和整体存活的风险有关。 ［29.］还需要更多的研究来验证这些发现，并确定如何将这些信息纳入治疗算法。
死亡率/发病率
感染和出血是来自障碍贫血的发病率和死亡率的主要原因。接受HCT的患者与来自调理方案和急性和慢性毒性相关的额外问题移植物与宿主病(GVHD)，也可能导致移植物衰竭。 ［23.，46.，47.，48.，49.，50.］
在大约25-30%的再生障碍性贫血患者中，免疫抑制没有反应。在有治疗反应的病例中，复发和迟发性克隆疾病，如阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)和白血病，都是危险的——无论治疗反应或反应程度如何。 ［19.，51.，52.，53.，54.］
Kulasekararaj及其同事报告说，体细胞突变（包括ASXL1，dnmt3a.， 和BCOR.）在患有增殖性贫血的患者中，超过6个月的患者与MDS转化的40％有关。近五患有增塑性贫血患者的患者在骨髓恶性肿瘤中的突变预测为MDS的后期转化。 ［55.］
在一项日本研究中，427例(16-72岁)接受非亲属供者骨髓移植的再生障碍性贫血患者中，40岁及以上供者的预后明显低于年轻供者。在较老的供体组中，总生存率明显较低(调整后的危险比，1.64)，致命感染的发生率显著较高(13.7% vs. 7.5%)，原发性移植物移植失败和急性移植物抗宿主病(GVHD)的发生率显著较高(分别为9.7% vs. 5.0%和27.1% vs. 19.7%)。 ［56.］
一种基于澳大利亚人口的队列的成人队列，接受同种异体HCT报告了几个患者群体中的高等癌症风险升高，包括移植严重的血栓性贫血。总体而言，在移植后2年的患者中，晚期死亡率的累积发生率为22.2％，而相对于匹配的一般人群的死亡风险为13.8。 ［57.］
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先天性角化障碍患者口腔白斑。
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再生障碍性贫血。血毒素 - 嗜酸盐染色骨髓的低功率视图显示过细胞间，脂肪组织增加，骨髓间隙中的造血细胞减少。
